依马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的疗效

依马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的疗效
慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是恶性克隆性造血干细胞疾病，起病缓慢，其自然病程包括慢性期、加速期和急变期3个阶段。

使用羟基脲等传统治疗方法，其慢性期病程在5年左右，加速期病程6～9个月，急变期病程3～6个月。

CML的特征是具有BCR-ABL融合基因，基因表达产物具有酪氨酸激酶活性，能活化细胞有丝分裂途径，促进细胞增值，抑制细胞凋亡，导致CML的发生。

伊马替尼（imatinib，IM）是一种酪氨酸激酶抑制剂。

其选择性抑制BCR-ABL、PDGF受体和c-kit的活性。

1998年开始应用于治疗CML，取得了令人振奋的效果。

2001年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊马替尼用于治疗CML 的一线药物。

2008年伊马替尼成为NCCN指南推荐的慢性期成人CML患者第一治疗方案。

同年对异基因造血干细胞移植的一线治疗地位发生了变动。

但最新研究表明，伊马替尼虽然可以使CML慢性期（CP）患者获得较高的血液学和细胞遗传学缓解，延长患者生存时间，而对于加速期（AP）和急变期（BP）患者疗效不理想。

本文对伊马替尼治疗CML的疗效进行综述。

1 伊马替尼治疗CML慢性期的疗效
IRIS研究伊马替尼的I期临床试验包括83例干扰素耐药或不能耐受的CML 慢性期患者，入组临床试验前，平均患病时间为3.8（0.8～14）年，平均干扰素应用时间为8.5个月（1周至8.5年），临床试验中伊马替尼的平均使用时间为310（17～607）d；伊马替尼剂量大于每日300mg的54例患者中，53例取得了完全血液学反应（CHR）；伊马替尼治疗2周出现血液学反应；4周达到CHR；53例患者中位随访265（17～468）d，其中5l例患者持续CHR，主要细胞遗传学反应（MCR）17例（32%），完全细胞遗传学反应（CCR）7例（13%）；达到最佳细胞遗传学疗效的中位时间为148（48～331）d[1]。

伊马替尼的Ⅲ期临床随机对照试验包括1106例初治的CML慢性期患者，中位随访19个月，在治疗开始后的18个月，伊马替尼组的CHR和MCR分别为95%和87%，明显高于干扰素和阿糖胞苷联合治疗组的69%和22%，并且伊马替尼组的毒性更低；伊马替尼组在疾病进展至急变的时间、无病存活期和不良事件的发生方面均优于干扰素和阿糖胞苷联合组[2]。

Ⅲ期临床试验伊马替尼组中位随访至54个月时，其CHR、部分细胞遗传学缓解率和CCR分别为98%，92%和87%；年复发率由第1年至第5年依次为3.3%，7.5%，4.8%，1.5%和0.9%，复发率在第4和第5年明显下降；治疗12个月时获得CCR的患者96%，在54个月内未进展至加速期和（或）急变期，治疗12个月内获得主要分子遗传学反应（MMR）的患者100%在54个月内未进展至加速期和（或）急变期；在第54个月，随机分配到伊马替尼组的患者有超过90%的患者依然存活；使用伊马替尼达到CCR的患者会长期的获益，即使是处在Sokal评分高危组的患者；伊马替尼组达到CHR的时间（3个月时大约有90%）比干扰素组明显短；与干扰素治疗相似，在达到完全细胞遗传学缓解后，多数患者的BCR-ABL融合基因转录本持续下降[3]。

生存质量分析表明，初治的CML慢性期患者伊马替尼组的生存质量优于干扰素和阿糖胞苷联合治疗
组。

而且，干扰素组交叉到伊马替尼组患者的生存质量明显得到提高。

中位随访至72个月，CHR、MCR 、CCR分别为97%、89%、83%，总体生存率（OS）为88%，由CML引起的死亡率仅为5%。

无加速/急变率93%，无事件生存率83%，伊马替尼治疗初治CML-CP疾病进展逐年减少，治疗第5-6年加速/急变率为0[4]。

国内对伊马替尼治疗CML也进行了一系列的研究，周励等[5]治疗142例可评估患者接受伊马替尼治疗前疾病分期，慢性期92例，加速期20例，急变期30例，中位随访时间41（3～163）个月。

结果慢性期患者累积获得CHR98.9%，MCyR（主要细胞遗传学缓解率）82.6%，CCyR（完全细胞遗传学缓解率）76.1%，CMoR（完全分子学缓解率）29.3%。

三年疾病无进展生存为93.9±2.7%。

认为IM 治疗可以使CML 慢性期患者获得较高的血液学细胞遗传学缓解率，延长患者的生存时间。

王国蓉[6]等伊马替尼治疗慢粒慢性期满12个月HCR95.5%，50个月的预期生存率（81.9±8.7）%，认为作为一线治疗药物用于CML慢性期，对患者生存质量的改善明显优于作为替换治疗药物或用于加速、急变期治疗，因此伊马替尼应明确作为首选的一线治疗药物。

2 伊马替尼治疗CML加速期急变期的疗效
基于前述的I期临床试验，IRIS进一步研究了伊马替尼对CML急变期和Ph 染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的疗效。

58例CML急变和Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者，中位年龄为48岁，伊马替尼的剂量为每日300～1000mg；38例髓系急变CML，2l例（55%）有血液学反应，4例（11%）达CHR，12例（32%）患者骨髓中的原始细胞小5%；其余的CML急淋变和Ph阳性的急性淋巴细胞白血病患者，70%有血液学反应，20%达CHR，55%患者骨髓中的原始细胞小于5%；在所有的58例患者中，7例（12%）获得MCR，5例获得CCR，反应率与剂量关系不密切；CML髓系急变有血液学反应的21例患者中，9例复发，中位复发时间84（42～194）d；CML淋系急变的患者，除l例外，均复发，中位复发时间为58 d[7]。

伊马替尼的Ⅱ期临床试验包括CML急变期（260例）、加速期（235例）和干扰素耐药或不能耐受的慢性期患者（532例）。

根据其2004年更新的数据，CML髓系急变的患者CHR、MCR和CCR分别为52%，16%和7%；CML加速期的患者CHR、MCR和CCR分别为34%，24%和17%；CML 慢性期患者CHR、MCR和CCR分别为96%，66%和55%；在伊马替尼治疗后的36个月，55%的加速期患者和14%的急变期患者仍然存活，慢性期患者3年的无病存活率和总存活率分别为80%和88%[8]。

杨国华[9]等用IM治疗19例急变患者，1个月后评定疗效，患者血液学缓解3例，白血病症状消失9例，返回慢性期4例。

血液学缓解率63.2%，有效率84.2%，其它血液学缓解15.8%，细胞遗传学缓解率15.8%，维持缓解中位时间7.2个月。

中位生存期明显长于常规化疗，但维持缓解的中位时间只有7.2个月，最后因而耐药治疗无效死亡，认为IM治疗急变期患者近期疗效佳，但远期疗效不理想，建议在慢性期使用，对于找到适合以异基因造血干细胞移植为首选。

吕亚莉[10]IM治疗12例急变患者2例获得血液学缓解，8例获得部分血液学缓解，1例未缓解，1例表现无应答。

认为近期疗效可，但在使用3-12个月出现耐药而死亡，观察12例无一例能长期获得缓解。

吕晓毅[11]等治疗Ph+进展期CML患者，CHR率42%，总有效率83%，原发耐药16%，继发耐药8%，主要细胞遗传学缓解率25%，急变期CHR率20%，总有效率55%，原发耐药45%。

田红[12]等治疗加速或者急变期CML患者，加
速期4例，2例CHR、2例PHR，急变期14例，1例CHR、PHR3例、1例回慢性期，随防中位时间11个月，各组中位存活期9月，13例死亡，总体血液学反应率44.4%，10例死于疾病进展，采用加大IM治疗量也无法克服耐药。

高秋英[13]等使用IM治疗加速期急变期CML27例，加速期患者血液缓解率37%，急变期患者血液缓解率22.2%，血液学总缓解率59.3%，原发耐药40.7%，继发耐药44.4%（12/27），死亡率44.4%（12/27）。

周励等[5]治疗CML加速期20例，5例发生疾病进展，中位疾病进展时间为10（3 ～34）个月，均为血液学复发；4例对伊马替马治疗无效；随访终止时5例患者死亡。

急变期30例，15例发生疾病进展，中位疾病进展时间为6.5（2 ～30）个月，其中9例血液学复发，4例细胞遗传学复发，2例髓外急变；9例对伊马替尼治疗无效；随访终止时21例患者死亡。

也认为伊马替尼对加速期和急变期患者疗效不理想。

王国蓉[6]等治疗CML加速期10例、急变期19例，加速期组伊马替尼治疗后12个月70%患者获得CHR，10%获得MCyR，治疗后12、24和36个月预期生存率分别为（63.0±17.7）%、（15.8±14.3）%和（15.8±14.3）%。

急变期组伊马替尼治疗后6个月57.9%患者获得CMR。

治疗后12、24个月预期生存率分别为（40.6±12.3）%和0。

认为伊马替尼治疗加速期和急变期CML也能获得一定血液学、遗传学疗效，延长患者生存期。

3 伊马替尼联合化疗CML的疗效
IM治疗CML-CP疗效显著，但对加速期、急变期效果差，有学者用IM联合化疗药治疗CML，汪继发[14]等使用IM+VDP+L-ASP治疗3例急淋变CML 患者，40天后达到CHR，1例合并CNSL，予以化疗使骨髓和中枢神经系统达CR，服用6个月查Ph染色体转阴，BCR-ABL基因检测阴性。

孟凡义[15]等使用IM联合小剂量三尖杉酯碱，3个月后评估，结果加速期、急变期患者CHR100%（CP 14例、AP 5例、BC 18例），主要细胞遗传学反应率84.3%，18例BC患者HCR38.8%、HPR27.7%，总有效率66.5%，主要细胞遗传学反应率10%，BM 抑制率90%，CML-CP、AP患者的HCR和细胞遗传学主要反应率明显高于CML-BC（P＜0.001）。

提示IM联合化疗药治疗CML较高的HCR和细胞遗传学反应率，CML-CP早期效果最好，BC疗效最差，与HA联合的毒性可耐受。

IRIS研究明确地回答了以下几个问题，在血液和细胞遗传学反应、无病存活期、副反应、耐受性和生存质量几个方面以及在长期疗效方面明显优于干扰素联合小剂量阿糖胞苷。

目前体内外的研究表明，伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性的干细胞无效，在停用伊马替尼后，这部分细胞可能会导致疾病的复发。

目前，伊马替尼治疗CML仍然是要终生服药。

IM联合异基因骨髓移植（ALLO-PBSCT）治疗CML疗效
有学者应用IM联合ALLO-PBSCT治疗CML取得不错疗效。

刘利[17]等应用IM联合非清髓造血干细胞移植治疗加速期、急变期CML7例，均获得不同程度的嵌合（FC>95%），4例获得44-95%的混合嵌合。

认为非清髓造血干细胞移植前、后联合IM治疗CML，具有降低移植前白血病细胞抑制残留白血病细胞增殖，促进供血完全嵌合状态的转变，增强GVL效应的作用，是一种安全有效的治疗方法。

李惠民[18]等应用IM治疗CML后获得PR，联合ALLO-PBSCT 后+16天，bcr/able融合基因转阴，+40d时完全转为供白血型，显示植入成功，
随后240天患者无不适，血象，BM象正常，外于血液细胞遗传及分子生物学的完全缓冲状态。

罗依[19]等治疗9例CML患者，在移植前，经IM治疗后获得完全血液学缓解（HCR），移植后并发Ⅰ/Ⅱ度GVHD3例，CGVHD4例，无早期死亡，移植30天9例患者均得CCR，STR检测供者髓完全植入，4位随访31（7-34）月，1例死亡，其它均获得完全分子学缓解（CMR），总体无病生存率88.9%。

认为：清髓性并基因造血干细胞移植前，后联合IM治疗CML，是一种完全有效的治疗方法，值得推广。

龙轵[20]等IM联合异基因外周血干细胞移植治疗急变期CML 2例，均移植成功，无严重并发症，提示ALLO-PBSCT对CML-BP 患者有效，而且减少了BP期直接进行移植所带来的严重并发症，但2例均短期内复发，缓解后持续时间短。

小结
自从1998年伊马替尼应用于临床治疗CML后，取得了令人振奋的效果。

2002年欧美已将其作为治疗CML的一线药物。

对初治CML慢性期患者获得较高的血液学和细胞遗传学缓解，在延长患者生存时间、无病存活期、副反应、耐受性和生存质量几个方面以及在长期疗效方面明显优于干扰素联合小剂量阿糖胞苷。

但伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性的干细胞无效，在停用伊马替尼后，这部分细胞可能会导致疾病的复发。

因此伊马替尼治疗CML仍然是要终生服药。

伊马替尼对于加速期和急变期患者疗效不理想，且长期疗效不满意，一年内大部分患者发生疾病进展，另外对于髓外急变患者基本无效。

而对于加速期和急变期患者应在伊马替尼基础上，联合化疗以及异基因骨髓移植可获得较好疗效，尤其异基因骨髓移植疗效更显著，因此对于有条件的加速期和急变期患者，在IM治疗同时应积极寻找配型及早进行异基因骨髓移植。

参考文献
1.Deininger MW. Management of early stage disease[J].Hematol Am Soc Hematol Educ Program，2005，174～182[Pubmed-in process].
2.O’Brien SG，Guilhot F，Larson RA，et a1.Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med，2003，348：994～1004.
3.Druker B，Guilhot F，O’Brien S，et a1.Long-term benefits of imatinib（IM）for patients newly diagnosed with chronic myelogenous leukemia in chronic phase （CML-CP）：the 5-year update from the IRIS study[J].Proc ASCO，2006，24：6506.
4.Hochhaus A et al，Blood.2007；110，11.Abstract 2
5.ASH 2007oral presentation
5.周励王爱华王黎，等. 依马替尼治疗慢性粒细胞性白血病151例临床疗效及安全性观察.中华血液学杂志[J]. 2008 ，29（1）13～17.
6.王国蓉赵耀中钱林生等。

伊马替尼治疗95例慢性粒细胞白血病的远期
疗效及其影响因素分析。

中华血液学杂志[J]，2008 ，29（1）18～22.
7.Druker BJ，Sawyers CL，Kantarjian H，et al.Activity of specific inhibitor lf the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crises of chronec myeloid leukemia and acute lymphobblastic leukemia with the Philadelphia chromlsome [J] N Engl J Med，2001，344：1038-1042.8.Silver RT，Talpaz M，Sawyers CL，et a1.Four years of follow-up of 1027 patients with late chronic phase（L-CP），accelerated phase（AP），or blast crisis（BC）chronic myeloid leukemia（CML）treated with imatinib in three large phaseⅡtrials.Blood，2004，104（Supll）：11.
9.杨国华，沈云峰，毛玉文，IM治疗19例CML急变期患者疗效观察，实用临床医学杂志[J]，2006（10）85-86
10.吕亚莉，IM治疗CML急变期[J]，中国中医现代医程教育，2008（6）1249-12
11.吕晓毅，朱娟，李艳等，STI治疗PH+进展期CML，中国新药与临床杂志[J]2005，24（7），542-545
12.田红，陈捷，吴颖等，依马替尼治疗加速期和急变期慢性粒细胞性白血病的临床研究.第二军医大学报[J]，2007，28（8）：928-929.
13.高秋英、朱焕玲、刘霆，IM治疗加速期急变期CML27例临床报道.四川医学[J]2007（28）：626-627.
14.汪继发，金凤祥，肖明敏等，STI治疗CML的疗效观察，实用诊断与治疗杂志2007，21（12），942-943
15.孟凡义，刘晓力，徐兵等，IM治疗Ph阳性CML疗效分析，中国实用内科杂志2004，24（11），686-687
16.刘利、刘强、陈任安，等。

7例格列卫联合非清髓造血干细胞移植治疗加速期、急变期CML的临床观察。

中国肿瘤临床，2006，34：1008-1011。

17.李惠民、石岚，浈柏平，等。

格列卫联合异基因外周血造血干细胞移植治疗急变期慢粒1例，Journal of Leukemia & Lymphoma，2004，13：192
18.罗依，潘杰、施继敏，等。

格列卫联合清髓性异基因造血干细胞移植治疗慢性髓性白血病。

浙江大学学报（医学版），2007，36：343 - 347
19.龙轶、张学美、聂波，等.格列卫联合异基因外周血干细胞移植治疗急变期CML2例。

临床血液学杂志，2007，20：117-118。