NSAID与胃肠道损伤()讲课文档

糜烂
溃疡(胃>十二指肠)
出血(胃>十二指肠)
穿孔
小肠 溃疡 狭窄
隔膜
肠病
大肠 溃疡 狭窄
憩室出血或穿孔
？胶原性结肠炎
IBD复发
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第二十九页，共91页。
胃肠道不良反应的临床表现(一)
• 1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃 窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用 吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜 侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。 其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起 胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消 化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡， 溃疡常多发，疼痛不明显。
胃肠粘膜损伤 Gl damage
胃脏损害 kidney damage
前列腺素Prostaglandins
维持肾脏、
血小板正常功能 Maintaining normal kidney
And platelet functions
发炎、疼痛
Pain, inflammation
保护胃肠粘膜
Maintaining integrityof Gl mucosa
20
72
400
用法 (次/日)
50/3
50/3 200/2
20/1
100/3
NSAID的临床应用
• 世界上最常用的药物 --每天全世界有约3千万人使用 -每年的处方量达5亿
• 临床应用广泛
--肌肉-骨骼疼痛 --风湿性疾病 --感冒、头痛 --心、脑血管病（预防）
--大肠癌（预防）
• NSAID用量正在增加
600/4 375-500/2 200/4 600/2
常用非甾体类抗风湿药
分类
●苯乙酸类 双氯芬酸 ●吲哚乙酸类 消炎痛 舒林酸 ●息康类 炎痛喜康 ●吡唑酮类 保太松
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第六页，共91页。
商品名 半衰期（h）
总剂量 (mg/d)
Voltaren
2
150
3-11
150
Clinoril
18
400
Feldene 24-36
(诱导性)
COX-2特异 性抑制剂
前列腺素
胃* 肠道 *
肾
血小板
第二十页，共91页。
传统NSAID
前列腺素 发炎部位 •巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
二十四碳烯酸
Arachidonic Acid
现有的NSAIDs：
环氧化酶
(-)
Cyclooxygenase
抗炎 antiinflammatory
镇痛 analgesic
• 2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用 NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史 者大。
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第二十六页，共91页。
NSAID胃肠道不良反应的影响因素
（二）
• 3.药物种类：不同的NSAID在治疗剂量下，对 胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量 下，布洛芬毒性最小，若以布洛芬胃肠道毒性 为1，其它依次为：双氯芬酸2.3，双氟芬酸3.5， 阿司匹林4.8，舒林酸6.0，萘普生7.0，吲哚美 辛8.0，炎爽痛11.7。
• 1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 • 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂
• 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。
• 1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从 而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。
消炎痛(180) 优布洛芬(173)
舒林酸(43) 奈普生(247) 双氯酚酸(461) 非诺洛酚钙(41) >1 NSAID(170)
其他(109)
溃疡形成 临床明显损害
14
第十四页，共91页。
0
10
20
30
40
50
60
70
Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991
非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞 便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜， 因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受 损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生 局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。
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第十九页，共91页。
COX-2特异性抑制剂的机理
花生四烯酸
COX-1
(基础性)
COX-2
NSAID胃肠道黏膜损伤的机制
• 直接作用
– 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性), 离子化后 导致损伤
• 间接损伤
– COX途径：抑制环氧合酶, 导致前列腺素合成下降 – LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经
LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4
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第三十一页，共91页。
胃肠道不良反应的临床表现(三)
• 3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、 溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重， 其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID 肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠 循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因 素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司 匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便 困难和慢性肠梗阻。
• 1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。 COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。
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第三页，共91页。
NSAID药物
• 甲酸类：乙酰水杨酸 （阿司匹林） • 乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛
• 丙酸类：布洛芬、萘普生 • 苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛） • 昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康） • 非酸类 ：尼美舒利
• COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布
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第四页，共91页。
常用非甾体类抗炎药
分类 ● 水杨酸类 乙酰 水杨酸 乙酰 水杨酸 ● 丙酸类 布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
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第五页，共91页。
细胞能量代谢及离子转运抑制
细胞膜通透性
H+反弥散
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第二十三页，共91页。
粘膜损害
NSAID损害的局部作用
胃内pH<2.5
非离子化NSAID
离子化NSAID
细胞能量代谢及离子转运抑制
细胞膜通透性
H+反弥散
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第二十四页，共91页。
粘膜损害
NSAID损害的系统作用
NSAID
微血管损害 ICAM-1
NSAID与胃肠道损伤()
第一页，共91页。
NSAID的概念
• 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和 抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体， 与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。
治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于 抗菌素、维生素的第三大类药
OCOCH3 COOH
2
第二页，共91页。
NSAID的历史
商品名
半衰期 （h）
总剂量 (mg/d)
Aspirin Aspirin
2-3 小剂量
20 大剂量
<2500 3000-6000
Mortrin,Bru fen Naprosyn Alrheuma Orudis Lederfen
2
1200-3200
14
250-1500
2
200
12
600
用法 (次/日)
500/3 1000-2000/3
-- 非处方药的增加
--人口老龄化
-- 对于其它疾病作用的认识 • 药物副反应较多
--占住院总数5%-7%
--NSAID占其中的30%
7
第七页，共91页。
8
第八页，共91页。
NSAID的副反应
• 胃肠道粘膜 • 肾脏毒性 • 心血管系统 • 肝脏毒性 • 其他: 皮疹、哮喘…
45000
美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤
Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35
NSAID与溃疡出血
溃疡出血组
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第三十页，共91页。
胃肠道不良反应的临床表现(二)
• 2.小肠： NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、 小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为 常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失 （低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表 现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的 损伤可达55％。在不良反应中，溃疡也是最常 出现的损害。
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第三十二页，共91页。
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第三十三页，共91页。
黏膜损伤（%）
31（47）
11
28（54）
5
56
溃疡
20
23
糜烂
NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关
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第十一页，共91页。
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血
3.09
穿孔
5.93
死亡（并发症相关） 7.62
12
第十二页，共91页。
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68
40000
而死亡人数每年达16,500
35000
30000
死亡人数
25000
20000
15000
10000
5000
9
第九页，共91页。
子宫颈肿 瘤
哮喘
恶 性黑素 NSAIDs胃肠道 白血病
瘤
损伤
糖尿病
0
AIDS
Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16
45%
NSAID
无
无并发症溃疡组
15%
* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄 匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）
陈旻湖，等. 新医学 1998
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第十三页，共91页。
长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率
病人数（n）
阿司匹林(57) 酮洛酚(59) 酮洛酸(25)
氟比洛芬(35) 炎痛喜康(226)
中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率
内镜下粘膜正常
胃十二指肠损伤 溃疡 球部
胃 复合 糜烂 球部 胃
复合
10
第十页，共91页。
118例 62 （53%）
56 （47%） 16 （14%） 7
6 3 40（33%） 6 30
4
自主症状与内镜下粘膜损伤的关系
症状
有症状 66
无症状 总计
例数
52 118
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第二十七页，共91页。
NSAID胃肠道不良反应的影响因素
（三）
• 4.其它：合用其它易致溃疡的药物（如糖皮质 激素、抗凝血药等），幽门螺杆菌（Hp）感染， 身体健康状况差等均可使NSAID致胃肠道损害 反应的危险性增加。
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第二十八页，共91页。
NSAID相关的胃肠道损害
上消化道 食管炎 粘膜下出血点
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第十六页，共91页。
NSAID对胃肠道损害的发病机制
（二）
• 2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，
花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三 烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致 胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血 栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平 滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激 XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。
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第二十一页，共91页。
NSAID损害的系统作用
NSAID
微血管损害 ICAM-1
NO 前列腺素合成
中性粒细胞粘附
微血管缺血 自由基增加
粘液、表面磷脂
上皮修复
HCO3-分泌 胃粘膜血流量 Nhomakorabea粘膜损害
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第二十二页，共91页。
NSAID损害的局部作用
胃内pH<2.5
非离子化NSAID
离子化NSAID
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第十七页，共91页。
NSAID对胃肠道损害的发病机制
（三）
• 3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合
成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡 再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及 血管畸形出血。
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第十八页，共91页。
NSAID对胃肠道损害的发病机制
（四）
• 4.直接作用 • 部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈
NO
前列腺素合成
中性粒细胞粘附
微血管缺血 自由基增加
粘液、表面磷脂
上皮修复
HCO3-分泌 胃粘膜血流量
粘膜损害
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第二十五页，共91页。
NSAID胃肠道不良反应的影响因素
（一）
• 1.年龄：有研究显示，60岁以上患者使用 NSAID胃肠道危险性是60岁以下患者的3.4倍,随 年龄的增大，26其胃肠道损伤的危险也随之增 加。
– TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集
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第十五页，共91页。
NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）
• 1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四 烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。 PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物 合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复 能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜 病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最 为突出。