诊断用放射性药物研究现状与展望

诊断用放射性药物研究现状与展望
尤林怡;郭志德;张现忠
【摘要】以放射性药物为基础的单光子断层扫描(SPECT)和正电子断层扫描(PET)已成为十分有效的诊断手段,可在分子水平反应活体功能和代谢过程.放射性药物的研发也为分子影像和核医学的发展提供了强有力的保障.国内放射性药物的研究已有坚实的基础,并且不断探索新的领域.本文介绍了近几年中国诊断用放射性药物领域的最新研究进展,对今后一段时期内中国放射性药物的发展进行了展望,并提出了加强加速器放射性核素开发、放射性药物研究等方面的建议,更好地为人类健康事业服务.%Single-photon emission computed tomography (SPECT ) and positron emis-sion tomography (PET ) technologies based on radiopharmaceuticals have become very effective diagnostic tools ,which can reflect the functional and metabolic processes of living bodies at the molecular level .Radiopharmaceutical research and development pro-vide a strong guarantee for molecular imaging and nuclear medicine development .Con-tinuous research in radiopharmaceuticals by Chinese researchers have laid a solid founda-tion .This paper introduces the latest research progress in the field of radiopharmaceuti-cals for diagnosis in China in recent years ,and prospects for the development of radio-pharmaceuticals in China in the near future .The suggestions were proposed to strength-en the accelerator radionuclide development , radiopharmaceutical research , personnel training and other aspects of investment or research proposals in order to achieve this field to achieve more long-term development ,better for human health services .
【期刊名称】《同位素》
【年(卷),期】2017(030)004
【总页数】15页(P292-306)
【关键词】诊断;放射性药物;精准医学
【作者】尤林怡;郭志德;张现忠
【作者单位】厦门大学公共卫生学院分子影像暨转化医学研究中心,福建厦门361102;厦门大学公共卫生学院分子影像暨转化医学研究中心,福建厦门 361102;中国原子能科学研究院同位素研究所,北京 102413;厦门大学公共卫生学院分子影像暨转化医学研究中心,福建厦门 361102
【正文语种】中文
【中图分类】TL92+3;R817
分子影像学是传统医学影像技术与现代分子生物学结合产生的一门新兴学科。

分子影像利用特异的显像探针在分子或细胞水平显示活体生物过程，探测疾病的早期变化。

利用放射性药物进行无损伤显像已成为疾病早期诊断手段，是实现精准医学和个性化治疗的桥梁。

用放射性药物为化学探针，以活体内各类生物分子如基因、抗原、受体等为靶目标，结合单光子断层扫描(SPECT)或正电子断层扫描(PET)进行生物分子功能显像，研究体内靶分子的生理、生化、病理等基本过程，在分子水平了解疾病的形成过程，为疾病的早期诊断、治疗、术后的检测和评估以及相关药物的筛选提供精确的信息，为疾病的定义、诊断、治疗和预后评估提供关键信息。

目前，利用放射性药物进行疾病诊断和治疗的核医学已经从器官/组织的功能显像发展到细胞和分子水平。

PET/CT、SPECT/CT和PET/MRI等融合成像既可进行功能
诊断，又可进行结构定位，能够准确显示人体各器官的生理代谢情况和解剖结构，显著提高了诊断功效，为疾病的个性化治疗奠定了基础。

本文在分子影像方法的基础上讨论现代核医学和放射性药物在实现精准医学中的关键作用，介绍国内放射性药物研究的现状和最新进展，探讨我国放射性药物面临的需求、机遇和未来的发展方向，提出我国放射性药物发展的前沿热点和重大科学问题。

放射性药物包括诊断用放射性药物和治疗用放射性药物。

据统计，截止2016年10月，国家食品药品监督管理局(CFDA)批准的放射性药物有17种，2000～2016年批准的有2种。

CFDA批准的诊断用放射性药物列于表1。

近期在国内进入临床研究的放射性药物有肝脏显像剂99mTc-GSA(注射用亚锡半乳糖酰人血清白蛋白二亚乙基三胺五乙酸盐)；前哨淋巴结显像99mTc-rituximab[1-2]；肺癌显像剂99mTc-；肿瘤显像剂18F-Alfatide Ⅱ(氟[18F]阿法肽注射液)[6]、68Ga-NOTA-NFB[7]；细菌显像剂18F-FDS[8]；血池、淋巴及肿瘤显像剂68Ga-NEB[9]；双靶点肿瘤显像剂68Ga-BBN-RGD[10]。

此外，还有一些正电子放射性药物在国内医疗机构使用，如11C-CFT、11C-Raclopride、11C-MCYS、18F-FES、18F-FMISO、18F-FLT、18F-FDOPA、18F-ML-10、11C-PD153035、68Ga-DOTANOC等。

2.1 中枢神经系统放射性药物
2.1.1 Aβ斑块显像探针
北京师范大学在阿尔茨海默病Aβ斑块PET/SPECT显像剂开发中取得了一系列成果。

Jia等[11-13]报道99mTc/Re标记的环戊二烯基三羰基和2-苯基/吡啶基苯并噻唑可作为潜在的β-淀粉样蛋白(Aβ)探针用于SPECT成像，99mTc(CO)3标记的苯并噻唑衍生物可作为脑血管Aβ沉积的潜在SPECT成像探针。

铼替代物对Aβ斑块亲和力高，抑制常数(Ki值)为106～42 nM，在转基因小鼠(Tg)和阿尔茨海默
氏病(AD)患者的脑切片上进行放射自显影成像，结果显示，该探针可对Aβ斑块进行识别。

Yang等[14-15]在分子对接及3D-QSAR(定量构效关系)模型指导下合成了用于125I及18F标记的苯基苄基醚类似物(图1)。

配体7a及12a表现出良好的Aβ42亲和力，Ki 值分别为19.5 nM与23.9 nM。

在生物分布实验中，125I及18F标记的7a及12a标记物具有高的脑初始摄取(>5%ID/g, 2 min)。

在ICR小鼠上进行动态PET及SPECT成像，脑组织中能明显观测到放射性，且125I及18F标记物具有不同的脑清除效率，通过放射自显影技术可以观测到[125I]7a对Aβ斑块具有很强的标记能力。

该探
针有望实现双核素标记并作为PET及SPECT显像的Aβ显像剂。

Li等[16]报道了系列18F标记的柔性结构苄基二胺类衍生物，其中[18F]12具有Aβ42高亲和力，Ki=(6.8±0.6) nM。

给药后能快速通过BBB进入大脑与Aβ斑块结合，脑摄取与临床已经使用的[18F]AV-45相当，且在非靶本底脑白质区域的摄取明显低于[18F]AV-45。

2.1.2 σ1受体显像剂
Chen等[17]设计并合成螺环哌啶衍生物(图2a)，指出18F标记的螺环哌啶衍生物有望成为σ1受体显像剂。

体外竞争结合测定显示，具有小取代基的氟烷氧基类似物对σ1受体有高亲和力及亚型选择性。

尤其是18F标记的配体10-((6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4-O-哌啶]，具有高σ1受体亲和力(Ki(σ1)=2.30 nM)、高δ1/δ2亚型选择性(142倍)，以及高δ1/VAChT选择性(234倍)。

Ye等[18]报道了4-苯基哌啶-4-甲腈衍生物作为σ1受体配体的设计合成(图2b)。

配体均对σ1受体有的高亲和力(Ki(σ1)= 1.22～2.14 nM)和极高的亚型选择性(Ki(σ2)= 830～1 710 nM，Ki(σ2)/Ki(σ1)=680～887)，小鼠生物分布研究中显示高初始脑摄取和高脑血摄取比。

Xie等[19]报道18F标记的1,4-二氧杂
-8-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物(图2c)具有高σ1受体亲和力(Ki(σ1)=(5.4±0.4) nM和
高δ1/δ2亚型选择性(30倍)，以及高δ1/VAChT选择性(1 404倍)，注射5 min
后显示出高的初始脑摄取(SUV, 2.89)，脑血摄取比高达7.81。

2.1.3 Tau蛋白受体显像剂
Kong等[20]优化了Tau蛋白受体显像剂18F-THK523类似物11C-TKF的自动放射性合成过程，并评价了在C57小鼠中的生物分布和毒性。

11C-TKF通过前体4-(6-(2-fluoroethoxy)quinolin-2-yl)aniline (THKF-2)(4-(6-(2-氟乙氧基)喹啉-2-基)苯胺)与11C-MeOTf或11CH3I反应制备，但11C-MeOTf有更高的标记率和比活度。

正常小鼠中注射2 min后，11C-TKF脑摄取(3.23 ± 1.25)%ID/g高于
18F-THK523脑摄取(2.62 ± 0.39)%ID/g。

11C-TKF急性毒性呈阴性，显示出优
异的脑摄取，可以在正常小鼠中快速清除。

2.2 心血管放射性药物
2.2.1 99mTc-心肌灌注显像剂
Wei Fang及Shuang Liu课题组[21]在心肌灌注显像剂研究方面取得进展，合成
了一系列99mTc标记的心肌灌注显像剂。

99mTc-Paboroxime在2 min即具有
较高的心肌摄取，为(3.05 ± 1.10)%ID/g。

0～5 min是心肌图像采集的最佳时间段，但在SD大鼠的显像实验中，发现即使注射后30 min仍可以得到高质量的SPECT心肌显像。

实验也证明，硼酸基的构型会显著影响心肌的摄取。

2.2.2 18F-心肌灌注显像剂
Zhao等[22]以含膦阳离子为官能团，采用不同的中间体与取代基，合成了一系列18F标记的膦类阳离子化合物，并且评价了其在心肌灌注显像剂方面的应用。

其中，18F-FMBTP/mFMBTP两种示踪剂在大鼠micro-PET显像中能很好地区分正常和急性缺血心肌。

此外，在比格犬的PET成像中也表现出优良的生物性能。

Mou等[23-25]报道了一系列18F标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂(图3)，其中
[18F]FPnOP(n=1)在水溶液中稳定性更好，给药后15 min内即可获得清晰的心肌图像，能有效区分正常心肌、急性缺血心肌和慢性缺血心肌。

18F-MyoZone在小鼠、中华小型猪等模型上进行了PET显像评价，同样获得了良好的效果。

2.2.3 131I标记的心肌显像剂
Li等[26-28]在心肌的坏死靶向方面取得了进展(图4)。

二蒽醌类化合物金丝桃素是经典的坏死靶向化合物，主要与坏死细胞结合。

但其血浆清除慢导致血池效应高；分子的平面结构导致分子自聚，在肺、肝脏和心肌上都有明显摄取，干扰了坏死心肌显像，导致靶与非靶放射性摄取比较低。

将金丝桃素的甲基氧化成相对分子质量较大的亲水性羧基，加快血浆清除，降低分子自聚，降低肝肺摄取；同时使分子带负电荷，降低正常心肌摄取，最终达到加快成像时间，提高成像质量的目的。

在其他坏死区域(如肿瘤、肝脏等)也可发挥检测作用。

2.3 肿瘤放射性药物
2.3.1 核受体
Wu等[29]对炔孕酮结构进行改造，合成了一系列靶向于乳腺癌孕激素受体的探针。

通过Click反应制备的[18F]EAEF及[18F]EAF在经雌二醇处理过的卵巢中摄取分
别为(4.05±0.73)%ID/g和(4.54±2.56)%ID/g。

[18F]EAEF在孕激素受体高表达
的人乳腺癌细胞MCF-7中表现出良好的特异性，静脉给药2 h后的肿瘤摄取为(3.15±0.73)%ID/g。

在人或啮齿动物肿瘤中，σ2受体处于上调状态，为重要的肿瘤靶标。

Li等[30]设
计合成了一类放射性核素标记的探针[(Cp-R)M(CO)3] (M=99mTc, Re)，其中，
如图5所示的[99mTc]20b在DU145前列腺癌细胞及C6胶质瘤细胞上表现出很强的特异性。

在C6胶质瘤小鼠模型上进行生物分布实验，结果显示，240 min其肿瘤摄取可达5.92%ID/g。

注射[99mTc]20b后180 min进行SPECT成像，可
以观测到明显的肿瘤病灶，靶/非靶比值高。

2.3.2 膜受体
整合素αvβ6在很多癌细胞中高表达而在正常细胞中低表达。

Liu等[31]介绍了
99mTc标记的靶向整合素αvβ6受体的多肽探针(99mTc-HHK)，并在整合素
αvβ6阳性表达的BxPC-3模型及阴性表达的HEK293模型中进行评价。

结果表明，BxPC-3肿瘤对该探针有高摄取。

小动物SPECT/CT成像可以观测到探针在BxPC-3肝转移瘤中的治疗，表现出较好的特异性。

含有asparagine-glycine-arginine(NGR)序列的多肽可用于肿瘤血管的靶向。

Shao等[32]用68Ga合成了68Ga-NOTA-G3-NGR2及68Ga-NOTAG3-RGD2，比较了两种探针对HT-1080肿瘤的靶向能力，结果显示，两种探针均通过肾脏快速代谢，且在肿瘤部位有高摄取而其他脏器摄取较低。

Ma等[33]直接用99mTc
标记Asn-Gly-Arg(NGR)序列多肽，并且在荷HepG2肝癌小鼠上进行生物分布及SPECT显像评价，肿瘤摄取值在注射后8 h达到最高(3.26±0.63)%ID/g，瘤/肉
放射性摄取比达到7.58 ± 1.92，肿瘤病灶图像清晰，具有良好的特异性。

胰高血糖素样肽受体(GLP-1R)在胰岛素瘤中高表达，可作为此类肿瘤的潜在靶标。

唾液素-4(Exendin-4)及其类似物被广泛运用到GLP-1R靶向探针设计，Xu等[34]合成了GLP-1R靶向探针[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4(图6a)，并在
肿瘤模型上进行评价(图6b)。

图7结果显示其具有优秀的肿瘤亲和力，在30、60 min的肿瘤摄取值分别达(9.15±1.6)%ID/g及(7.74±0.87)%ID/g。

在60 min时
肿瘤/肌肉、肿瘤/胰腺及肿瘤/肝脏的放射性摄取比分别为63.25，3.85和7.29，显示出优秀的胰腺癌靶向效果。

基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9)与肿瘤的发展转移紧密相关。

环肽
c(KAHWGFTLD)NH2(C6)是一种白明胶酶抑制剂。

为了显像MMP2在肿瘤内的
表达， Liu等[35-36]用68Ga及18F标记NOTA-C6后，在SKOV3肿瘤模型上
进行PET成像，68Ga-NOTA-C6及18F-NOTA-C6在肿瘤部位均有明显摄取，
尤其是18F-NOTA-C6在30 min时间点即可得到明显的肿瘤对比度(图7)。

胃泌素释放肽受体(GRPR)为前列腺癌的检测提供了一个可供选择的靶点，许多放
射性探针的设计围绕这一靶点展开。

Pan等 [37]通过Al18F的标记方法成功制备
了18F-Al-NOTA-MATBBN，选用PC-3肿瘤模型进行研究，该探针在肿瘤上有
高摄取，注射后60 min，肿瘤摄取值达(4.59±0.43)%ID/g，肿瘤/肌肉放射性摄
取比为6.77±1.10。

Sun等 [38]介绍了一种基于JMV594肽的蛙皮素类似物，并
用68Ga进行标记，与68Ga-NODAGA-JMV594探针相比， 68Ga-NODAGA-SCH1表现出更优异的PET/CT 显像结果，在2 h，PC-3肿瘤的摄取值为
(5.80±0.42)%ID/g，明显高于68Ga-NODAGA-JMV594的(3.78±0.28)%ID/g。

越来越多的实验证据表明，白介素6/白介素6受体(IL-6/IL-6R)信号通路促进了肿瘤的生长、血管生成和转移。

Li等[39]合成了99mTc-HYNIC-Aca-LSLITRL及
99mTc-HYNIC-Aca-TLQASIL两种探针，在SKOV3、A2780及C13K的肿瘤模
型上进行SPECT成像，结果表明，99mTc-HYNIC-Aca-LSLITRL比99mTc-HYNIC-Aca-TLQASIL有更高的肿瘤摄取和肾脏放射性滞留，有望成为卵巢癌白
介素6受体的SPECT显像剂，并用于疗效的评价。

北京师范大学陆洁课题组[40-43]在叶酸靶向探针的合成评价方面进行了许多研究，通过在蝶呤-赖氨酸分子上进行修饰，设计合成了2种68Ga标记配合物Pteroyl-Lys-DOTA与Pteroyl-Lys-DAV-DOTA(图8)。

给药2 h后，在荷KB肿瘤裸鼠体内的肿瘤摄取率分别为(10.06±0.59)%ID/g和(11.05±0.60)%ID/g。

荷KB肿瘤
裸鼠的小动物PET/CT显像结果表明，68Ga-Pteroyl-Lys-DAV-DOTA在给药2h 后，肿瘤部位均清晰可见。

此外，在原有工作基础上合成了NHHN-FA及PEG2-FA，选用不同的共配体(Tricine, Tricine/TPPMS, Tricine/TPPTS)进行标记，体内外实验发现Tricine/TPPTS作为共配体形成的配合物与叶酸受体的亲和力最高图
8b。

Guo等[44-46]通过click反应制备了一类可用于SPECT成像的单体及多聚体
叶酸靶向分子探针图8c，并比较了带有不同数目靶向基团的叶酸探针对肿瘤的靶
向性。

此外，由于树状分子骨架具有高度可修饰性、可改造性，在分子探针的设计上预留空间大，该多聚体能够容易地应用于多模态或是多靶向分子探针设计，可操作性强。

2.3.3 代谢显像剂/乏氧显像剂
肿瘤细胞代谢旺盛，对糖的摄取明显高于正常组织细胞，利用糖的标记化合物显像肿瘤病灶。

Lin等[47]合成了脱氧葡萄糖类似物并进行了99mTc标记
(99mTc(CO)3-DGDTC)，在荷S180肿瘤模型中，该探针具有明显富集， 4 h时
瘤/肉、瘤/血放射性摄取比分别为7.29与1.67。

荷VX2肿瘤的兔子模型SPECT
显像肿瘤摄取明显。

基于肿瘤细胞对某些氨基酸的转运和蛋白质合成，利用放射性核素对氨基酸进行标记并用于肿瘤显像。

Huang等[48]利用11C对半胱氨酸甲酯进行标记，合成了S-11C-methyl-d-cysteine (DMCYS)(图9a)，该探针在原位移植的C6脑胶质瘤大
鼠模型、纤维肉瘤及炎症小鼠模型中进行了PET成像(图9b)，在肿瘤区域有较高
的放射性富集，该探针能有效区分肿瘤及炎症组织，在60 min时肿瘤/炎症放射
性摄取比可达2.25。

肿瘤组织乏氧会增加肿瘤对放疗和化疗的抵抗能力，故鉴定肿瘤的乏氧程度尤为重要。

北京大学储泰伟课题组[49-51]以有较高乏氧选择性的硝基咪唑等化合物作为
靶向乏氧组织的基团，设计合成了一系列99mTc标记的化合物(图10a)。

此外，
合成了两种新型的[99mTcN]2+标记配合物(图10b、10c)，该类探针含有两种生
物还原基团，能够有效靶向肿瘤乏氧区域。

在荷肉瘤小鼠模型中进行生物分布实验，结果显示，两种探针的血液及软组织清除快，能够获得较好的靶/非靶比值。

在前
期工作的基础上，设计了基于体内点击化学的99mTc标记硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂，并在S180肿瘤模型上进行了初步实验。

Li等[52]合成了甲硝唑黄酸盐并用99mTc葡庚糖酸配体进行标记，得到
99mTcO-MNXT配合物。

在S180肿瘤模型上进行生物分布及显现实验，结果表明，99mTcO-MNXT具有良好的乏氧选择性。

其在肿瘤部位有高的摄取和滞留，SPECT成像中肿瘤部位图像清晰，对比度高。

2.3.4 增殖/肿瘤血管内皮细胞/高转移瘤显像剂
DNA的合成贯穿整个癌细胞增殖扩散过程，如果对DNA前驱体(尤其是胸苷或是胸苷类似物)进行标记，则可利用肿瘤增殖迅速的特点对肿瘤进行显像。

Duan等[53]用99mTc对胸苷类似物进行放射性标记，合成了一系列99mTc(CO)3标记物。

在S180肿瘤模型上对该类探针进行生物分布评价，结果显示，该类探针在肿瘤部位有富集，相对肿瘤周边肌肉有较好的对比度。

GX1肽可以靶向肿瘤血管并抑制血管生成。

Yin等[54]对GX1环肽进行改造，合
成了PEG修饰的GX1二聚体，并用99mTc直接对其进行标记。

体内实验结果显示，PEG-(GX1)2对肿瘤细胞的亲和力明显优于GX1单体。

在结肠癌小鼠的SPECT显像中，[99mTc]PEG-(GX1)2肿瘤摄取更高，证明二聚体及PEG的修饰
有明显的优化作用。

Li等[55]通过18F-Al标记成功制备了18F-TMTP1，在HepG2，SMCC-7721，HCC97L以及HCCLM3等细胞系上进行了评价。

其中，在高侵袭性的细胞系如SMCC-7721及HCCLM3中得到了高的摄取及图像对比度，在肝脏等部位的滞留很低，更有利于有肝转移性的肝癌病灶进行显像。

2.3.5 双受体靶向探针
Wu等[56]将Arg-Gly-Asp acid(RGD)及Ala-Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-
Arg(ATWLPPR，A7R)多肽整合到一个分子中，发展了一种双受体靶向的探针RGD-ATWLPPR(图11)，可用于靶向整合素αvβ3和Neuropilin-1 (NRP-1) 高表达的肿瘤。

在U87肿瘤模型中，与RGD及ATWLPPR多肽相比，[18F]FAl-
NOTA-RGD-ATWLPPR具有更好的药代动力学性质和更好的显像效果。

Ma等[57]设计合成了18F-RGD-A7R探针，包含RGD及A7R两种靶向基团。

结果显示，RGD-A7R拥有好的整合素亲和力，半抑制浓度IC50值为23.68 nM，显著低于未修饰的RGD(40.02 nM)及A7R(50.18 nM)。

在整合素受体高表达的U87肿瘤中，肿瘤对探针的摄取值为(1.90±0.34)%ID/g。

2.4 细胞凋亡检测探针
Yao等[58]合成了带有丙二酸盐结构的小分子PET显像探针18F-ML-8用于细胞凋亡检测。

探针为放射性18F标记，将18F-ML-10的五碳链缩短为三碳链，使之具有非常小的相对分子质量。

用其显像环磷酰胺(CTX)治疗小鼠肿瘤，发现该探针可只显像肿瘤的细胞坏死区域，18F-ML-8探针可检测肿瘤化疗造成的细胞凋亡。

2.5 多模式显像探针
当前的多模式显像广泛应用临床，但缺乏多模分子探针，未完全实现SPECT/CT、PET/CT或PET/MRI等技术进步带来的潜在价值。

实现同一种探针可用于不同成像技术，通过一次多模式显像即可获得足够多的功能与解剖结构信息，缩短显像时间，提高显像质量，为患者带来诸多方便[59-60]。

Zhang等[61-63]基于聚苯乙烯衍生物骨架合成了靶向脱唾液酸糖蛋白(ASGP)受体的SPECT显像探针，并成功用于肝纤维化小鼠及肝癌小鼠的诊断成像。

在此基础上，将双功能配位基团肼基烟酰胺(HYNIC)、1,4,7,10一四氮杂环十=烷一
l,4,7,10一四乙酸(DOTA)以及二乙烯三胺五乙酸(DTPA)引入苯乙烯结构，进行优化组合得到聚苯乙烯衍生物，经核素标记后作为潜在的多模式探针(图12)，该衍生物生物相容性好、安全性高、整体相对分子质量和各结构单元的比例易于调控、分子靶向性强。

此外， Guo等[64]将19F-MR成像机制引入到多模态分子探针的设计当中，在聚乙烯亚胺(PEI)骨架上同时连接19F基团及靶向基团(PEI-LA-F3)，高密度的19F基团可作为核磁共振成像(MRI)的显像基团，而乳糖酸残基的引入，
不仅提供了靶向基团，也在一定程度上改善了探针的水溶性，使之拥有更好的生物性能。

经99mTc标记的PEI-LA-F3可特异性靶向肝组织，检测不同程度的肝纤维化及肝癌；同时PEI-LA-F3用于19F MRI显像，可获得类似于SPECT的效果，
在生物体内提供了一个外源性“热点”；经吲哚菁绿(ICG)组装的PEI-LA-F3又可
用于光声检测。

该探针的合成提供了一个性能良好的ASGP受体靶向的显像剂，
为多核素多受体同时SPECT成像及多模态成像奠定了基础。

量子点(quantum dots，QD)具有独特的光学特性，可以实现一元激发，多元发射，光化学稳定性好，荧光寿命较长。

由于荧光信号穿透性差，QD运输效率较低，QD纳米颗粒的荧光显像还仅限于小动物研究阶段。

Hu等[65]合成了一种双靶向
的PET/近红外荧光双模态探针(QD-RGD-BBN)。

该实验在QDs上修饰β-Glu-RGD-BBN融合肽作为靶向基团，并通过4-nitrophenyl-2-18F-fluoropropionate prosthetic(18F-NFP)进行18F标记。

探针减小了毒性风险并
克服了光学的组织穿透力问题。

在动物成像实验中，能够观察肿瘤部位的荧光信号以及放射性18F信号，证明探针具有肿瘤富集能力。

复旦大学Fuyou Li课题组[66]以稀土纳米粒子NaYF4为核心，对其表面进行羧酸修饰为连接靶向分子RGD多肽，再通过Y3+与18F-成键实现放射性核素标记，
获得可同时用于上转换发光(UCL)、MRI和PET三模显像的分子探针，实现了在
18F标记方面实现的创新，发展了一种快速、高效和“绿色”的18F标记方案。

Zhao等[67]在5代胺基封端的树枝状大分子上标记131I核素，作为SPECT显像剂的同时对肿瘤起到放射性治疗的作用。

以该树状分子为平台，可在其表面胺基上修饰聚乙二醇(PEG)、靶向剂氯毒素(CTX)和3-(4′-hydroxyphenyl)propionic acid-OSu (HPAO)。

由于连接有CTX，该探针能特异靶向表达基质金属蛋白酶
2(MMP2)的肿瘤细胞，而标记在HPAO基团上的 131I可实现该类肿瘤的显像和
放射性治疗。

3.1 分子影像
临床研究已发现核医学分子影像使得许多疾患的临床诊治工作更加精准，尤其在肿瘤、神经等领域临床应用价值明显[68]。

核医学分子影像能为精准医学提供重要数据支持，在精准医学计划实施中发挥着重要的作用，即治疗前疗效预测及预后评估、早期精准诊断与鉴别诊断、准确分期与优化治疗方案、早期疗效评估以及勾画肿瘤放疗靶体积[69]。

放射性药物是核医学得以发展的重要基础，发展有临床应用前景的放射性药物分子探针，把诊断和治疗技术提升到细胞和分子水平，实现人体内部生理和病理过程的快速、无损和实时成像，为真正意义上的早诊断、早治疗提供新概念、新方法和新手段，推动核医学分子影像诊断和分子靶向精准放疗的进步。

3.2 基于影像的肿瘤分子分型
肿瘤分子分型最早由美国国立癌症研究所于1999年提出，即通过综合的分子分析技术为肿瘤的分类提供更多的信息，使肿瘤的分类基础由形态学转向以分子特征为基础的新的肿瘤分类系统。

分子成像具备在体无创、实时动态、多元精准和分子水平定性、定量的优势，为肿瘤在体分子分型提供了新途径和技术平台，以核医学显像为基础的分子成像技术在肿瘤的分子分型研究中起着越来越重要的作用。

多靶点分子成像克服了现有单一靶点分子成像的技术不足，实现肿瘤细胞及其微环境中多个关键分子靶点及相互作用动态过程定性定量可视化，为肿瘤分子分型提供了依据。

3.3 加速器核素开发
与反应堆生产及从核燃料后处理废液中分离提取同位素等方式相比，加速器生产的放射性同位素具有比活度高、半衰期短、一般发射β+或单能γ射线等特点，是制备放射性同位素特别是医用同位素的重要方式之一。

目前，与PET配套使用的小
型回旋加速器，正被广泛用于制备18F、11C、13N、15O等发射正电子短半衰
期放射性同位素[70]。

为了适应我国诊断和治疗放射性药物的基本需求，需加强对123I、111In、64Cu、67Ga等中短半衰期核素的研制开发，以便实现全国共享。

随着快速标记技术的不断完善，实现标记简单化，推广正电子药物药盒化制备，放射性药物研究必将为进一步推动我国临床核医学的发展做出新的贡献。

放射性药物是核医学得以发展的重要支柱和基础之一。

近年来，国内放射性药物研究取得了快速发展，涌出一批新型放射性药物和放射性标记方法，越来越多的放射性药物进入临床研究，特别是在国内外的通力合作下，多种放射性药物在世界上首次进行临床研究。

在国家支持和广大放射性药物工作者的努力下，我国放射性药物研究的国际地位稳步提升，并将承办2019年国际放射性药物科学大会。

以此为契机放射性药物研究将迈入一个更加辉煌的新阶段，并通过加强国际合作和转化医学研究使放射性药物更好地为人类健康服务。

【相关文献】
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[2] Wang X, Yang Z, Lin B, et al. Technetium-99m-labeled rituximab for use as a specific tracer of sentinel lymph node biopsy: a translational research study[J]. Oncotarget, 2016, 7(25): 38 810-38 821.
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[4] Zhu Z, Miao W, Li Q, et al. 99mTc-3PRGD2 for integrin receptor imaging of lung cancer:
a multicenter study[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2012, 53(5): 716-722.
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