肠易激综合药物优化1
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
不适指不舒服的感觉而非疼痛 科研及临床试验时，每周至少有2天出现疼痛或不适方能入选
罗马III IBS排便习惯亚型分类
Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480
排便习惯改变未达到IBS-C、D、M型的要求
IBS-U
稀/水样便＞25%，且块状/硬便＞25%
伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢
药物
代谢酶
Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237. Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.
伊托必利
胃复安 拮抗多巴胺 D2受体 加强副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑
药物机制的不同
加斯清治疗FD: 作用途径
加斯清®不会阻断 HERG钾通道－心脏安全性高
研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
显著缩短结肠转 运时间对顽固性便 秘作用， 很少影响胃和小 肠转运, 对内脏感觉 亦无影响 心脏毒性、长期 用药存在受体耐受 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
IBS 治 疗 流 程
肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（200 食 治 疗
药 物 治 疗
心理行为治疗
Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006
饮 食 治 疗
伊托必利
伊托必利具有独特的双重作用机制
刺激胃部运动，促进胃排空
增加下食管括约肌压力
加速结肠转运
Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.
拮抗副交感神经末梢 多巴胺D2受体 增加乙酰胆碱的释放
抑制胃肠道平滑肌 胆碱酯酶 减少乙酰胆碱的降解
增加 乙酰胆碱浓度
外周多巴胺受体拮抗剂
5-HT4受体 激动剂
多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用
安全性
CNS副作用
泌乳素作用
心脏副作用
心脏副作用
安全性、耐受性好
适用范围
中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐
恶心、上消化道疾病-GERD, FD
下消化道疾病, IBS, 便秘
GERD, NUD
FD, GERD, 糖尿病性胃轻瘫
IBS-M
稀/水样便＞25%，且块状/硬便＜25%
IBS-D
块状/硬便＞25%，且稀/水样便＜25%；
IBS-C
IBS罗马Ⅲ分型
25
0
50
75
100
硬便或块状便％
25
50
75
100
稀便或水样便％
IBS-C
IBS-U
IBS-D
IBS-M
C. constipation D. diarrhea M. mixed U. unsubtyped
伊托必利
多巴胺D2受体拮抗剂
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
改善全胃肠动力 老年人及心脏病 患者慎用 我国常用剂量 <30mg/d，临床 不良反应较少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
镇吐作用
O
O
P
P
P
药物治疗
苹果酸氯波必利（思胃斯）： 1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂—胃肠道双动力药, 2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂 3，胃肠双重动力增效作用—促进肠蠕动，食物排空 4，苯甲酸-三梭循环必备药物—全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率
谷氨酸/速激肽受体调节剂
氯离子通道活化剂
CCK受体拮抗剂
CRF拮抗剂
治疗IBS-C 改善腹痛、腹胀
减少时相性收缩
5-HT3受体拮抗剂
增加推进性运动 缩短肠道传输时间 5-HT4受体激动剂 降低内脏痛阈
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 作用机制
副作用： 心血管不良事件 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
促进胃排空、加快 全结肠传输 对小肠传输无影响 不良反应：轻度腹 泻，心脏毒性小 IBS临床应用的研 究少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
① 过量饮食 ② 酗酒 ③ 咖啡因 ④ 高脂饮食
⑤ 某些“产气”的蔬菜、豆类等
⑥ 精加工食粮和人工食品（便秘者）
山梨糖醇及果糖（腹泻者）
⑦ 不耐受的食物（个体而异）
避免诱因
MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007
IBS的治疗
腹泻 咯派丁胺 其他鸦片类药物 阿洛司琼
动力异常
1950
2005 和以后 内脏高敏感性 脑-肠轴相互作用 5HT-介导的内脏敏感性 和肠动力 Prior & Read. Aliment Pharmacol Ther 993;7:175 Drossman. Gut 1999;45(suppl 2):1
消化道层壁
副交感神经
纵向肌层
环状肌层
粘 膜
加斯清
肠肌神经丛
拮抗多巴胺D2 (-)
胃复安 胃得灵
迈斯那神经丛
信 息 传 导 途 径
5-羟色胺神经
5-羟色胺
5-羟色胺
肠嗜铬细胞
加斯清 激动5-HT4受体 副交感神经释放Ach↑ Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑
伊托必利
莫沙必利
作用机制
多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用
5HT4受体激动剂
代谢途径
黄素单加氧酶
CYP3A4
药物相互作用
无
+
心脏副作用
无
潜在
伊托必利：良好的安全性
FD常用促胃肠动力药
作用
甲氧氯普胺
多潘立酮
西沙比利
莫沙必利
伊托必利
作用模式
多巴胺D2受体拮抗剂
非选择性5- HT4受体激动剂
肠易激综合症 药物的优化选择
腹痛
腹胀
便秘
腹痛、腹胀、便秘 不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！
IBS的罗马Ⅲ诊断标准
病程至少6个月，近3个月满足诊断标准 反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现： 排便后症状改善 发作时伴排便频率改变 发作时伴有大便性状（外观）改变
腹痛/腹部不适 解痉剂 抗抑郁药 三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 阿洛司琼 替加色罗
腹胀 替加色罗 饮食调整 ?口服高浓度细菌疗法 ?抗生素的应用
便秘 膳食纤维 氧化镁乳液（MOM）/ 聚乙烯乙二醇（PEG）溶液 替加色罗
胃气胀／ 扩张
腹痛／ 不适
肠功能改变
ENS
药 物 治 疗 主要药物
药物
益生菌 抗抑郁 焦虑药
止泻药
导泻药 肠道动力感 觉调节药
解痉剂
建立良好医患关系(基础) 根据主要症状→对症治疗
根据症状严重程度→分级治疗
改善症状，提高生活质量
治疗目的
治疗原则
Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006
促胃肠动力药物的作用靶点
中枢神经
消化道 神经丛
κ－ 鸦片受体 μ－鸦片受体
曲美布汀
κ－ 鸦片受体刺激作用 μ－ 鸦片受体拮抗作用
乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
血清素5-HT4 受体
莫沙必利
血清素5-HT4 受体刺激
多巴胺D2受体
甲氧氯普胺，多潘立酮
多巴胺D2受体拮抗 胆碱脂酶抑制
胃肠道平滑肌
胆碱脂酶
Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
高度选择性5-HT4 受体激动剂 对胃肠动力及内 脏敏感均有作用 心血管不良事件 全球已不用于临 床治疗 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997
加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高
经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。
Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001
西沙必利
莫沙必利
HERG基因通过其表达来控制钾离子通道
加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高
经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。
从生物- 心理- 社会疾病模式认识FGID 的发病机制
FGID 症状 行为
CNS
ENS
生活应激 心理状态 沟通 社会支持
早年生活 • 遗传学 • 环境
• • • •
结果 用药 看医师 每日的功能 生活质量
生理功能 • 动力 • 感知 • 炎症 • 肠道菌群
社会心理因素
脑-肠轴
CNS
IBS治疗新进展
抗生素
鸟苷酸环化酶-C激动剂
抗炎因子
5-HT调节剂
正在研究之中 新的治疗方法
益生菌
after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773 CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1
旧概念
流行病学‐‐性别差异
日本,孟加拉
亚洲地区
西方国家
Western countries 10%~18% USA 11%
流行病学 Iceland 10%~13%
‐‐‐ 发病率 Asian 1%~9% China 5~10% Japan 13% Iran 1.1% Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011 Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011
硬或块状便：Bristol分级1~2级；糊状或水样便： Bristol分级6~7级
Bristol Stool Form Scale 1-7
神经性结肠炎 过敏性结肠炎 粘液性结肠炎 痉挛性结肠炎
概述 结肠敏感 结肠功能紊乱 不安定结肠 易激结肠
独特的代谢途径是良好安全性的基础 伊托必利90%~95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。
药品说明书 中国消化不良诊治指南（2007，大连）
罗马III IBS排便习惯亚型分类
Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480
排便习惯改变未达到IBS-C、D、M型的要求
IBS-U
稀/水样便＞25%，且块状/硬便＞25%
伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢
药物
代谢酶
Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237. Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.
伊托必利
胃复安 拮抗多巴胺 D2受体 加强副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑
药物机制的不同
加斯清治疗FD: 作用途径
加斯清®不会阻断 HERG钾通道－心脏安全性高
研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
显著缩短结肠转 运时间对顽固性便 秘作用， 很少影响胃和小 肠转运, 对内脏感觉 亦无影响 心脏毒性、长期 用药存在受体耐受 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
IBS 治 疗 流 程
肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（200 食 治 疗
药 物 治 疗
心理行为治疗
Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006
饮 食 治 疗
伊托必利
伊托必利具有独特的双重作用机制
刺激胃部运动，促进胃排空
增加下食管括约肌压力
加速结肠转运
Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.
拮抗副交感神经末梢 多巴胺D2受体 增加乙酰胆碱的释放
抑制胃肠道平滑肌 胆碱酯酶 减少乙酰胆碱的降解
增加 乙酰胆碱浓度
外周多巴胺受体拮抗剂
5-HT4受体 激动剂
多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用
安全性
CNS副作用
泌乳素作用
心脏副作用
心脏副作用
安全性、耐受性好
适用范围
中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐
恶心、上消化道疾病-GERD, FD
下消化道疾病, IBS, 便秘
GERD, NUD
FD, GERD, 糖尿病性胃轻瘫
IBS-M
稀/水样便＞25%，且块状/硬便＜25%
IBS-D
块状/硬便＞25%，且稀/水样便＜25%；
IBS-C
IBS罗马Ⅲ分型
25
0
50
75
100
硬便或块状便％
25
50
75
100
稀便或水样便％
IBS-C
IBS-U
IBS-D
IBS-M
C. constipation D. diarrhea M. mixed U. unsubtyped
伊托必利
多巴胺D2受体拮抗剂
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
改善全胃肠动力 老年人及心脏病 患者慎用 我国常用剂量 <30mg/d，临床 不良反应较少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
镇吐作用
O
O
P
P
P
药物治疗
苹果酸氯波必利（思胃斯）： 1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂—胃肠道双动力药, 2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂 3，胃肠双重动力增效作用—促进肠蠕动，食物排空 4，苯甲酸-三梭循环必备药物—全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率
谷氨酸/速激肽受体调节剂
氯离子通道活化剂
CCK受体拮抗剂
CRF拮抗剂
治疗IBS-C 改善腹痛、腹胀
减少时相性收缩
5-HT3受体拮抗剂
增加推进性运动 缩短肠道传输时间 5-HT4受体激动剂 降低内脏痛阈
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 作用机制
副作用： 心血管不良事件 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
促进胃排空、加快 全结肠传输 对小肠传输无影响 不良反应：轻度腹 泻，心脏毒性小 IBS临床应用的研 究少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
① 过量饮食 ② 酗酒 ③ 咖啡因 ④ 高脂饮食
⑤ 某些“产气”的蔬菜、豆类等
⑥ 精加工食粮和人工食品（便秘者）
山梨糖醇及果糖（腹泻者）
⑦ 不耐受的食物（个体而异）
避免诱因
MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007
IBS的治疗
腹泻 咯派丁胺 其他鸦片类药物 阿洛司琼
动力异常
1950
2005 和以后 内脏高敏感性 脑-肠轴相互作用 5HT-介导的内脏敏感性 和肠动力 Prior & Read. Aliment Pharmacol Ther 993;7:175 Drossman. Gut 1999;45(suppl 2):1
消化道层壁
副交感神经
纵向肌层
环状肌层
粘 膜
加斯清
肠肌神经丛
拮抗多巴胺D2 (-)
胃复安 胃得灵
迈斯那神经丛
信 息 传 导 途 径
5-羟色胺神经
5-羟色胺
5-羟色胺
肠嗜铬细胞
加斯清 激动5-HT4受体 副交感神经释放Ach↑ Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑
伊托必利
莫沙必利
作用机制
多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用
5HT4受体激动剂
代谢途径
黄素单加氧酶
CYP3A4
药物相互作用
无
+
心脏副作用
无
潜在
伊托必利：良好的安全性
FD常用促胃肠动力药
作用
甲氧氯普胺
多潘立酮
西沙比利
莫沙必利
伊托必利
作用模式
多巴胺D2受体拮抗剂
非选择性5- HT4受体激动剂
肠易激综合症 药物的优化选择
腹痛
腹胀
便秘
腹痛、腹胀、便秘 不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！
IBS的罗马Ⅲ诊断标准
病程至少6个月，近3个月满足诊断标准 反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现： 排便后症状改善 发作时伴排便频率改变 发作时伴有大便性状（外观）改变
腹痛/腹部不适 解痉剂 抗抑郁药 三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 阿洛司琼 替加色罗
腹胀 替加色罗 饮食调整 ?口服高浓度细菌疗法 ?抗生素的应用
便秘 膳食纤维 氧化镁乳液（MOM）/ 聚乙烯乙二醇（PEG）溶液 替加色罗
胃气胀／ 扩张
腹痛／ 不适
肠功能改变
ENS
药 物 治 疗 主要药物
药物
益生菌 抗抑郁 焦虑药
止泻药
导泻药 肠道动力感 觉调节药
解痉剂
建立良好医患关系(基础) 根据主要症状→对症治疗
根据症状严重程度→分级治疗
改善症状，提高生活质量
治疗目的
治疗原则
Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006
促胃肠动力药物的作用靶点
中枢神经
消化道 神经丛
κ－ 鸦片受体 μ－鸦片受体
曲美布汀
κ－ 鸦片受体刺激作用 μ－ 鸦片受体拮抗作用
乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
血清素5-HT4 受体
莫沙必利
血清素5-HT4 受体刺激
多巴胺D2受体
甲氧氯普胺，多潘立酮
多巴胺D2受体拮抗 胆碱脂酶抑制
胃肠道平滑肌
胆碱脂酶
Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物
高度选择性5-HT4 受体激动剂 对胃肠动力及内 脏敏感均有作用 心血管不良事件 全球已不用于临 床治疗 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009
西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利
5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂
Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997
加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高
经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。
Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001
西沙必利
莫沙必利
HERG基因通过其表达来控制钾离子通道
加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高
经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。
从生物- 心理- 社会疾病模式认识FGID 的发病机制
FGID 症状 行为
CNS
ENS
生活应激 心理状态 沟通 社会支持
早年生活 • 遗传学 • 环境
• • • •
结果 用药 看医师 每日的功能 生活质量
生理功能 • 动力 • 感知 • 炎症 • 肠道菌群
社会心理因素
脑-肠轴
CNS
IBS治疗新进展
抗生素
鸟苷酸环化酶-C激动剂
抗炎因子
5-HT调节剂
正在研究之中 新的治疗方法
益生菌
after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773 CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1
旧概念
流行病学‐‐性别差异
日本,孟加拉
亚洲地区
西方国家
Western countries 10%~18% USA 11%
流行病学 Iceland 10%~13%
‐‐‐ 发病率 Asian 1%~9% China 5~10% Japan 13% Iran 1.1% Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011 Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011
硬或块状便：Bristol分级1~2级；糊状或水样便： Bristol分级6~7级
Bristol Stool Form Scale 1-7
神经性结肠炎 过敏性结肠炎 粘液性结肠炎 痉挛性结肠炎
概述 结肠敏感 结肠功能紊乱 不安定结肠 易激结肠
独特的代谢途径是良好安全性的基础 伊托必利90%~95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。
药品说明书 中国消化不良诊治指南（2007，大连）