利用病例-父母设计的候选疾病易感基因的LOD值排除分析.pdf
屏幕暴露与孤独症谱系障碍因果关系的孟德尔随机化研究
·论著·屏幕暴露与孤独症谱系障碍因果关系的孟德尔随机化研究韩路，蔚然，关陆阳，许冰岚，薛斌，柯晓燕摘要： 目的：应用孟德尔随机化研究探究屏幕暴露与孤独症谱系障碍（ａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）的因果关系。
方法：本研究选用屏幕暴露的遗传变异作为工具变量，共纳入３６０８９５例欧洲人群的屏幕暴露与相关基因型数据。
同时选取１８３８１例欧洲ＡＳＤ人群和２７９６９例健康对照者的全基因组关联研究数据。
分别采用逆方差加权法、随机效应逆方差加权法、ＭＲ Ｅｇｇｅｒ和加权中位数法进行分析。
结果：随机效应逆方差加权法显示屏幕暴露与ＡＳＤ的相对风险呈正相关（ＯＲ＝２．６５，９５％ＣＩ：１．８２～３．８８，Ｐ＜０．０１），加权中位数法也得到同样的结论（ＯＲ＝２．１０，９５％ＣＩ：１．３７～３．２０，Ｐ＜０．０１）。
ＭＲ Ｅｇｇｅｒ法的结果也支持这一趋势，但９５％置信区间跨度较大（ＯＲ＝２．５５，９５％ＣＩ：０．３７～１７．５８，Ｐ＝０．３５）。
结论：屏幕暴露与ＡＳＤ存在因果关系，可能是导致ＡＳＤ发病的潜在环境危险因素之一。
关键词： 孤独症谱系障碍； 屏幕暴露； 孟德尔随机化； 因果关系中图分类号： Ｒ７４９．４ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００５ ３２２０（２０２３）０５ ０３４６ ０５Ｍｅｎｄｅｌｉａｎｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｃａｕｓａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｃｒｅｅｎｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ ＨＡＮＬｕ，ＷＥＩＲａｎ，ＧＵＡＮＬｕ ｙａｎｇ，ＸＵＢｉｎｇ ｌａｎ，ＸＵＥＢｉｎ，ＫＥＸｉａｏ ｙａｎ．ＣｈｉｌｄＭｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＢｒａｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ： Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｃａｕｓａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｃｒｅｅｎｍｅｄｉａｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＡＳＤ）ｕｓｉｎｇａｍｅｎｄｅｌｉａｎｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｄｅｓｉｇｎ． Ｍｅｔｈｏｄ：Ｄａｔａｏｎｓｃｒｅｅｎｍｅｄｉａｅｘ ｐｏｓｕｒｅａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍ３６０，８９５Ｅｕｒｏｐｅａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｄａｔａｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍ１８，３８１ＥｕｒｏｐｅａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈＡＳＤａｎｄ２７，９６９ｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｉｎｖｅｒｓｅｖａｒｉａｎｃｅｗｅｉｇｈｔｅｄ，ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｅｆｆｅｃｔｓｉｎｖｅｒｓｅｖａｒｉａｎｃｅｗｅｉｇｈｔｅｄ，ＭＲ Ｅｇｇｅｒ，ａｎｄｗｅｉｇｈｔｅｄｍｅｄｉａｎｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｕｓｅｄｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｅｆｆｅｃｔｓｉｎｖｅｒｓｅｖａｒｉａｎｃｅｗｅｉｇｈｔｅｄｍｅｔｈｏｄｓｈｏｗｅｄａｐｏｓｉｔｉｖｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｃｒｅｅｎｍｅｄｉａｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋｏｆＡＳＤ（ＯＲ＝２．６５，９５％ＣＩ：１．８２－３．８８，Ｐ＜０．０１），ｗｈｉｃｈｗａｓａｌｓｏｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅｗｅｉｇｈｔｅｄｍｅｄｉａｎｍｅｔｈｏｄ（ＯＲ＝２．１０，９５％ＣＩ：１．３７－３．２０，Ｐ＜０．０１）．ＴｈｅＭＲ Ｅｇｇｅｒｍｅｔｈｏｄａｌｓｏｔｒｅｎｄｅｄｉｎｔｈｅｓａｍｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ，ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅ９５％ｃｏｎｆｉ ｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｈａｄａｗｉｄｅｒｒａｎｇｅ（ＯＲ＝２．５５，９５％ＣＩ：０．３７－１７．５８，Ｐ＝０．３５）． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｆｏｕｎｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃａｕｓａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｃｒｅｅｎｍｅｄｉａｅｘｐｏｓｕｒｅｏｎＡＳＤ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｉｔｍａｙｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡＳＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ： ａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ； ｓｃｒｅｅｎｍｅｄｉａｅｘｐｏｓｕｒｅ； ｍｅｎｄｅｌｉａｎｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ； ｃａｕｓａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ基金项目：国家自然科学基金项目（８１７７１４７８，８１９７１２８２）作者单位：２１００２９ 南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心（韩路，关陆阳，柯晓燕）；苏州市立医院儿童保健科（蔚然）；哈尔滨市第一专科医院（许冰岚，薛斌）通信作者：柯晓燕，Ｅ Ｍａｉｌ：ｋｅｘｉａｏｙａｎ＠ｎｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５ ３２２０．２０２３．０５．００３孤独症谱系障碍（ＡＳＤ）是一种高度可遗传的疾病，特征为社交交流与社交互动缺陷，以及限制性、重复性的行为、兴趣和活动模式［１］。
遗传流行病统计分析软件SAGE简介
1.南方医科大学南方医院医疗质量管理科(广州510515)2.南方医科大学生物统计系Δ通讯作者:陈平雁・计算机应用・遗传流行病统计分析软件SA GE 简介陈莉雅1 陈平雁2 在研究人类遗传相关疾病的过程中,利用家系结构和群体调查资料进行连锁分析、关联分析或连锁不平衡分析已成为基因定位的重要方法。
由于遗传学数据庞大,分析繁琐,结构复杂,需要专门的遗传统计软件进行分析。
目前遗传流行病学统计分析软件虽然较多,但以遗传流行病学统计分析软件SA GE〔1〕(Statis 2tical Analysis for G enetic Epidemiology )综合功能最强。
该软件由著名统计遗传学家R 1C 1Elston 及其工作小组于1987研制而成,由刚开始的110版本到目前的51310版本,本文介绍的是51310版本。
运行环境内存256MB 或以上,硬盘1G B 以上。
可以运行在Windows ,OSX ,Solaris 和Linux 操作平台上。
其中Windows 要求为2000SP4(或以上版本)或者XP SP (或以上版本);OSX 要求操作系统为10或以上版本;Solaris 要求为218+或以上版本;Lin 2ux 要求为K emel (或以上版本)或者214+(或以上版本)。
Windows 下的SA GE51310的特点SA GE51310具有全图形用户界面(Graphic User Interface ,GU I ),并具有对话框及下拉菜单。
较其他遗传统计软件,SA GE 具有如下特点:(1)操作简便:以对话框方式操作(但也可以使用编程方式),操作过程可通过点击鼠标完成。
(2)在线帮助方便:用户可以在SA GE 的任一过程中获得帮助信息,帮助信息来源于其相应版本的用户使用说明书。
(3)程序生成简化:系统能将对话框内指定的命令、子命令和选择项等内容自动编写成SA GE 命令语句,储存在参数信息文件中,并可进行编辑,继而形成SA GE 环境下的可执行程序文件(即参数文件“1par ”)。
多基因遗传病
医学遗传学多基因遗传病第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状（1）质量性状（qualitative trait）（2）数量性状（quantitative trait）二、多基因假说1.两对以上的基因（1）共显性（2）微效基因加性效应微效基因遵循孟德尔定律2.环境因素（1）多基因遗传(polygenic inheritance)（2）多因子遗传(multifactorial inheritance)三、多基因遗传的特点多基因遗传的特点两个极端变异(纯种)的个体杂交两个中间类型的子1代个体之间杂交子一代随机杂交的群体第二节多基因遗传病一、易患性和阈值易感性(susceptibility) ：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。
易患性(liability) ：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。
易患性与阈值假说阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。
二、遗传率遗传率(h2)多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。
一般用百分率(%)来表示。
三、多基因遗传病的遗传特点发病有家族聚集现象。
发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。
群体发病率存在种族（民族）差异。
近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。
四、多基因遗传病再发风险的估计（一）遗传率和群体发病率与该病的遗传率和群体发病率的高低有密切关系。
很多多基因病的群体发病率为%～1%，遗传率为70％～80％。
这时可用Edward公式估计发病风险，即f ＝P ，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。
若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。
斜线为遗传率。
（二）家庭中已患病人数（三）病情严重程度（四）群体发病率的性别差异Carter效应第三节多基因遗传病的研究方法和策略易感主基因一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。
强直性脊柱炎家系人类白细胞抗原-B27与人类白细胞抗原-DR基因亚型多态性分析
・８６４・・短篇报道・±堡基星痘堂盘查２Ｑ螋生１２旦蔓１３鲞星１２翅￡丛ｎ』珏ｂ￡女堂趔，Ｑ墼￡Ⅱ丛堕２Ｑ螋，ｙＱ！：１３，奠Ｑ！１２强直性脊柱炎家系人类白细胞抗原一Ｂ２７与人类白细胞抗原一ＤＲ基因亚型多态性分析丁景春刘江涛肖李冰闫相斌史晓薇任峰玲张敏郭雄强直性脊柱炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ，ＡＳ）是一种有明显家族发病倾向，慢性、进行性炎性疾病，累及中轴关节及四肢关节。
晚期患者脊柱僵硬活动受限，多有关节破坏、脏器受损，致残宰高，我国患病率为０．２６％ｍ。
ＡＳ以肌腱、韧带附着点炎症为特征。
虽既往研究与人类白细胞抗原（ＨＬＡ）一Ｂ２７关联性最强。
但其机制迄今不明。
ＨＬＡ—Ｂ２７含有２２个以上的亚型，与ＡＳ的关联具有种族和地区性差异；此外ＨＬＡ—ＤＲ基因与ＡＳ的遗传易感性有关，但不依赖于ＨＬＡ—Ｂ２７。
为探讨中国汉族人群ＡＳ家族性遗传情况与ＨＬＡ—Ｂ２７和ＨＬＡ—ＤＲ亚型基因分布的特点，本研究采用特异性引物聚合酶链反应技术（ＰＣＲ—ＳＳＰ）调查了陕西省７个ＡＳ患者家族成员的ＨＬＡ—Ｂ２７与ＨＬＡ—ＤＲ基因亚型多态性，现将研究结果报告如下，为ＡＳ的预防、诊断和治疗提供参考依据。
ｌ对象与方法１．１调查对象：以２００６年１月至２００７年１２月西安市第五医院诊断的陕西籍ＡＳ患者７例为先证者，调查其家系中有血缘关系的一、二和ｉ级亲属：按１９８４年纽约修订的ＡＳ诊断标准诊断。
签署知情同意书。
１．２方法：采集先证者及其家系成员５６人外周血３ＩＩｌｌ并提取ＤＮＡ．然后采用德困ＢＡＧＥＸＴＲＡ—ＧＥＮＥ公司和美国ＴｅｘａｓＢｉｏＧｅｎｅ公司提供的序列特异性引物聚合酶链式反应（ＰＣＲ—ＳＳＲ）和ＭｏｒｇａｎＴＭＳＳＰＨＬＡ—Ｂ２７分型试剂盒和方法检测ＨＬＡ—Ｂ２７，采用美国ＡＢＩ公司生产的７３００型ＰＣＲ仪对其中的ＨＬＡ—Ｂ２７阳性者２６例进行Ｂ２７及ＤＲ分型。
序列特异性引物聚合酶链式反应（ＰＣＲ—ＳＳＲ）体系中含预装有等位基因特异性引物、内参引物（人Ｇ３ＰＤＨ基因，４２９ｂｐ）和寡核苷酸等反应试剂。
几种常见的基因测序技术的优缺点及应用
几种常见的基因测序技术的优缺点及应用发布时间:2014-07-19 来源:毕业论文网随着人类基因组计划的完成，人类对自身遗传信息的了解和掌握有了前所未有的进步。
与此同时，分子水平的基因检测技术平台不断发展和完善，使得基因检测技术得到了迅猛发展，基因检测效率不断提高。
从最初第一代以 Sanger 测序为代表的直接检测技术和以连锁分析为代表的间接测序技术，到 2005 年，以 Illumina 公司的 Solexa技术和 ABI 公司的 SOLiD 技术为标志的新一代测序 (next-generation sequencing，NGS) 的相继出现，测序效率明显提升，时间明显缩短，费用明显降低，基因检测手段有了革命性的变化。
其技术正向着大规模、工业化的方向发展，极大地提高了基因检测的检出率，并扩展了疾病在基因水平的研究范围。
2009 年 3 月，约翰霍普金斯大学的研究人员在《Science》杂志上发表了通过 NGS外显子测序技术，发现了一个新的遗传性胰腺癌的致病基因 PALB2，标志着 NGS 测序技术成功应用于致病基因的鉴定研究。
同年，《Nature》发表了采用 NGS 技术发现罕见弗里曼谢尔登综合征MYH3 致病基因突变和《Nat Genet》发表了遗传疾病米勒综合征致病基因。
此后，通过 NGS 技术，与遗传相关的致病基因不断被发现，NGS 技术已成为里程碑式的进步。
2010 年，《Science》杂志将这一技术评选为当年“十大科学进展”。
近两年，基因检测成为临床诊断和科学研究的热点，得到了突飞猛进和日新月异的发展，越来越多的临床和科研成果不断涌现出来。
同时，基因检测已经从单一的遗传疾病专业范畴扩展到复杂疾病和个体化应用更加广阔的领域，其临床检测范围包括高危疾病的新生儿筛查、遗传疾病的诊断和基因携带的检测以及基因药物检测用于指导个体化用药剂量、选择和药物反应等诸多方面的研究。
目前，基因检测在临床诊断和医学研究的应用正越来越受到医生的普遍重视和引起研究人员的极大的兴趣。
产前母源性ＵＰＤ（１６）的临床病例随访及遗传学分析
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２４年第１６卷第１期产前母源性ＵＰＤ（１６）的临床病例随访及遗传学分析曾果 林彭思远 卜秀芬 周世豪 曾黎 （湖南师范大学附属长沙市妇幼保健院 区域遗传性出生缺陷防控研究湖南省重点实验室，湖南长沙 ４１０００７）【摘要】 目的 对１例产前超声诊断为宫内生长受限的胎儿进行遗传学分析及出生后随访。
方法 孕２４＋周孕妇因孕中期血清学筛查２１三体高风险、扩展性无创产前检测提示１６号染色体数目偏多和胎儿生长受限行介入性产前诊断，取胎儿羊水细胞行染色体核型分析、染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）和全外显子组测序（ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＷＥＳ）分析。
抽取父母静脉血，提取基因组ＤＮＡ，分析确定胎儿变异的遗传来源。
结果 ３２０条带Ｇ显带核型分析未见异常，全外显子组测序结果未检出与受检者临床表型相关的致病／疑似致病变异／遗传模式相符的临床意义未明变异。
ＣＭＡ未检出有临床意义的拷贝数变异，但提示：ａｒｒ［ｈｇ１９］１６ｐ１３．３ｐ１２．２（９４，８０８ ２３，０２４，６８８）ｘ２ｈｍｚ，即胎儿１６号染色体１６ｐ１３．３ｐ１２．２区域存在２２．９３Ｍｂ的纯合区域。
经过对父母和胎儿的ＳＮＰ位点进行比对分析，确定这１例胎儿为整条１６号染色体的混合型母源性单亲二体。
充分告知遗传学风险后，父母决定继续妊娠。
新生儿出生时体重极低，但出生后生长追赶，精神运动发育良好，目前已随访至２岁６月。
结论 本病例存在的母源性１６号染色体单亲二体和胎儿生长受限表型可能没有直接关联，本研究中胎儿ＦＧＲ的致病原因可能是由胎盘１６号染色体三体造成，这为今后产前母源性ＵＰＤ（１６）的遗传咨询提供了参考。
【关键词】 产前诊断；单亲二体；胎儿生长受限；无创产前检测【中图分类号】 Ｒ７１５．５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２４．０１．００４基金项目：湖南省胎儿先心病遗传研究临床医疗技术示范基地基金资助项目（２０２１ＳＫ４０３６） 通信作者：曾黎，Ｅ ｍａｉｌ：１２４６１８５６９１＠ｑｑ．ｃｏｍ犆犾犻狀犻犮犪犾犪狀犱犵犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳犪犮犪狊犲狅犳狆狉犲狀犪狋犪犾犿犪狋犲狉狀犪犾犝犘犇（１６）犣犲狀犵犌狌狅，犔犻狀犘犲狀犵狊犻狔狌犪狀，犅狌犡犻狌犳犲狀，犣犺狅狌犛犺犻犺犪狅，犣犲狀犵犔犻 犎狌狀犪狀犘狉狅狏犻狀犮犻犪犾犓犲狔犔犪犫狅狉犪狋狅狉狔狅犳犚犲犵犻狅狀犪犾犎犲狉犲犱犻狋犪狉狔犅犻狉狋犺犇犲犳犲犮狋狊犘狉犲狏犲狀狋犻狅狀犪狀犱犆狅狀狋狉狅犾，犆犺犪狀犵狊犺犪犎狅狊狆犻狋犪犾犳狅狉犕犪狋犲狉狀犪犾犪狀犱犆犺犻犾犱犎犲犪犾狋犺犆犪狉犲犃犳犳犻犾犻犪狋犲犱狋狅犎狌狀犪狀犖狅狉犿犪犾犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔，犆犺犪狀犵狊犺犪４１０００７，犎狌狀犪狀，犆犺犻狀犪． 犆狅狉狉犲狊狆狅狀犱犻狀犵犪狌狋犺狅狉：犣犲狀犵犔犻，犈 犿犪犻犾：１２４６１８５６９１＠狇狇．犮狅犿【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆａｆｅｔｕｓｗｉｔｈｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ（ＦＧＲ）ｄｉａｇｎｏｓｅｄｂｙｐｒｅｎａｔａｌｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙａｎｄｆｏｌｌｏｗｅｄｕｐａｆｔｅｒｂｉｒｔｈ．犕犲狋犺狅犱狊 Ａｈｅａｌｔｈｙｗｏｍａｎｕｎｄｅｒｗｅｎｔａｍｎｉｏｃｅｎｔｅｓｉｓａｔ２４ｗｅｅｋｓｏｆｇｅｓｔａｔｉｏｎｂｅｃａｕｓｅｏｆａｈｉｇｈｒｉｓｋｏｆＤｏｗｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｈｉｇｈｒｉｓｋｏｆｅｘｐａｎｄｅｄｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｔｒｉｓｏｍｙ１６ａｎｄＦＧＲ．Ａｍｎｉｏｃｅｎｔｅｓｉｓｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｋａｒｙｏｔｙｐｅ，ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ａｎｄｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ）ｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｔｈｅｆｅｔｕｓｈａｄａｎｏｒｍａｌｋａｒｙｏｔｙｐｅ，ｎｏａｐｐａｒｅｎｔｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｏｖａｒｉａｔｉｏｎ．２２．９３Ｍｂｏｆｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｃｏｐｙｎｅｕｔｒａｌｒｅｇｉｏｎｓｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１６ｐ１３．３ｐ１２．２ｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ，ｗｈｉｃｈｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｆｅｔｕｓｃａｒｒｉｅｄｔｈｅ６１《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２４年第１６卷第１期·论著· ｗｈｏｌｅｍａｔｅｒｎａｌＵＰＤ（１６）ｗｉｔｈｓｅｇｍｅｎｔａｌｈｅｔｅｒｏ ａｎｄｉｓｏｄｉｓｏｍｙ．Ｔｈｅｐａｒｅｎｔｓｄｅｃｉｄｅｄｔｏｃｏｎｔｉｎｕｅｗｉｔｈｔｈｅｐｒｅｇｎａｎｃｙａｆｔｅｒｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ，ａｎｄｔｈｅｎｅｏｎａｔｅｗａｓｂｏｒｎｗｉｔｈｖｅｒｙｌｏｗｂｉｒｔｈｗｅｉｇｈｔａｎｄｃａｔｃｈ ｕｐｇｒｏｗｔｈａｆｔｅｒｂｉｒｔｈｄｕｒｉｎｇａｌｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎｔｅｎｓｉｖｅｆｏｌｌｏｗ ｕｐ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｉｎｔｈｉｓｃａｓｅ，ｔｈｅｒｅｍａｙｂｅｎｏｄｉｒｅｃｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍａｔｅｒｎａｌＵＰＤ（１６）ａｎｄＦＧＲ．ＦＧＲｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｔｈｅｐｒｏｂａｎｄｍａｙｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍｔｈｅｔｒｉｓｏｍｙ１６ｉｎｐｌａｃｅｎｔａ．ＯｕｒｓｔｕｄｙｐｒｅｓｅｎｔａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｏｆＵＰＤ（１６）ｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 Ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ；Ｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ；Ｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔｉｎｇ 胎儿生长受限（ｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ，ＦＧＲ），是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第１０百分位［１］。
2021疾病遗传易感性研究方法的历史、原理及进展范文2
2021疾病遗传易感性研究方法的历史、原理及进展范文 摘要： 遗传易感性是指基于个人遗传背景的多基因遗传病发病风险,即来源于父母一方或双方的特定遗传变异在某些情况下会诱发疾病。
在特定疾病的发病机制中某些高外显率的遗传变异发挥重要作用,此类疾病通过患病家系分析即可定位疾病相关遗传变异;但另一些低外显率变异的作用则不明显,需要大规模患病人群分析来解析遗传机制。
近年来,随着二代测序和多组学分析技术的发展和基因组数据的大量积累,癌症、代谢性疾病、心脑血管疾病和精神疾病等疾病遗传易感性研究中取得了显着进展,为疾病的早期筛查和诊断治疗提供了参考。
关键词： 遗传易感性;分析方法; 基因型; 表型; Abstract： Geneticsusceptibility refers to the risk of developing polygenetic diseases based on personal genetic background, that is,specific genetic variation from one or both parents can induce disease in some cases. The genetic variations of high penetrance play important roles in the pathogenesis of specific diseases, in which associated genetic changes can be identified through pedigree analysis, while effects of these variations with low penetrance are hard to determine, requiring large-scale population analysis to investigate the responsible genetic mechanism. In recent years, with the development of second generation sequencing and multifactorial analysis techniques as well as the accumulation of genomic data, significant progress has been made in the study of genetic susceptibility to diseases such as cancer, metabolic diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and mental diseases,which provides a reference for early screening, diagnosis, and treatment of human diseases. Keyword： Geneticsusceptibility; Research method; Genotype; Phenotype; 随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展,人们对于基因组变异和疾病的认识也越来越深入。
北京市EV-D68型肠道病毒引起的急性呼吸道感染要点
Ｄ６８型特异性引物扩增阳性，经测序证实其为ＥＶ－Ｄ６８血清型。对ＶＰｌ区的序列进化分析结果表明， 两株ＥＶ－Ｄ６８肠道病毒均属于３个已知的进化分支中的亚系ｌ。结论北京地区存在ＥＶ．Ｄ６８型肠道 病毒的流行，并可引起呼吸道感染，流行的ＥＶ．Ｄ６８均属于亚系１，与国际上主要流行的亚系一致。本 研究结果为阐明ＥＶ—Ｄ６８病毒的流行特点提供了数据参考。 【主题词】急性呼吸道感染；肠道病毒Ｄ６８型；ＶＰｌ基因 基金项目：国家“十三五”科技重大专项（２０１６ＺＸｌ０００４２０６）；北京市科学技术委员会
（Ｚ１５１１００００３９１５１４０）；首都医学发展科研基金（２０１６－２－３０１１）
Ａｃｕｔｅ
ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｔｒａｃｔ
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ
Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ
Ｄ６８
ｉｎ
Ｂｅｉｊｉｎｇ
Ｌｉ
Ａｉｈｕａ，Ｚｈａｎｇ
Ｔｉｅｇａｎｇ，Ｌｉ
Ｍａｏｚｈｏｎｇ，Ｇｏｎｇ Ｃｈｅｎｇ，Ｌｕｏ Ｍｉｎｇ，Ｌｉ Ｒｅｎｑｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ Ｈｅｒｕｎ，Ｈｕａｎｇ Ｆａｎｇ
Ｍａｇ ＭＡＸ ｅｘｐｒｅｓｓ
利用美国应用生物系统 ９６自动核酸提取仪，采
用美国Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ公司磁珠法病毒总核酸提取 试剂盒（货号：ＫＦＲ一８０５４９６），按照试剂盒说明书和 仪器操作手册，提取咽拭子和痰液标本中病毒总核 酸，用于肠道病毒检测。 １．３肠道病毒检测 用江苏和创生物科技有限公 司的肠道病毒核酸实时荧光ＰＣＲ检测试剂盒（货
ＥＶ－Ｄ６８病例临床诊断和症状２０１６Ｒ３０６１病
例为７岁男童，居于北京市海淀区，无其他基础疾 病，发病前未接触发热患者及活禽，２０１６年５月２ 日发病，５月４日收治北京市海淀医院，诊断为肺 炎，胸部影像学检查结果为又下叶渗出／实变，临床 症状表现为发热、咳嗽、咳痰等，于１２日治愈出院。
医学遗传学》第六章多基因遗传病
F1
AaBbCc
AaBbCc X AaBbCc
1 6 15 20 15 6 1
ABC
aBC AbC ABc abC Abc aBc
abc
ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abc
F1：一种基因型，一种表现型A。F2：64种基因型，7种表现型。
9
Quantitative Trait
A
22
2. 病情严重程度与发病风险
多基因病中基因的累加效 应还表现在病情的程度上。因为病情 严重的患者必定带有更多的易感基因 ，其父母也会带有较多的易感基因使 易患性更接近阈值。
A
24
一侧唇裂患者 同胞再发风险 2.46%
一侧唇裂患者 +腭裂
同胞再发风险4.21%
两侧唇裂患者 同胞再发风险 5.74%
随机因素＝复杂性状疾病
A
4
Complex Traits
diabetes Obesity
hypertension schizophrenia
cleft palate Intelligence
neural tube defects Most common diseases
A
5
质量性状
Qualitative trait: genetic traits whi ch are present or absent. One has the trait or not.
• The preferential occurrence of a disease gene is associated with specific alleles of linked markers.
• LD is the non-random association between alleles at two loci.
多基因病—多基因遗传病
病例-2
二、遗传因素
与遗传有关的依据：
• 家族史：25%-50% • 近亲结婚 • 遗传度：75% • 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%
病例-2
糖尿病的候选基因
病例-2
核基因
• 胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发
现5个位点的突变与糖尿病发生有关。 • 胰岛素受体基因
• DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与 SP相关；
• DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达， 与感情与思维相关；
• DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能与SP发生相 关。
5-HTRA2
病例-1
• 13q14，基因产物为G蛋白藕联受体 • 分布于带状核、嗅结体、新皮质等 • 目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均
第二节 多基因遗传病
一、易患性与阈值假说
易感性(susceptibility) 易患性(liability)
变异数
60
50
阈值(threshold)
40
30
20
平均值
10
低
高
易患性
μ
σ
68.28 % 95.46 % 99.74 %
图7-6 μ和σ关系图解 （P81）
易 患 性 的 平 均 值 和 阈 值 距 离 与 患 病 率 关 系
• 单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO， Xp21.3）
病例-1
三、环境因素
病例-1
糖尿病（diabetes mellitus） 病例-2
一、临床表现
• 胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在
利用病例-父母设计的候选疾病易感基因的LOD值排除分析
自 显科荸遗展 第１卷 第５ ２０年５ ６ 期 ０６ 月
５ ６ ３
利 用 病例 一 父母 设 计的 候 选 疾 病 易 感基 因的 Ｌ Ｄ值排除分析 ＊ Ｏ
邓 红 文 高 桂 民。
１ ．湖 南 师 范 大 学 生 命 科 学 学 院 蛋 白质 化 学 与 发 育 生 物 学 教 育 部 重 点 实验 室 分 子 与 统计 遗传 学 研 究 室 ，长 沙 ４０ ８ ； １０ １
２ ０—０２ ０ ５１—０收稿 ， ２０ —１２ ０ ５１－５收修 改 稿
＊ 国 家 自然 科 学 基 金 （ 准 号 ：３ ２ ０ １ ， ３ ４ ０ ３ ） 批 ０ ３ ２ ０ ０ ７ ５ ４ ，湖 南 省 教 育 ｝ （ ２ ｏ ７ ３ ２ ６ ４３ ３ ） 湖 南 省 自然 科 学 基 金 （ ４ Ｊ ０ ４ 资 助 ＝ ｏ Ａ ２ ，ｏ ｃ ２ ，０ ］ ９ 和 ￣ ０ ０ Ｊ １０ ）
方 法更加 保 守，但 是仍 然受 到群体 分 层 的 影响． 为 了控 制群 体 异质 性 所 带 来 的混 杂 影 响 ，文 中通 过病 例一 父母设 计 ，发展 了一种 Ｌ Ｄ 值 排 除分析 方 法． 这 种 方 法 与连 锁分 析 中的排 除分 析是 相 似 Ｏ
一
－
的． 观测 到 的核心 家 系数据 的似 然 函数 可 以构建 多项分 布 式 ：Ｌ 一币
２ ．Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆＯｒ ｈ ｐ ｄｃ Ｓ ｒ ｅ ｙ，Ｓ ｈ ｏ ｆＭ ｅ ｉ ｎ ，Ｕｎ ｖ ｒ ｉｙ ｏ ｓ ｏ ｒ Ｋａ ｓ ｓ Ｃ ｔ ，２ １ ｌ ｓ Ｓ ｒ ｅ ，Ｋａ ｓ ｓ Ｃｉ ，Ｍ Ｏ ４１ ８，ＵＳ ； ｐ ｒ ｍｅ ｔｏ ｔ ｏ ｅ ｉ ｕ ｇ ｒ ｃ ｏ ｌ ｄｃ ｅ ｏ ｉ ｉ ｅ ｓｔ ｆ Ｍｉｓ ｕ ｉ — ｎ ａ ｉｙ ４ １ Ｈｏｍｅ ｔ ｅ ｔ ｎａ ｔ ｙ ６ ０ Ａ ３ Ｖｉｇｎ ａ Ｂｉｉ ｆ ｒ ｔ ｓ Ｉ ｓ ｉ ｔ ｎ ｐ ｒｍｅ ｔｏ ｔ ｔ ｔｃ ，Ｖｉ ｉ ｉ ｏ ｙ ｅ ｈ ｉ ｎ ｔｔ ｔ ｎ ｔ ｔ ｉ ｖ ｒｉｙ Ｂｌｃ ｓ ｕ ｇ Ｖ ． ｒ ｉｉ ｏ ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｔｔ ｅ ａ ｄ Ｄ ａ ｔ ｎ ｆＳ ａ ｉ ｉｓ ｃ ｕ ｅ ｓ ｒ ｎ ａ Ｐ ｌｔ ｃ ｎ ｃ Ｉ ｓ ｉ ｅａ ｄ Ｓ ａ ｅ Ｕｎ ｅ ｓｔ ａ ｋ ｂ ｒ Ａ ４ １０ ５，ＵＳ ｇ ｕ ２ ０６ — ３１ Ａ
lod值名词解释遗传学
lod值名词解释遗传学
LOD值是在遗传学中用来评估基因之间连锁关系的一种统计指标。
LOD值代表对数几率比（logarithm of odds）。
在遗传连锁分析中，研究人员经常使用LOD值来确定两个基因是否位于同一染色体上，并且彼此之间的距离。
LOD值的计算基于家系数据和基因型数据，通过比较两种假设，一种是两个基因连锁，另一种是两个基因不连锁。
LOD值越高，说明两个基因之间的连锁性越强，而且越有可能位于同一染色体上。
在遗传学研究中，LOD值通常用来确定染色体上的连锁位点，并且帮助确定特定疾病或特征的遗传基础。
研究人员还可以利用LOD值来进行基因定位和相关性分析，从而更好地理解遗传疾病和特征的遗传机制。
此外，LOD值也被用于进行基因组关联研究（GWAS）和连锁分析，以帮助确定与复杂疾病相关的基因。
通过比较疾病患者和健康个体的基因型数据，研究人员可以计算LOD值，以确定某个基因与疾病之间的关联程度。
总之，LOD值在遗传学中扮演着重要的角色，用于评估基因之
间的连锁关系，帮助确定遗传疾病的遗传基础，并在基因定位和相关性分析中发挥作用。
医学遗传学—名词解释
遗传病gene c disease ：发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病传于后代发育形成的疾病医学遗传学medical gene cs ：应用遗传学的理论与方法研究遗传因素在疾病的发生、流行、诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科再发风险率recurrence risk ：病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率基因gene ：编码蛋白质或RNA 等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基因组的一段DNA 序列序列割裂基因split gene ：真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断裂状，称割裂基因裂状，称割裂基因基因组genome ：单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部DNA 分子或RNA 分子分子 假基因pseudogene ：一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因基因家族gene family ：从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝，这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族基因突变gene muta on ：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变 诱变剂mutagen ：凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂静态突变sta c muta on ：生物世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递动态突变dynamic muta on ：又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
Eno、Fba定量检测对侵袭性念珠菌病的诊断价值评估的开题报告
Eno、Fba定量检测对侵袭性念珠菌病的诊断价值评估的开题报告侵袭性念珠菌病是一种由念珠菌（Candida）引起的严重感染性疾病。
在重症患者和免疫系统受损的患者中发病率较高，死亡率也较高。
快速、准确地诊断侵袭性念珠菌病对于治疗和预后具有重要意义。
目前可用于快速诊断侵袭性念珠菌病的方法主要包括血液培养和分子检测技术。
血液培养虽然是迄今为止检测侵袭性念珠菌病的“金标准”，但它存在着患者血容量小、细胞外真菌存在和培养时间长等问题，且检测灵敏度和特异性都有限。
近年来，分子检测技术（例如PCR）被广泛用于快速检测侵袭性念珠菌病，其准确性和灵敏度得到了明显提高。
然而，单独的PCR技术尚存在一些问题，如缺乏标准化检测方法和不能区分病原菌是否处于活跃状态等。
Eno（菌落培养点涂片法,enolase activity assay）是一项新的快速检测侵袭性念珠菌病的技术。
Eno技术基于侵袭性念珠菌能够在培养基表面通过产生ENOLase 酶表型而被检测出来的原理，可在24小时内得到结果，且灵敏度高、特异性好、易于执行等优点。
Fba（Fructose-bisphosphate aldolase,果糖-1,6-二磷酸酸解酶）定量检测则是利用念珠菌中存在的果糖-1,6-二磷酸酸解酶，以同样的原理快速检测侵袭性念珠菌病。
尽管Eno和Fba技术已经被证明在快速检测侵袭性念珠菌病方面具有潜在的优势，但是它们和传统的血液培养方法以及PCR技术相比仍需进一步的评估和优化。
该研究旨在评估Eno和Fba技术在诊断侵袭性念珠菌病方面的准确性和临床应用的价值。
具体研究计划如下：1.研究设计：采用前瞻性队列研究设计，收集经临床和血液培养法检测为侵袭性念珠菌病的患者的血液标本，并使用Eno和Fba技术和PCR技术进行检测。
2.研究对象：选择入住重症监护室和免疫功能低下患者，临床症状和血液标本符合侵袭性念珠菌病标准的患者。
3.数据分析：利用SPSS软件分析各项指标的敏感度、特异性、阴性预测值、阳性预测值以及检测时间等，并对各项指标进行比较和分析，以评估Eno和Fba技术在诊断侵袭性念珠菌病方面的准确性和临床应用的价值。
毕业论文——Gli1在IHH信号通路中信号靶点的体内分析.docx
毕业论文——Gli1在IHH信号通路中信号靶点的体内分析11研究背景1.1文献综述1.1.1A1型短指（趾）症（BDA1）的发现1903年，William Curtis Farabee提到了一个人类手部畸形的遗传家系，即是短指（趾）家系。
患者的表型特征为，所有手和脚的指/趾骨的中间指/趾节缩短，大拇指的近端指/趾节缩短，有时中间指/趾节会与远端指/趾节发生融合。
在一些个体中，掌骨也会变短。
在某些家系中，患者的身高会表现得比家系中正常人要矮。
Farabee将其归为常染色体显性遗传病[1]。
短指（趾）（Brachydactyly，BD）是一类遗传性疾病，主要是由于指（趾）节或掌骨发育异常而导致的一种指（趾）部骨骼畸形的现象。
根据指/趾头的畸形情况，Bell 在1951年把遗传性短指/趾分为了A,B,C,D,E 5个类型[2]表1.1，A型又被进一步细分为A1, A2 和A3三个亚型。
Farabee在1903年报道的短指（趾）被Bell归为A1型。
表1.1 短指（趾）症的分类21.1.2 A1型短指（趾）症致病基因IHH的发现杨心平等人在2000年根据两个中国大家系将BDA1的候选基因定位在染色体2q35～36区域，由两个marker D2S2248和D2S360隔开的一个8.1 cM的区间内，其中连锁分析Lod值高达6.59 [3]。
Haplotype分析表明这两个家系是没有关联的。
2002年，有人在加拿大Canadian家系中通过同样的连锁分析将BDA1的候选基因的位置定位到5p13.2~p13.3的区域[4]，同样与markerD5S477间具有一个很理想的Lod值，6.91。
Haplotype分析后将这个基因定位到11cM的区间内。
2003年，KirKpatrick在1995年Mastrobattista报道的Scandinavian家系又发现了关于BDA1的第三个候选位置[5]。
其中加拿大的这个家系的A1型短指（趾）症状比中国家系中的要轻。
遗传重组率在复杂疾病基因定位中的应用及其拓展
遗传重组率在复杂疾病基因定位中的应用及其拓展高校生物学教学研究电子版 2012年3月, 21: 20?23教改纵横ISSN 2095-1574 CN 11-9307/R //0>.DOI 10.3868/j.issn 2095-1574.2012.01.004遗传重组率在复杂疾病基因定位中的应用及其拓展蒋善群 ,?向东,尹若春安徽大学生命科学学院,合肥,230039摘要:基因定位是遗传学研究的重要内容,也是遗传学教学的重点和难点。
本文着重阐述定位人类复杂疾病易感基因的关键方法,包括连锁分析、关联分析、候选基因筛查、全基因组关联分析以及全基因组外显子深度测序等方面,系统地深入地探讨方法的原理及其在复杂疾病的基因定位中的应用。
帮助学生深入理解复杂疾病的机理及理论研究方法,为以后从事复杂疾病的遗传学研究奠定理论基础。
关键词:复杂疾病,基因定位,连锁分析,关联分析ApplicationandExtensionofRecombinationFrequencyinGeneMappingof Complex DiseasesJIANG Shan-qun , ZHA Xiang-dong, YIN Ruo-chunSchool of Life Science, Anhui University, Hefei 230039, China通过测定连锁基因之间的重组频率进行基因定位, 1 复杂疾病中的基因定位:连锁分析是经典遗传学的重要内容, 也是遗传学教学的重点之常见大多数疾病不符合孟德尔遗传,被称为复杂一。
1913年C.B.布里奇斯首先在果蝇中通过X染色体[1]疾病。
这些疾病是由多成分引起的,且每一种成分的不离开现象证实了白眼基因是在X染色体上。
同年A.对疾病整体风险贡献较小。
其中一些成分可能来自遗H.斯特蒂文特根据两个基因之间的距离愈远则交换频传因素,而另一些成分可能是非遗传的环境因素,如率愈高这一假设,首先在果蝇中进行了基因定位工年龄或吸烟。
化繁为简，共分离分析其实可以这样轻松
化繁为简，共分离分析其实可以这样轻松前言上一期我们解读了一篇发表在《美国人类遗传学》杂志的调查报告，介绍了美国临检实验室遗传病检测现况（原文），引起了国内各位同行广泛关注和探讨。
接下来，我们还会陆续推出与遗传检测、咨询实践相关的一系列文章，深度关注遗传病领域。
上一期提到ACMG-AMP变异解释指南在实践中出现了各实验室对同一变异位点判读结果不一致的情况，主要原因之一就是关于PP1证据（共分离证据）的使用缺乏统一标准。
原文提到“存在多个患者的遗传病家系中，待评估的遗传变异与疾病共分离，是支持该变异致病的证据之一。
如果共分离可能性数据增加，则该证据强度可以提升”，并给出了推荐的统计学工具“Bayes factor (BF)”[Bayrak-Toydemir et al，2008，PMID：18495117]。
但这个工具比较复杂，难以在普通实验室实现，同时也缺乏相应的定量标准去指导具体的共分离证据的使用（即什么情况下将证据强度提升，以及提升到什么强度）。
为了解决这一问题，AJHG杂志六月刊上提供了一种较为简单的共分离可能性的计算方法，并提供了对应不同证据强度的定量标准。
（原文链接），这一方法与Association for Clinical Genetic Science（ACGS）变异致病性判读指南（2013）中所使用的方法（Simplified method for segregation analysis，SISA）相似，有兴趣的朋友可以参考。
接下来我们一起看看AJHG这篇文章是如何简易地进行共分离分析的。
主要内容1基本假设先证者所携带的目标变异（即待评估变异），1). 为罕见变异，且来自于同一个祖先（即不是由外来个体引入的）；2). 疾病为完全外显（full penetrance）。
2基本公式在基本假设的条件下，计算随机情况下，出现已观测到的变异-表型状态【即家系的共分离状态】的可能性（probability），用N值表示，可以用下面的公式进行计算：N=（1/2）^mm为家系中观察到的变异（此信息确定可获得）间的减数分裂次数（文中没有详述该值的计数方法，个人觉得可以简单理解为患者数量-1，刚好和SISA方法中的定义一致，但要注意同卵双胞胎的特殊情况）。
oe值是什么？gnomAD数据的深度挖掘
oe值是什么？gnomAD数据的深度挖掘o/e值是什么？gnomAD数据的深度挖掘好的⼯具，让复杂遗传病易于被诊断如果觉得内容对您有⽤，欢迎分享如果有不同观点或建议，欢迎留⾔⼤家新年快乐呀！新的⼀年『鱼话基因』将继续为⼤家解读前沿⽂章分享临床案例探讨新兴技术本期参考⽂献基因的LoF(loss of function)变异耐受能⼒基因的LoF变异指的是：引起蛋⽩功能丧失的变异，如⽆义，移码变异等（注：变异通常距CDS 3’端较远）对LoF变异不耐受的基因，通常会导致各种遗传疾病（甚⾄⽆法形成胚胎），因此了解基因的LoF的耐受程度，因此了解基因的LoF的耐受程度，对研究⼈类遗传疾病有⾮常重要的意义，例如：可以预先在细胞层⾯研究基因功能针对性的研究特定疾病的治疗药物（如PSCK9基因）1如何研究基因的LoF耐受能⼒⽬前研究基因LoF耐受能⼒的⽅法有：遗传疾病研究（基因变异与疾病对应关系）通过功能实验（在细胞基因中引⼊LoF变异）但这两种途径的速度⾮常有限，遗传疾病研究的随机性较⼤，功能实验很难得到明确结论。
以上两种⽅法属于正向研究(直接研究变异与表型的对应关系)即直接研究变异和功能的关系，但也可以通过反向研究，反向研究指的是：如果基因的LoF耐受⼒越低，在正常⼈群中出现LoF的概率就会越低，通过统计正常⼈群的基因变异数据，反向推断基因的耐受能⼒。
这个⽅法很类似之前介绍CCR时，提到的⼀个概念：Survival bias反向研究需要⼀个前提，⼤量的正常⼈群变异数据只有达到⼀定的⼈群数量，统计效⼒才会显著体现，这时，著名的参考⼈群AF数据库：gnomAD便是最合适的选择。
2如何通过gnomAD数据研究LoF耐受性研究LoF的思路很容易理解，先假设LoF在所有编码区出现概率相同，分析过程主要分三步：计算基因的理论LoF变异数（expect value）统计基因实际观察到的LoF变异数（observed value）计算实际值与理论值的⽐（即gnomAD中基因的o/e值）根据⽣物学及统计学知识，我们可以很容易理解o/e的含义，如果⼀个基因的LoF耐受⼒越差观察到的LoF变异数会越低于理论值即o/e值会越低反之则会越⾼3详细研究过程虽然这个研究的原理容易理解，但过程并不简单，经历了⼤量的数据计算与清洗，下⾯就来逐步介绍⼀下过程。
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!,(-./0%HI1846!H3443#813#54
’*+
! 第 !" 卷 ! 第 # 期 !$%%" 年 # 月
是仍然受到群体分层的影响# 病例(父母的核心家庭是以家庭为基础并 不受 群
体分层影响的关联研究的基本样本单元#为了控制 群体异质性带来的混淆影响#我们在病例(父母 核 心 家庭样本中 发 展 了 用 于 检 测 候 选 基 因 的 3XU 值 排 除分析方法#作为核心家庭中关联分析的补充#本 文论述的 这 种 方 法 与 连 锁 分 析 中 的 排 除 分 析 相 类
! 第 !" 卷 ! 第 # 期 !$%%" 年 # 月
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1 定 义 . ;
355/3-- #!!! 在隐性模型下 35-/3-- #!!! 在其他&种模型下#
.为候选 <N: 的遗传效应7则 $/& 乘积等位基因效
群体有可能 不 是 随 机 婚 配 群 体#因 此 可 能 不 符 合 ^.F1R(>8/478F6 平 衡7 定 义 - 为 ^.F1R(>8/478F6 不 平 衡 系 数 # 得 到 )+*
性"显性和加 性 遗 传 模 型 中 的 3XU 值 较 容 易 计 算 应.;I=!时#在给定 的 特 定 遗 传 模 型 和 参 数 集$例
得到$见附录&7乘 积 模 型 中#.!;.#.";."# 得 到 似然值如下%
如:#>5 和-&下模拟了: 个符合标准的家 庭7 对 每 一个参数集#模拟 了 !$$$$ 次 重 复 的 样 本 集7 每 一
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通过表!中的符号#根据多项式分布可以建立 表!中含有有效信息的各种配对类型的核心家庭的 观测值的似然函数
数是用于遗传标记的基因型7如果遗传标记和疾病
易感位点$1/E8.E8E3E58C@/Z80B53E#<N:&不 完 全 连 锁#而且遗传标记和疾病易感基因的连锁不平衡不
完
全
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相
对
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低
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易
感
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型
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#K5-
和
K-- 分别代表基因 型 55#5- 和-- 在 征 集 的 核 心 家
庭所在的总体人群中的频率7定义:/<为 父 母 配 对 类
型为/ 且受 累 子 代 基 因 型 为< 的 核 心 家 庭 的 个 数#
定义+/<为含有受累子代的核心家庭中父母的配对 类
型为/ 且受累子代基因型为< 的条件概 率# 即 +/< ;
$父母的配对类型为/且受累子代基因型为< 含有受
累子代的 核 心 家 庭 &7 根 据 父 母 的 配 对 类 型 和 子 代
的
7
观
测
到
的
核
心
家
系
数
据
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似
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函
数
可
以
构
建
多
项
分
布
式
&3;
:’ 7:/< ’/7!<
$+/<
%:/<
7
其
中
:/<
是
父
母
/!<
配对类型为/ 而受累子代的基因型 为< 的 家 庭 个 数!+/< 为 有 一 个 受 累 子 代 的 核 心 家 庭 中 父 母 配 对
类型是/ 而受累子代的基因型为< 的核心家庭的条件概率7这个似然值是基因频率和被检测遗传标
$!&式 中 的 似 然 可 以 通 过 使 用 似 然 比 统 计 量
3$PK!55 #PK!5- #P."#P.!&
3XU ;06 K$KI55 #KI5- #!#!&
$"&
来检 验 原 假 设#O$%检 验 的 位 点 不 是 <N:$其 中 .!;.";!&# 对 备 择 假 设#O! 的 检 验 位 点 是 <N:7
性的结果#逐渐发展起来的基于家庭的关联分析法 克服和控制了群体分层的影响#这些方法包括传递
不 平 衡 检 验 $@F.4E-/EE/B4 1/E8k3/0/7F/3- @8E@#
Q<Q&))*以 及 其 延 伸 出 的 各 种 方 法 )%#T*# 候选基因关联分析经常被用于候选基因重要性
的检测#从统计学意义上考虑#在以往的关联研究 中#在对候选基因进行的简单的定性检测中得到的 缺乏显著性的结果并不能作为否认候选基因重要性
类型#第二列为核心家庭中每一种配对类型下受累 子代在候选基因位点上所有可能的基因型7
表 !!有信息的核心家庭类型和它们相应的条件概率 <$%
父母的配对型 病例子女的基因型 家庭数目$:/<&
+/<
5595-
55
:!55
."K55/H.&
5-
:!5-
.!K55/H
5-95-
55
:"55
."K5-/$+H&
似#在考虑到排除分析中假设的遗传效应和遗传模 型的同时#通过模拟研究来检测这种排除分析的功 效#模拟结果表明#在 Q<Q 研 究 常 用 样 本 大 小 下# 这种方法 有 比 较 好 的 功 效# 同 时# 与 Q<Q 分 析 一 样#基于核心家庭样本的这种排除分析法不受群体 分层影响#我们通过维生素 < 受体$e<S&基 因对 骨 质疏松的显著影响来阐述这种方法#
K55 ;>"5 B-#!K5- ;">5 $!F>5 &F"-# K-- ; $!F>5 &" B- #
考虑所有可能的基因型频率值#- 的范围为
--/4 ; -.[)F>"5 #F $!F>5 &"*+ - +>5 $!F>5 &;--.[7
K55 ;>"5 #!K5- ;">5 $!F>5&#!_-- ; $!F>5 &"# !!模拟中#当候选基因 不 是 一 个 <N:# 对 于 一 个
在候选基 因 位 点 的 基 因 型 对 核 心 家 庭 分 类 $表 !&7
表!中#第一列为含有有效信息的父母所有的配对
7 7 3 ;
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整理后得到
3$K55
#K5-
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K K K . . H :! :" :& 1" 1! F: 55 5- -- " !
#$!&
其中 K-- ;!‘K55 FK5- #:!;:!55 B:!5- #:";:"55 B :"5- B:"-- #:& ;:&5- B:&-- #1! ;:!5- B:"5- B:&5- # 1";:!55 B:"55 #H;K55 $." B.!&BK5- $$7"’." B $7’.! B$7"’&BK-- $.! B!&7
对一个检验中假定的遗传效应.;I#3XU 值可 以通过以下的方法计算%
P P K!55 #K!5- #P." 和P.! 分别是 K55 #K5- #." 和.! 的最
大似然 估 计 $U:,E&#其 中 当 ." ;! 和 .! ;! 时# KI55 和KI5- 分别是K55 和K5- 的最大似然估计7
然后在+种经典的遗传相对风险模型下进行分 析% $/& 乘积 等位基 因效 应模型# $//& 加 性等位 基 因效应模型# $///& 等 位 基 因 5 的 显 性 效 应 模 型# $/Z& 等位基因 5 的隐性效应模型7
个样本集由*$$个核心家庭组成73XU 值可以通过 3$>5 #.&H $>5&":! )">5$!F>5&*:" $!F>5& . H ":& "1"B1! F:# 上面详述的方法计算73XU 值 + F"7$ 的 次 数 所 占
这里 H;>"5$."B.&B">5 $!‘>5 &$$7"’."B$7’.B $7"’&B $!‘>5 &"$.B!&7
受群体混层的影响7排除分析可以作为排除不含有或者含很小遗传效应的候 选基因 的 Q<Q 分 析方
法的补充7这种方法已经被用来检测维生素 <受体对骨质疏松症的重要性7
关键词!!关联研究!候选基因!病例%父母设计!疾病易感位点!排除定位!"9: 值