DPP—4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展

DPP—4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展
随着糖尿病病程的发生发展，各种并发症随之而来，其中之一是糖尿病肾病。

其是由机体持续的高血糖状态导致，而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，改善机体的高血糖状态，使糖尿病肾病病程进展得到延缓。

除此之外，DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用，例如BNP，活化蛋白C，HCY等的表达，均起到对肾脏的保护。

研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用，将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。

标签：DPP-4抑制剂；糖尿病；糖尿病肾病
糖尿病肾病是最常见的糖尿病微血管并发症之一，晚期甚至会导致肾衰竭，对患者的身心健康造成严重影响，糖尿病肾病的发生发展是由持续的高血糖导致。

机体持续的高血糖能够活化己糖胺及多元醇途径，增加晚期糖基化终末产物的形成而促进微血管并发症的发生，导致糖尿病肾病[1]。

新型口服药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，达到降糖目的。

新的研究表明DPP-4还可能具有降糖以外的肾脏保护作用[1]。

本文就DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中的保护作用进行综述。

1 DPP-4抑制剂降糖机制
DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞中，由血循环转运，调节蛋白或激素的活性，它能在几分钟降解体内天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。

正常人体在空腹状态下血浆GLP-1水平很低，进餐后数分钟内它的血浆水平会迅速升高，并发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，从而降低餐后血糖。

除了促胰岛素分泌作用外，GLP-1还可以抑制胰岛素A 释放胰高糖素，从而减少肝糖输出。

与促胰岛素释放作用相似，GLP-1对胰高血糖素的抑制作用也依赖于血浆中的葡萄糖水平，在低于正常空腹血糖水平的状态下，GLP-1的抑制作用消失，从而降低了低血糖的发生风险。

此外，GLP-1还可以通过胰腺内外的多个途径和机制共同参与血糖稳态调节：（1）诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌。

（2）刺激B细胞增殖和再生，抑制其凋亡，维持B细胞的数量和功能。

（3）抑制胃酸分泌、延缓胃排空、增强中枢饱腹感，从而抑制食欲，减轻体重。

（4）增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用。

（5）增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT）表达，提高B细胞对葡萄糖的反应。

（6）促进胰岛D细胞分泌生长抑素，生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高糖素的分泌[2]。

DPP-4抑制剂可以与DPP-4酶活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥从而抑制其活性，达到保护内源性肠促胰岛素GLP-1与GIP的活性，从而达到降血糖的目的[3]。

大量研究中，2型糖尿病患者单用DPP-4抑制剂观察12周以上，监测HbA1c平均下降水平达1.0%左右。

给药前HbA1c水平较高的人群中，HbA1c 则下降的更明显，这种治疗的有效性与患者年龄及BMI无关[4]。

从联合治疗方面来看，口服DPP-4抑制剂同二甲双胍在治疗的机制上存在互补，对于胰高血
糖素样肽1（GLP-1）的调控又具有协同作用。

因此关于两种药物联合治疗的研究也最为广泛。

通过西格列汀的研究（n=701）可发现，二甲双胍与西格列汀联合治疗较单用二甲双胍组，HbA1c下降约0.65%[5]。

而DPP-4抑制剂、磺脲类及噻唑烷二酮类药物分别与二甲双胍联合使用，观察3组的降糖效果显示，3组之间有相似的降糖效果。

除此之外还有关于DPP-4抑制剂与胰岛素、噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物联合使用的研究，都能够显示联合治疗糖尿病的有效性[3]。

2 DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用
糖尿病是慢性肾脏疾病的主要原因之一，即使已经有很多研究发现良好的血糖控制对2型糖尿病患者的肾功能有保护作用，但是对慢性肾功能不全及肾衰竭的患者，很多口服降糖药物并不适合。

很多研究证实，DPP-4抑制剂对肾脏有保护效应。

在Liu等[6]的研究中，链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠胰岛B细胞受损，胰岛素分泌减少，但给予DPP-4抑制剂后，尿白蛋白减少，肌酐清除率得到改善，同时延缓肾脏间质的扩张、肾小球基底膜扩张的增厚，阻止糖尿病肾病的进展。

Glorie等[7]对肾脏缺血再灌注的大鼠模型研究发现，维格列汀的剂量达到一定水平能够保护肾脏，降低大鼠的血清肌酐水平；还发现维格列汀能够减弱肾小管细胞的凋亡，显著降低丙二醛在血清中的水平。

这可能与免疫细胞渗入、抗细胞凋亡及抗氧化等机制有关。

Alter等[8]使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与林格列汀联合治疗除去一氧化氮合成酶的糖尿病肾病大鼠，发现DPP-4抑制剂对氧化应激反应及尿微量白蛋白的排泄率均起到降低作用，这种联合治疗将对糖尿病肾病患者的治疗提供一种新思路。

上述的改变除了与DPP-4活性下降导致的GLP-1水平升高有关外，还可能与DPP-4抑制剂的其它作用密切相关。

除了GLP-1，它还可以作用于多种底物，包括激素、细胞因子等，因此，DPP-4抑制剂存在增加GLP-1以外的治疗作用[9]。

胡军等[10]将74例口服降糖药物（除外DPP-4抑制剂）治疗的2型糖尿病合并早期糖尿病肾病患者，随机分为西格列汀组36例和对照组38例。

西格列汀组治疗方案加用西格列汀片100 mg，1次/d，控制血糖；对照组按原治疗方案增加药物剂量或联合除DPP-4抑制剂外的降糖药物联合治疗，两组控制目标均为糖化血红蛋白（HbAlc）60 mL/min）及晚期糖尿病肾病组（end-DN组，GFR0.05）。

表明2型糖尿病合并肾病组患者Hcy和BNP水平具有特异性，可作为临床诊断糖尿病状况的有效指标[26-30]。

近年来，DPP-4抑制剂作为新型的抗糖尿病新药，成为临床研究的热点。

研究已表明，除了降糖作用外，DPP-4抑制剂对大血管及微血管并发症起到保护作用，这些作用除了降低血糖水平有关外，还可能与非GLP-1底物的作用有关。

活化蛋白C、同型半胱氨酸及B型脑钠肽等在肾脏损伤过程中分别发挥不同的作用，而DPP-4抑制剂通过对上述底物的调节，可能对肾脏发挥独立于降糖外的保护作用。

因此，伴随着DPP-4抑制剂相关研究的不断深入，其在减轻肾脏损伤发面的作用机制将会的到进一步的阐明，同时也可能为其在糖尿病肾病治疗中的应用提供新的思路。

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