质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的应用

原料药质量控制 粒度
含量
与制剂质量的相关性
影响制剂溶出度，从而影响药物有效 性 影响制剂效力和含量均匀度
杂质：有关物质、遗传毒性杂质、影响制剂杂质和稳定性 残留溶剂、残留金属催化剂等
鉴别
制剂鉴别
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
（2）工艺路线的设计和选择：
原料和试剂的有效来源 合成步骤的最少化 可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
创新药研究中基因毒性物质分析和确认
• Gold carcinogenicity database (http://potency.berkeley.edu).里面有1574种致癌物 质的列表，结构式，CAS号，作用部位，TTC值等等一系 列信息。
• 国外已有文献报道 • 国外专业性预测软件 • 不能确认的疑似结构可进行Ames试验
• 开发公司：Forest Lab
• 适应症：成人抑郁症 Major depressive disorder
• 活性成分：维拉佐酮盐酸盐 晶型4
• 作用机制：5-HT1A受体部分激动剂，5-HT 再摄取抑制剂
• 规格用量：10、20、40mg/片，服用时逐渐上升到40mg每日， 10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。
质量源于设计在重大医 药品中工艺优化中的应
用
2020/12/18
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
提纲
I 质量源于设计与药品研发
II 质量源于设计与药品工艺优化
III
结语
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
质量问题刺痛社会神经
➢ 2008年，中国爆发毒奶粉事件，全国波及婴幼儿4万多人，住院治疗2万人，死亡4人。 ➢ 2009年，上海市闵行区莲花南路一在建楼盘工地发生楼体倒覆事件，致1名工人死亡。 ➢ 2010年，汽车制造商丰田全球范围内召回153万辆问题汽车，刹车总泵油封存在缺陷。 ➢ 2011年，中国警方全环节破获特大利用“地沟油”制售案。 ➢ 2012年，央视315晚会曝光麦当劳过期食品翻新再售问题。 ➢ 2013年，连霍高速义昌大桥垮塌事故，共造成8辆汽车坠落、10死11伤的严重后果。
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
质量与设计密切联系
➢ 2000年9月11日，恐怖分子劫持的4架民航客机撞击美国纽约世界贸易中心，美国 纽约地标性建筑世界贸易中心双塔被完全摧毁。
➢ 2012年8月24日，哈尔滨阳明滩大桥疏解工程一匝道引桥处发生一起“侧滑”事故； 事故中有3人死亡、5人受伤。
属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需 控制的相关杂质） 试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则 ，遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般 杂质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传 毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生） 劳动防护及环境污染ห้องสมุดไป่ตู้ 手性中心的合理引入 收率和成本的最优化
原工艺路线存在缺陷
新工艺路线的优点
易燃催化剂异丁基氯化铝 的使用
使用昂贵还原剂红铝，并 采用低温操作。
反应路线较长，收率低 （4.6%），难以制备高纯度 产物。
避免使用易燃催化剂，改用 便宜的三氯化铝
推广QbD理念的意义
减少
✓ 上市后的变更注册申请 ✓ 召回及生产失败 ✓ 不确定性与风险 ✓ 成本& $$$ ✓ 注册负担 ✓ 无价值的注册和/或依从
性试验 ✓ 工艺验证的需要 ✓ NDA 文件
提高
✓ 注册和药政管理的灵活性 ✓ 对工艺的理解 ✓ 技术应用,例如过程分析技术
（PAT）,模型,规模 ✓ 质量 ✓ 注册审评标准 ✓ 药政管理者的科学/技术素质 ✓ 经验资本化 ✓ 研发效率 ✓ 全球一致性
• 工艺确认阶段
• 明确关键工艺步骤和关键工艺参数 • 进行多变量分析，进行平行正交试验 • 确定参数可控制范围
• 工艺验证阶段
• 明确规模相关参数 • 进行规模放大试验，确定参数范围
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
15
II 质量源于设计（QbD）应用实例
• QbD理念在工艺设计阶段的应用
预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解 及工艺控制的一个系统的研发方法。 ICH Q8指出：
质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。 要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
实施QbD的理想状态： 不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠 的生产出高质量的药品。
1. 用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗； 2. 房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。 • 规格及用法：400mg/片 ，日服两次。
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原专利路线：
基因毒性杂质
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
原工艺路线缺陷
1
2
3
4
使用大量三 苯基磷具有 毒性，需严 格控制产品 中有毒试剂 残留量，增 加质控难度
制备新工艺的优点
原工艺路线的缺陷
新工艺路线的优点
使用大量有毒的三苯基磷。
使用贵金属催化剂PtO2， 并采用高压氢化操作。
中间体属基因毒性杂质， 具有诱变性，有致癌风险。
反应路线较长，收率低， 难以制备高纯度产物。
避免使用三苯基磷，不
会造成污染环境。
避免昂贵金属催化剂PtO2的 使用和高压氢化操作。
提纲
I 质量源于设计与药品研发
II 质量源于设计与药品工艺优化
III
结语
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
QbD理念在原料药工艺研发中的应用
• QbD的内涵： 风险评估
产品需要达到什么质量要求？ 影响产品质量的关键可变因素有哪些？
质量源于设计 实验设计 控制策略
对多变量在一定的设计空间内进 行实验设计和结果统计
不产生致癌中间体6
反应温和，操作简便
总收率较文献收率大幅度提 高，主要原料及试剂成本仅为 原路线的20%。
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
新工艺路线
总收率约28%（以化合物9计） 纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。
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已的申请中国专利5项
➢ 2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、 腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。
➢ 2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次 药品。
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药品质量-----SFDA专项整治
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
设计上存在先天缺陷，质量问题不可避免！
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质量源于设计（QbD）
• 质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在 人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）
质量源于设计– ICH 之定义： 在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，
• 2013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开 发与生产采用质量源于设计（QbD）理念。
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
药品质量—关系生命健康
➢ 2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人 死亡。
➢ 2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人 死亡。
确定各变量的变化对产品质量的
影响
中间过程控制
确定各变量 的控制范围，
质量标准
以保证产品 过程分析技术
质量
质量源实于设时计放在重行大医监药测品中工艺优
化中的应用
QbD理念贯穿于工艺开发全过程
• 工艺设计阶段
• 明确目标分子的质量要求 • 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量 • 减少对环境污染，降低生产成本
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QbD理念的关键--设计空间
质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计 空间确立 设计空间（Design space）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多
维组合和交互作用
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
药品质量控制加强
• 2007 年修订的《药品注册管理办法》对新药审报提出了 更高的要求，申请数量下降81%
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
药品质量控制的理念变化
• 仿制药理念的更新—仿标准 仿品种 • 质量源于设计理念成为药品质量控制的核心
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
中间体新化合物专利 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用。
新合成工艺专利 ➢ 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的
制备。 ➢ 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋
喃的制备。 ➢ 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法
--- 盐酸决奈达隆项目 ---盐酸维拉唑酮项目
• QbD理念在工艺确认阶段的应用
----孟鲁司特钠项目 ----罗氟司特项目
• QbD理念在工艺验证阶段的应用
----利奈唑胺项目 ----阿莫曲坦项目 ----福沙吡坦项目
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
1、工艺设计阶段
（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）： 纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。 设定依据： 已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验 根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制
使用金属催 化剂PtO2， 价格昂贵， 且产品中需 控制金属pt
残留
中间体6为国 外文献报道的 基因毒性物质， 具有诱变性和
致癌风险
反应路线较 长，收率低， 产品中有关 物质含量超
标
增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品
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新老路线合成工艺对比
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• 参考价格：4.74＄/片，90片/瓶。
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文献报道合成路线
•柱层析 J. Med. Chem, 2004, 47(19):4684-4692 总收率4.6%
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原工艺路线缺陷
1
2
3
4
易燃催化剂 异丁基氯化 铝的使用
使用易分解 还原剂红铝， 并采用低温
操作。
使用昂贵的 碘代吡啶盐
催化剂
反应路线较 长，使用柱 层析纯化， 收率低，产 品中有关物 质含量超标
增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
新老路线合成工艺对比
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
制备新工艺的优点
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
抗心律失常药物决奈达隆
• 英文名：Dronedarone hydrochloride • 商品名：Multaq • CAS No.：14625-93-6 • 作用机制：钾离子通道阻滞剂 • 开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司 • 研发状态： 2009年7月获FDA批准新药上市。 • 适应症：
与产品 的质量 密切相 关
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
基因毒性杂质的控制
什么是基因毒性杂质？ 在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们 对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。 FDA及EMEA对基因毒性杂质的控制要求： 结构不同的——单个杂质的限度应该小于1.5ug/day 结构相似的——杂质总和的限度应该小于1.5ug/day 目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征： 高风险化合物：N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物 甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类 基因毒性杂质分析和控制
。 ➢ 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并
呋喃的制备方法。
质量源于设计在重大医药品中工艺优 化中的应用
抗抑郁药盐酸维拉佐酮
• 英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD
• 化学结构：CAS: 163521-08-2
• 原研公司：Merck KGaA