神经母细胞瘤的预防

2． 神经营养素受体和酪氨酸激 酶受体亚群的表达
神经营养素受体(TRK)是从结肠癌活检组织中分 离出来的一种人类原癌基因,TRK家族编码的酪氨酸 激酶受体蛋白与多种神经营养素蛋白相互作用,参与 神经元细胞的生长与分化.
神经营养素受体的不同表达形式在神经母细胞 瘤的生物学和临床行为上起着重要作用,神经营养素 受体主要有两种表达形式:TRK-A和TRK-B,若表达为 TRK-A,则与配体-神经生长因子(NGF)相互作用引起 瀑布式信号传导,从而促进神经元分化,导致良好的生 物学行为,预后好,生存率高.因此,TRK-A高表达与肿 瘤分期及MYCN基因扩增呈负相关:
神经母细胞瘤作为一个实体肿瘤,其临床复杂性是 由其分子生物学的复杂性所决定的,而后者又是决 定其预后的非常重要因素.NB的各个预后因素不 是独立存在的,而是通过某些机制紧密联系在一起 的,其中MYCN基因扩增是神经母细胞瘤的最直接 一个预后因素;但近年来细胞基因学和分子生物学 研究证实一些染色体异常也具有重要的预后意义, 而且与MYCN基因扩增密切相关.

约30%NB出现1号染色体短臂缺失,且常与 MYCN基因扩增同时出现.约50%的NB出现17号 染色体长臂增多,常提示肿瘤预后差,生存率低,而 这个危险信号会随MYCN基因扩增和1号染色体短 臂缺失等因素的出现发生改变.NB也常出现 3p,4p,11q,14q号染色体缺失,而且11q染色体缺失 与3p,4p,14q染色体缺失常同时出现;这几个染色 体缺失几乎完全发生在无MYCN基因扩增的肿瘤 中,并预示肿瘤预后不良.根据这些关系可将NB分 成三种类型:低分期,无MYCN基因扩增或其他明显 结构异常的神经母细胞瘤,这一组患儿预后良 好,11q染色体缺失(伴随3p,4p,14q染色体缺失),常 无MYCN基因扩增,临床分期为3或4期,这组预后不 良或差.有MYCN基因扩增,临床呈高分期,预后极 差.

4．血清学标志物
血NSE和LDH是评价神经母细胞瘤负荷大小 的重要指标.NSE(神经元特异烯醇化酶)是具有烯 醇化酶活性的神经丝蛋白, 血NSE相对专一,升高 提示预后较差,有研究表明的NSE值与分期高低呈 正相关. LDH水平反映细胞周期的长短与肿瘤负荷, 与年龄分期结合对预后影响较大,升高提示预后较 差。铁蛋白升高见于某些增生活跃的神经母细胞 瘤,升高提示预后较差。
细胞瘤生物学和临床行为的不同影响是由其作用方 式和信号传导途径决定的,故通过对TRK-A和TRK-B
信号传导途径的研究还有助于指导神经母细胞瘤治 疗方案的选择.

３.CD44表达
CD44表达是一种多形性跨膜糖蛋白,广泛存在于白细 胞,红细胞,上皮细胞,纤维细胞等不同细胞的表面以透明质酸, 胶原纤维,纤连蛋白等基质成分为配体,主要负责细胞-细胞, 细胞-基质之间的粘连,现已证实人类肺癌!结肠癌,乳腺癌等 恶性肿瘤若有CD44异常表达则提示其恶性度高,易形成转移, 而神经细胞瘤CD44表达却与该病的恶性行为呈相反关系.国 外研究结果揭示,CD44在NBⅣ-S期患者中有较高表达,而在 Ⅳ期患者中完全不表达,这表明CD44异常表达是NB预后较 好的更为可靠的一个指标.CD44的异常表达与NB预后好的 机制尚不完全清楚,但很可能是由于MYCN基因扩增抑制了 晚期NB的CD44的表达所致．

５．儿茶酚胺及其代谢产物测定
90%的瘤细胞可分泌多巴胺和去甲肾上腺素, 如选用高效液相色谱分析等敏感性较高的技术可 有90%~95%的患儿测得儿茶酚胺代谢产物增高 NE(去甲上腺素)代谢产物VMA(香草扁桃酸)增高 较多见,少数为DA(多巴胺)代谢产物HVA(高香草酸) 增高或二者同时增高.

各种预后因素之间的相互关系
神经母细胞瘤的预防

(5) 生化指标 1)血清LDH>1500IU/L(正常:150~450IU/L) 2)神经元特异烯醇化酶NSE>10ng/ml 3)血清铁蛋白>142 ng/ml (正常:>16ng/ml) 4)尿VMA/HVA<1
(6) 病理分类 预后不良类型：Ⅲ，Ⅳ期
(7) 年龄： ຫໍສະໝຸດ Baidu8) 年龄>2岁的患儿

有研究证实:NB有MYCN基因扩增时,CD44表达为 一种无功能的受体或者不表达;而NB无MYCN基因 扩增时,则CD44表达为有活性的受体.MYCN基因 是否扩增与CD44是否形成糖基化结构相关,其中 后者决定CD44与透明质酸的粘连功能,另一方面, 唾液酸增加,糖基化缺乏,角质硫酸化粘多糖替代 CD44糖蛋白,是产生无功能受体表达的原,CD44 和透明质酸盐之间缺乏连接,与神经母细胞瘤恶性 度的增加密切相关.所以,检测CD44不仅有助于早 期预测肿瘤转移潜能,而且在肿瘤复查,早期诊断, 评估残余瘤及肿瘤复发方面都有重要意义.

早期(Ⅰ,Ⅱ期)或Ⅳ-S期NB患儿TRK-A高度表达,而 晚期Ⅲ,Ⅳ期)NB患儿TRK-A表达降低;近96%的伴有 MYCN基因扩增的NB患儿TRK-A表达明显减低,由此 可见TRK-A高表达表明预后良好,低表达表明预后差, 因此,TRK-A可认为是NB的一个独立的预后指标,而 TRK-B常表达于有MYCN基因扩增的NB,它与配体-脑 源性神经生长因子(BDNF)相互作用促进NB细胞存活 与增殖,使肿瘤呈恶性生物学行为,因此,TRK-B可认为 是NB预后不良的一个指标,TRK-A和TRK-B对神经母

以下我们对上述不良因素中MYCN基因，TRK
（神经营养素受体）家族，免疫分型CD44表达， 血清学标志物，儿茶酚胺及其代谢产物测定进行 具体的介绍：

1 .MYCN基因扩增
MYCN基因位于2号染色体短臂远端2(2p24),是一种原 癌基因,正常表达于不成熟的神经系统和少数其他组织, 如:胎儿的脑,肾,心脏等,MYCN基因的表达调控十分严 密,在人类胎儿期MYCN基因功能活跃,表达水平较高, 成人期MYCN基因以功能抑制状态存在,无蛋白质水平 的表达,MYCN基因可在转录水平调控与细胞增殖,分化, 凋亡相关的基因,从而参与神经母细胞瘤细胞的生长与 分化,并导致本病呈现出恶性表现型.