史上最全吡啶化学总结_20200118

Pyridines: from lab to production, ed. Eric F. V . Scriven,
2013, pp. 19-411.
Modern Heterocyclic Chemistry (4 volume set), ed. Julio
Alvarez-Builla, 2011, pp. 1443-1537.
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2008, pp. 1-306.
参考书目
吡啶化学：性质、反应与合成 以机理学杂环（一）
PYRIDINE Summarized by CDS
吡啶的性质
2 吡啶的反应
3 吡啶的合成
4 吡 啶 药 物
1 2-CDS
3-CDS 吡啶药物
★1840s Anderson首次发现吡啶；
★1877年William Ramsey首次用化学的方法合成了吡啶；
★1882年Hantzsch 吡啶合成法出现；
★1906年Chichibabin吡啶合成法出现；
★具独立吡啶结构的天然产物不多见，但吡啶衍生物如喹啉、异喹啉以及氢化吡啶等在天然产物中却大量存在；
★具独立吡啶结构的药物广泛存在。

吡 啶 药 物
★ 2014年全球销售额TOP25的药物中，具吡啶结构的药物有两个，分别为 诺华公司的甲磺酸伊马替尼和阿斯利康公司的埃索美拉唑。

4-CDS
5-CDS 吡啶药物
★08年上市新药
吡 啶 药 物
★ 09年上市新药
★ 10年上市新药
6-CDS
★11年上市新药
★12年上市新药
★13年上市新药
★14年上市新药
吡啶药物
★15年上市新药(截止到6月份）
10-CDS
￭ 吡啶N 原子sp2杂化轨道上有一对 未成键的孤对电子，故具有一定
的亲核性和碱性，可与酸、烷化剂、酰化剂以及金属离子等相互作用。

￭ 吡啶N 原子与环上的C 原子均以sp2杂化，其轨道相互重叠形成 σ键，构成一个平面六元环。

￭ N 原子和C 原子均有一个未参与杂化的p 轨道，该轨道垂直于环
平面，含一个电子，它们侧面重叠形成一个封闭的大π键，π电子数目为6，符合 4n+2规则，与苯环类似。

因此，吡啶具有一定的芳香性。

￭ 若反应发生在2,4位，其共振式形成N+，但该物种极不稳定；由于吡啶HOMO 轨道能量 低于苯环，反应发生在3位时很慢，而当2,4位有供电子基时可促进该反应。

￭ 由于N 原子电负性较大，环上的电子云向N 上偏移，其结果是吡啶环相比于苯环缺电子， 难以发生亲电取代反应。

极不稳定
￭由吡啶共振结构可看出其2,4位尤其缺电子，这一特点与硝基苯类似。

￭因此，吡啶的亲核取代反应易发生在2,4位。

吡啶环上的反应
吡啶侧链上的反应
◆氧代物的生成◆硼代物的生成◆氮代物的生成◆腈代物的生成◆羰代物的生成
◆卤代物的生成◆硫代物的生成
◆烷代物的生成◆烯代物的生成◆炔代物的生成◆芳代物的生成◆吡啶N-O化物
◆烷基侧链
◆氨基侧链◆腈基侧链◆酰基侧链
◆芳基侧链
◆硝基侧链
◆羟基侧链
吡啶环上的反应
◆卤代物的生成
(1)金属-卤素交换
￭主要有两类：①卤素1-金属-卤素2交换，②H-金属-卤素交换。

￭常用的金属强碱有：LDA，LiTMP，TMPMgLi，n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，i-PrMgCl, Mesityl Li等。

￭BuLi，i-PrMgCl常用于类型①进行卤素1-金属交换， LDA，LiTMP，TMPMgLi以及 Mesityl Li多用于类型②进行H-金属交换。

￭其中H-金属-卤素交换一般需要导向基团，金属化作用发生在导向基邻位，分为配位导向型和诱导导向型，配位型可形成较稳定的五元或六元环中间态；诱导型
主要是增强邻位H的酸性。

￭诱导作用
酸性:H3>H4 F,CF3,Cl,CN 为诱导型基团
￭配位作用
Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5483.
酸性:H4>H2 Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4137.
Heterocycles., 1993, 35, 151.
￭吡啶N原子导向
外部螯合起主要作用
Org. Lett., 2005, 7, 5457.
内部螯合起主要作用
￭碱的类型及空阻大小也能影响金属化位置。

Eur. J. Org. Chem., 2009, 1781.
该法较为温和，i-PrMgCl
常用作格氏试剂的制备。

Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 2215.
(2)亲电取代
￭此类反应较少,吡啶环上通常要有活化基团。

Synth. Commun., 2009, 39, 215.
(3)亲核取代
￭此类反应通常是将2,4位Cl/Br/NO2直接转化为F；或者将吡啶N-O化物及2,4位羟基活化为离去基团再进行亲核转化；或者将2,4位氨基转化为重氮盐再进行卤代。

￭当3位具吸电基团时,反应会相对容易进行。

Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2720.
NO2和Cl均处于活性位点,但
NO2是比Cl更好的离去基团CN不是个好的离去基团,但为吸
电基，可活化非活性位点的NO2 J. Am. Chem. Soc. , 1959, 81, 2674.
Org. Lett., 2005, 7, 577. Org. Lett., 2005, 7, 577.
Cl处于活性2位,同时又被3位NO2
活化,活性更高，NO2虽是好的离
去基团,但其处于非活化位点
① Cl/Br/NO2
Org. Lett., 2005, 7, 577. Org. Lett., 2005, 7, 577.
Org. Lett., 2005, 7, 577.
NO2处于活化的2位，且为好的离去基团
②N-O化物及2,4-羟基
Synthesis., 2009, 713.
Tetrahedron., 2009, 65, 757. ￭ 该类反应中N-O 及2,4-OH 需预先活化， 形成好的离去基团，较常见的有-OTf , -OCOCF3,-OCOCOCl 及-OPOCl2,-OCOCl ， 季铵盐等等。

￭ 其目的是活化吡啶2,4位的亲核位点， 当3位具吸电基时该类反应更易进行。

Tetrahedron., 2009, 65, 757.
Tetrahedron., 2009, 65, 8950.
J. Org. Chem ., 2009, 74, 5111.
Org. Lett., 2015, 17, 3726.
◆硫代物的生成
￭常见的反应有硫醇化，(亚)磺酰化，胺磺酰化。

涉及反应类型主要有亲核取代，亲电取代,偶联反应等。

(1)亲核取代
￭通常是活化的卤代吡啶在碱性条件下与硫醇相互作用。

Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3617. Org. Lett., 2011, 13, 1840.
Org. Lett., 2011, 13, 102. Org. Lett., 2011, 13, 102.
(2)亲电取代
￭吡啶金属化物与亲电性硫试剂的反应。

Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1839.
Synlett., 2011,1117.
(3)偶联反应
￭含硫化合物的偶联以铜催化最多。

Org. Lett., 2004, 6, 4587.
Chem. Eur. J., 2009, 15, 3666.
￭涉及反应类型主要有亲核取代,偶联反应等。

(1)亲核取代
￭与生成硫化物的机理类似。

吡啶的2,4位有Cl,Br,NO2,OTf,SO2R,SOR时可发生该反应，其中Cl,Br通常需要活化。

Synthesis., 1980, 921.
Heterocycles., 1986, 24, 3019.
Heterocycles., 1989, 28, 249.
Org. Lett., 2002, 4, 2349.
(2)偶联反应
￭多用铜及钯催化。

◆硼代物的生成
￭涉及反应类型主要有亲电取代，偶联反应等。

(1)亲电取代
￭吡啶金属化物与硼酸酯的反应，是目前合成硼代物较为常用的方法。

(2)偶联反应
￭ 钯催化的卤代吡啶与连硼酸酯的反应。

(1)硝基化合物
◆ 氮代物的生成
￭ 主要有硝基化合物和氨基化合物。

金属化作用位点与卤素活性有关，而与其 在吡啶环上的位置关系不大。

I > Br > Cl
Tetrahedron., 2002, 58, 2885.
Tetrahedron., 2001, 57, 9813.
￭由于吡啶环缺电子，故其硝化速率相对于苯环非常缓慢，传统硝化方法效率低下，需要强烈的条件或者很强的硝化试剂。

但活化的吡啶如吡啶氮氧化物、氨基吡啶、以及吡啶酮等则可顺利进行。

Pure. Allp. Chem., 2003, 75, 1403.
(2)氨基化合物
￭生成方式主要有亲核取代以及偶联反应。

其中亲核取代机理与卤代物、硫化物、氧化物的生成机理类似；偶联反应主要是Buchwald-Hartwig偶联。

Tetrahedron Lett., 2007, 48, 4361.
Chem. Commun., 1998, 1519.
J. Org. Chem., 2010, 75, 2722.
￭偶联反应生成吡啶胺常用的催化剂有：Pd,Cu,Ni,Co等，其中后三种对氨基吡啶的转化较为有效。

NHR1R2可以为NH3、脂肪胺、芳胺。

当为NH3时反应通常需要高温高压，
氨基吡啶也可由间接方法得到。

￭目前常用的方法是利用氰基无机盐在金属催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应。

◆羰代物的生成
￭CO(或其前体)在金属Pd催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，可转化为酰胺、酯、酮、醛等。

◆炔代物的生成
￭端炔在金属Pd及Cu(有些情况下不需要铜)催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，又称Sonogashira偶联反应。

￭烯(烯烃、烯醇醚、烯硅醚、烯胺、亚胺、烯硼盐、烯基金属化物等等)在金属Pd 催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，又称Heck偶联反应。

◆烷代物的生成
(1)亲核取代
Tetrahedron., 2007, 63, 11893. Org. Lett., 2011, 13, 6102.
(2)偶联反应
￭Negishi,Suzuki,Kumada,Hiyama等反应较为常见，此外还有α-Arylation以及 Cu介导的偶联反应。

J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 16330.
Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9271. Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8246.
￭甲基化反应：AlMe3(机理同Still偶联)，Cp2Ti(Cl)AlMe2（又名Tebbe reagent）等甲基化试剂较常见。

J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1989, 2513.
Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 2529.
(1)亲核取代
￭亲核试剂通常为格氏试剂及金属锂化物。

Heterocycles., 1986, 24, 3337.
(2)偶联反应
￭合成吡啶芳代物最重要且最有效的方法，Suzuki,Kumada,Negishi,Hiyama,Still， Ullmann等反应较为常见，其中以Suzuki偶联应用最广，Still偶联由于锡试剂的毒性，逐渐被其他偶联反应所替代。

此外，脱羧偶联反应及C-H活化类型的Direct -Arylation也有较多报道。

◆N-O化物相关化学
￭吡啶N-O化物偶极矩较吡啶更大，碱性则更弱，同时也更
具亲核性和亲电性，氧负离子被质子化后其活性显著降低。

￭由共振式可知吡啶N-O化物的亲核位点及亲电位点均在2,4位。

(1)吡啶N-O化物生成的最常用方法:
①m CPBA,DCM,rt; ② AcOH,H2O2,heat; ③ AcOH,UHP,heat
(2)吡啶N-O化物去除的常用方法:
①亲核反应过程中去除; ② PCl3 or PBr3; ③ PPh3; ④ Raney-Ni,H2
PCl3在去除N-O过程中会伴随有2,4位的亲核
取代反应，机理类似于PCl3对醇的氯代反应。

(1)吡啶N-O化物所涉及的反应:
①亲核取代:为其最重要的应用。

Acta. Chem. Scand., 1998, 52, 77.
J. Org. Chem., 2006, 71, 9540.
J. Org. Chem., 1971, 36, 1705.
Tetrahedron Lett., 1983, 24, 889.
该类产物有较多用途，可还原为
六氢吡啶，或进行D-A反应以及
1,3偶极环化。

Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 3288.
②亲电取代：N负离子使吡啶环电子云密度增大，因此可进行硝化、磺化等反应，也可金属化后再与亲电试剂反应。

吡啶N-O化物对于金属化来讲是个很好的邻位定位基，因此通常用它对吡啶N的邻位进行锂化或格氏化。

J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1995, 2503.
Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6901.
③偶联反应：吡啶N-O化物2-H可被金属活化而发生偶联。

J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9254. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 18020.
J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3291.
④1,3偶极环化：
J. Org. Chem., 2006, 71, 4689.
⑤氧化反应：
Boekelheide 反应
吡啶侧链上的反应
◆烷(烯)基侧链
￭吡啶侧链上的(亚)甲基有一定酸性，酸性强弱为 4H > 2H >> 3H，因此在合适的碱
性条件下可发生各种亲核反应。

◆芳烷(烯)基侧链
(1)与烷化剂、环氧化物的反应
J. Org. Chem.1964, 29, 1736. J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3308.
(2) Boekelheide 反应
(3)与醛,酮,腈,酯,酸酐的反应
J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 15225. Heterocycles., 1998, 48, 2103.
(4) Michael addition 反应
(5)卤代反应
Synlett., 1997, 839.
Heterocycles., 2003, 60, 1843. Tetrahedron., 1996, 52, 15.
￭可用NBS/NCS以自由基的形式来引入Br/Cl。

￭ F原子则可通过亲电性氟化试剂来引入。

￭以上涉及的主要是甲基吡啶参与的反应，另外，乙烯基吡啶也有一定的合成用途，可进行Michael addition 反应或者Diels-Adler反应等。

US 20060041145 A1
J. Am. Chem. Soc.,1953, 75, 4738.
￭吡啶氨基可发生如重氮化、还原胺化、(磺)酰化、烷基化等常规反应及Buchwald -Hartwig偶联反应。

￭其中有一类过渡金属催化的Monoalkylation较为引人注目，而使用传统的烷基化试剂往往不能得到单一的烷化物。

Org. Lett., 2004, 6, 4977.
￭吡啶腈基可发生如水解(成酸、酰胺)，还原(成醛、醇、胺)，及格氏加成(成酮、醇)，[3+2]环化等反应。

J. Org. Chem., 2001, 66, 7945. ￭还原腈基常用方法有金属氢化物(NaBH4,LiAlH4等)还原及金属(Pd,Ni)/H2还原等。

J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 490.
￭当反应体系不加NH3时会得双芳基胺产物。

该类反应可通过控制H2
压力使反应停留在亚胺
中间体阶段，之后水解
便可得到吡啶甲醛(若
用金属氢化物实现该目
的则需控制金属氢化物
的用量)。

￭而当反应体系加入NH2R时则会得另一胺化产物。

(1)吡啶甲醛的反应
￭涉及的反应主要有羟醛缩合，还原胺化(或只缩合为亚胺)等，它们在杂环化学中多用于串联反应来合成多元杂环。

Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6629.
Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6629.
(2)吡啶羧酸的反应
￭除了能发生羧酸所共有的常规反应外，吡啶羧酸在加热条件下还较为容易脱羧，这是由吡啶本身缺电子的性质导致的。

￭2-芳基吡啶的一个重要应用是利用吡啶N原子的导向功能，在芳环上实现金属化或 C-H活化。

J. Org. Chem., 2003, 68, 4918. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 7330.
◆硝基侧链
￭主要用来还原为氨基或者通过重氮化及亲核取代反应制备卤代物。

◆羟基侧链
￭主要用来引入烷基或者通过亲核取代反应制备卤代物。