药物流行病学概论
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药物流行病学研究 在药品不良反应监测中
的应用
复旦大学附属华山医院 时颖华 王 大猷
内容
一、药物流行病学的由来与形成 二、药物流行病学的发展及现状 三、药物流行病学研究方法
2005-4-23
精选版课件ppt
2
1、什么是药物流行病学 ？
Pharmacoepidemiology一词，1984年首次出现
2005-4-23
精选版课件ppt
5
什么是药物流行病学 ？
药物流行病学是临床药理学和流行病学两学科相 互渗透发展的一门交叉学科，是用于指导科学 地进行药品上市后监测，尤其是药品不良反应 监测的应用性学科。
目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利 用信息和药品安全性、有效性信息，为药品上 市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。
经过各国药学界、医学界与流行病学界 的多年努力，一门研究药物在大样本人群中 的应用及效应的新学科——药物流行病学逐 渐形成。
2005-4-23
精选版课件ppt
19
3、药物流行病学学科迅速 发展的促成因素
（一）新药临床试验即使设计得再好、 规模再大，也无法预先发现药物上 市后出现的罕见或偶发的反应。
2005-4-23
精选版课件ppt
8
药物流行病学的形成过程
药物流行病学学科形成和发展 的直接起因是药物对人类的危 害。
2005-4-23
精选版课件ppt
9
药物流行病学的形成过程
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR斗争的历史
药政法规的建立和变动——对 发生的ADR事件作出的反应
2005-4-23
学术专刊、专著、专业组织
国际组织、国际会议、国际网络、国际数据库
2005-4-23
精选版课件ppt
28
药物流行病学学科的发展现状
国外有关刊登药物流行病学稿件的杂志有:
✓ 《临床药理学与治疗学杂志》（Journal of Clinical Pharmacology &Therapeutics）
✓ 《临床研究与药物发展杂志》(易名为《临床研究与 药 物 流 行 病 学 杂 志 》 ） （ Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ）
（七）可严密的研究和药物使用 有关的经济问题。
2005-4-23
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26
二、药物流行病学学科的发展现状
北美、大多数欧洲国家以及许多亚洲国家的药 政管理机构都通过各种方式积极学习和掌握 这一新学科。美、英、法、荷、瑞典等一些 国家的药政机构中，已专门有部门或人员对 该学科作研究。许多世界著名的制药公司也 已建立了药物上市后监测的功能，并进行药 物流行病学专业人员的培训。
反应
2005-4-23
精选版课件ppt
17
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
2000年 苯丙醇胺可增加出血性脑中风的危险 2001年 西立伐他汀可致横纹肌溶解症和肾衰等 2004年 罗非西布可增加心血管危险性
2005-4-23
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18
药物流行病学的形成过程
一系列在药物投入市场后才发现的ADR， 促使医药界有识之士进一步认识到：新药临 床试验有局限性，必须系统地建立新的、在 人群中研究药物反应的方式。
• 第二次ADR志愿报告监测试点（1990年，上海、 北京、湖北、广东、 黑龙江等省市和解放军总 医院）；
2005-4-23
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30
药物流行病学学科的发展现状
学科在我国
• “药物流行病学杂志”（ 1992年9月，武汉）
• 药物流行病学学术会议（1995年4月，武汉）
• “咪唑类驱虫药和迟发性脑病相关性的药物 流行病学研究”（ 温州医学院郑荣远等）— —学科在我国发展的标志之一
提供了临床用药的信息。随后，医药界开 始了对不合理处方的机率及引起因素的 调查研究
2005-4-23
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14
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
70年代发现：
• 氯碘喹啉可以引起严重的亚急性脊髓视神经病 ( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON)
精选版课件ppt
10
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假 标签的现象十分猖厥→“纯化食品、药品法案”
• 1937年：氨苯磺胺酏剂事件→1938年美国通过 了“食品、药品和化妆品法”
要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂 商收集药物安全性方面的数据，在药物上市前 报告给食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)
7
药物流行病学的形成过程
近百年来，作用强的药物不断涌现，病人得到了更 有效的治疗，但也更多遭受了药物带来的危害。 美国住院病人中：
后果严重的ADR的发生率为6.7％，致死的ADR 发生率为0.32％
估计（1994年）共有： 2 216 000例住院病人发生严重的ADR 106 000例因ADR致死 居美国主要死因的第4至第6位
一门研究药物在人群中的应用及效应的学科
将流行病学的理论、方法与知识应用于研 究药物的应用与效应的学科。
药物流行病学的精髓在于临床药理学与临 床流行病学二条道路的交会。
2005-4-23
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3
什么是药物流行病学 ？
研究ADR的最早做法------收集可能与用药有 关的不良反应的报告
报告中的药物与不良反应之间因果关系的 判断，由于有多种因素混杂，有一定难度。 为了能科学地判断志愿报告中的药物和不良 反应之间的因果关系，学术研究部门、制药 公司、药政机构乃至司法部门不得不向流行 病学学科求助。
2005-4-23
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20
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
据统计，由于新药临床试验的局限性， 英、美和西班牙三国在1974到1993年 的20年里，上市后因发现安全性问题， 不得不从市场上撤消的药品，约占该期 间上市药品的3%-4% 。新药临床试验 的局限性，正是药物流行病学学科得以 存在和发展的根本原因。
2005-4-23
精选版课件ppt
21
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
（二）药物品种和应用的持续不断的增 加，以及医疗保险都要求研究的数据 不仅是疾病流行病学的和药物应用方 面的，还应包括对药品在人群中应用 的效应作量的分析所需的分子、分母， 以及可用于测定病人的疾病、合用其 他药物等混杂因素和危险因子的数据 的研究。
2005-4-23
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11
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 50年代初：氯霉素致再生障碍性贫血→ADR 开始为人瞩目
• 1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版
• 1960年：美国FDA开始收集ADR报告，并主 持了以医院为基地的药物监测计划。
• 1961年：沙利度胺事件→各国对药政法规作 了重大调整
工作重点之一是进行药物上市后不良反应监测。
2005-4-23
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6
2、药物流行病学的形成过程
药物流行病学的发展可追朔到60年代初， 它很大程度上是在药政管理机构和制药 企业，希望能更科学、更正确地处理药 物可疑的安全问题的要求推动下，形成 和发展孕妇使用己烯雌酚， 可引起其女性后代在一、二 十年后，出现子宫颈或阴道的细胞腺癌及畸型
• 普拉洛尔可引起眼—粘膜—皮肤综合征
• 保泰松和恶性血液疾病有联系
2005-4-23
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15
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR 斗 争 的 历 史
80年代发现：
• 非甾体抗炎药替尼酸和苯恶洛芬可引起致死性的 肝脏疾患；
2005-4-23
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23
4、开展药物流行病学研究的意义
（一）可积累比新药临床试验大得多的病人数据， 可更确切地估测药物治疗的效应和不良反应的发 生率。
（二）使那些滞后很长时间的药物反应的研究成为 可能。
如孕妇暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年 后发生子宫颈癌或阴道细胞腺癌的相关性研究只 有在上市后的研究中才能发现。
✓ 《 药 物 流 行 病 学 杂 志 》 （ Journal of Pharmacoepidemiology）
✓ 《药物流行病学与安全用药》 （Pharmacoepidemiology and Drug Safty）
✓ 《 临 床 流 行 病 学 杂 志 》 （ Jouranl of Clinical Epidemiology）
2005-4-23
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22
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
（三）从社会大样本人群得出的数据的分析 方法有了突破性的发展，对从社会大样本 人群中得出的数据的价值有了更深的认识。 这些都为学科的迅速发展创造了客观条件。
（四）由于各种流行病学研究经常得出相悖 的结论，近年来认识到对各种问题都有必 要在不同的人群中作2、3次以上的流行病 学研究，为用药出现的危险性的假设提供 充足的依据。
2005-4-23
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31
三、药物流行病学研究方法
1、药物流行病学研究程序 2、药物流行病学研究方法 3、方法的分类与比较 4、方法的选择
2005-4-23
精选版课件ppt
• 世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 设立专门部门，收集、鉴定来自各国药物监测部门 的资料
2005-4-23
精选版课件ppt
13
药物流行病学的形成过程
60年代中期：
英、美、瑞典等国出现了一系列药物应用 研究(Drug Utilization Studies)的文章
2005-4-23
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27
药物流行病学学科的发展现状
欧美许多大学的医学院、药学院与公共卫生学 院也都开设了药物流行病学的课程，进行药 物流行病学的研究。
国际药物流行病学年会，从1985年起开始举行
1989 年 正 式 组 建 了 国 际 药 物 流 行 病 学 学 会
（International Society of Pharmacoepidemiology)
2005-4-23
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4
什么是药物流行病学 ？
于是，研究的主要方向从对ADR药理学方 面的研究逐步变成了对ADR事件的研究； 对药物与发生的不良事件之间的因果关 系，也从临床的总体判断，逐步发展为 运用流行病学比较对照的方法来鉴别。
临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合， 最 终 产 生 了 一 门 新 的 学 科 ―― 药 物 流 行 病学
• 非甾体抗炎药佐美酸钠和过敏性样反应有相关性； • 吲哚美辛的一种缓释制剂可引起小肠穿孔； • 舒洛芬可引起急性胁腹痛及可逆性的急性肾衰； • 异维A酸可引起出生缺陷；
2005-4-23
精选版课件ppt
16
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR 斗 争 的 历 史
90年代发现：
• 二氢埃托啡可致严重的依赖性； • 替马沙星可引起致死性的严重不良
2005-4-23
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29
药物流行病学学科的发展现状
学科在我国
• 上海医科大学临床药理委员会发起的多家医院 对心血管病房、精神科病房、儿科病房、 老年 科病房等进行的ADR集中监测（80年代中期）；
• 卫生部药政局ADR监测试点（1988年，北京3家、 上海7家医院）；
• 卫生部ADR监察中心成立（1989年11月）；
2005-4-23
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24
开展药物流行病学研究的意义
（三）可观察药物对老人、儿童、 孕妇等人群的效应。
（四）可探寻其他疾病、其他药 物等因素对药物效应的影响。
（五）可研究医生处方的方式、 病人用药的方式及其影响因素。
2005-4-23
精选版课件ppt
25
开展药物流行病学研究的意义
（六）可观察到严重超量用药时 药物对人体的效应。
2005-4-23
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12
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法
要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再 评价，淘汰不安全、无效的药物与制剂——对新药 临床试验在得出安全性数据方面的局限性有了察觉
• 英 、 德 、 瑞 典 等 国 建 立 ADR 志 愿 报 告 监 测 体 系 (Spontaneous reporting system，SRS)、国家药物 安全监测中心或药物安全委员会
的应用
复旦大学附属华山医院 时颖华 王 大猷
内容
一、药物流行病学的由来与形成 二、药物流行病学的发展及现状 三、药物流行病学研究方法
2005-4-23
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2
1、什么是药物流行病学 ？
Pharmacoepidemiology一词，1984年首次出现
2005-4-23
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5
什么是药物流行病学 ？
药物流行病学是临床药理学和流行病学两学科相 互渗透发展的一门交叉学科，是用于指导科学 地进行药品上市后监测，尤其是药品不良反应 监测的应用性学科。
目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利 用信息和药品安全性、有效性信息，为药品上 市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。
经过各国药学界、医学界与流行病学界 的多年努力，一门研究药物在大样本人群中 的应用及效应的新学科——药物流行病学逐 渐形成。
2005-4-23
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19
3、药物流行病学学科迅速 发展的促成因素
（一）新药临床试验即使设计得再好、 规模再大，也无法预先发现药物上 市后出现的罕见或偶发的反应。
2005-4-23
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8
药物流行病学的形成过程
药物流行病学学科形成和发展 的直接起因是药物对人类的危 害。
2005-4-23
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9
药物流行病学的形成过程
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR斗争的历史
药政法规的建立和变动——对 发生的ADR事件作出的反应
2005-4-23
学术专刊、专著、专业组织
国际组织、国际会议、国际网络、国际数据库
2005-4-23
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28
药物流行病学学科的发展现状
国外有关刊登药物流行病学稿件的杂志有:
✓ 《临床药理学与治疗学杂志》（Journal of Clinical Pharmacology &Therapeutics）
✓ 《临床研究与药物发展杂志》(易名为《临床研究与 药 物 流 行 病 学 杂 志 》 ） （ Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ）
（七）可严密的研究和药物使用 有关的经济问题。
2005-4-23
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26
二、药物流行病学学科的发展现状
北美、大多数欧洲国家以及许多亚洲国家的药 政管理机构都通过各种方式积极学习和掌握 这一新学科。美、英、法、荷、瑞典等一些 国家的药政机构中，已专门有部门或人员对 该学科作研究。许多世界著名的制药公司也 已建立了药物上市后监测的功能，并进行药 物流行病学专业人员的培训。
反应
2005-4-23
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17
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
2000年 苯丙醇胺可增加出血性脑中风的危险 2001年 西立伐他汀可致横纹肌溶解症和肾衰等 2004年 罗非西布可增加心血管危险性
2005-4-23
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18
药物流行病学的形成过程
一系列在药物投入市场后才发现的ADR， 促使医药界有识之士进一步认识到：新药临 床试验有局限性，必须系统地建立新的、在 人群中研究药物反应的方式。
• 第二次ADR志愿报告监测试点（1990年，上海、 北京、湖北、广东、 黑龙江等省市和解放军总 医院）；
2005-4-23
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30
药物流行病学学科的发展现状
学科在我国
• “药物流行病学杂志”（ 1992年9月，武汉）
• 药物流行病学学术会议（1995年4月，武汉）
• “咪唑类驱虫药和迟发性脑病相关性的药物 流行病学研究”（ 温州医学院郑荣远等）— —学科在我国发展的标志之一
提供了临床用药的信息。随后，医药界开 始了对不合理处方的机率及引起因素的 调查研究
2005-4-23
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14
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
70年代发现：
• 氯碘喹啉可以引起严重的亚急性脊髓视神经病 ( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON)
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10
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假 标签的现象十分猖厥→“纯化食品、药品法案”
• 1937年：氨苯磺胺酏剂事件→1938年美国通过 了“食品、药品和化妆品法”
要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂 商收集药物安全性方面的数据，在药物上市前 报告给食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)
7
药物流行病学的形成过程
近百年来，作用强的药物不断涌现，病人得到了更 有效的治疗，但也更多遭受了药物带来的危害。 美国住院病人中：
后果严重的ADR的发生率为6.7％，致死的ADR 发生率为0.32％
估计（1994年）共有： 2 216 000例住院病人发生严重的ADR 106 000例因ADR致死 居美国主要死因的第4至第6位
一门研究药物在人群中的应用及效应的学科
将流行病学的理论、方法与知识应用于研 究药物的应用与效应的学科。
药物流行病学的精髓在于临床药理学与临 床流行病学二条道路的交会。
2005-4-23
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3
什么是药物流行病学 ？
研究ADR的最早做法------收集可能与用药有 关的不良反应的报告
报告中的药物与不良反应之间因果关系的 判断，由于有多种因素混杂，有一定难度。 为了能科学地判断志愿报告中的药物和不良 反应之间的因果关系，学术研究部门、制药 公司、药政机构乃至司法部门不得不向流行 病学学科求助。
2005-4-23
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20
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
据统计，由于新药临床试验的局限性， 英、美和西班牙三国在1974到1993年 的20年里，上市后因发现安全性问题， 不得不从市场上撤消的药品，约占该期 间上市药品的3%-4% 。新药临床试验 的局限性，正是药物流行病学学科得以 存在和发展的根本原因。
2005-4-23
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21
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
（二）药物品种和应用的持续不断的增 加，以及医疗保险都要求研究的数据 不仅是疾病流行病学的和药物应用方 面的，还应包括对药品在人群中应用 的效应作量的分析所需的分子、分母， 以及可用于测定病人的疾病、合用其 他药物等混杂因素和危险因子的数据 的研究。
2005-4-23
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11
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 50年代初：氯霉素致再生障碍性贫血→ADR 开始为人瞩目
• 1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版
• 1960年：美国FDA开始收集ADR报告，并主 持了以医院为基地的药物监测计划。
• 1961年：沙利度胺事件→各国对药政法规作 了重大调整
工作重点之一是进行药物上市后不良反应监测。
2005-4-23
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2、药物流行病学的形成过程
药物流行病学的发展可追朔到60年代初， 它很大程度上是在药政管理机构和制药 企业，希望能更科学、更正确地处理药 物可疑的安全问题的要求推动下，形成 和发展孕妇使用己烯雌酚， 可引起其女性后代在一、二 十年后，出现子宫颈或阴道的细胞腺癌及畸型
• 普拉洛尔可引起眼—粘膜—皮肤综合征
• 保泰松和恶性血液疾病有联系
2005-4-23
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15
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR 斗 争 的 历 史
80年代发现：
• 非甾体抗炎药替尼酸和苯恶洛芬可引起致死性的 肝脏疾患；
2005-4-23
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23
4、开展药物流行病学研究的意义
（一）可积累比新药临床试验大得多的病人数据， 可更确切地估测药物治疗的效应和不良反应的发 生率。
（二）使那些滞后很长时间的药物反应的研究成为 可能。
如孕妇暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年 后发生子宫颈癌或阴道细胞腺癌的相关性研究只 有在上市后的研究中才能发现。
✓ 《 药 物 流 行 病 学 杂 志 》 （ Journal of Pharmacoepidemiology）
✓ 《药物流行病学与安全用药》 （Pharmacoepidemiology and Drug Safty）
✓ 《 临 床 流 行 病 学 杂 志 》 （ Jouranl of Clinical Epidemiology）
2005-4-23
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22
药物流行病学学科迅速发展的促成因素
（三）从社会大样本人群得出的数据的分析 方法有了突破性的发展，对从社会大样本 人群中得出的数据的价值有了更深的认识。 这些都为学科的迅速发展创造了客观条件。
（四）由于各种流行病学研究经常得出相悖 的结论，近年来认识到对各种问题都有必 要在不同的人群中作2、3次以上的流行病 学研究，为用药出现的危险性的假设提供 充足的依据。
2005-4-23
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31
三、药物流行病学研究方法
1、药物流行病学研究程序 2、药物流行病学研究方法 3、方法的分类与比较 4、方法的选择
2005-4-23
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• 世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 设立专门部门，收集、鉴定来自各国药物监测部门 的资料
2005-4-23
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13
药物流行病学的形成过程
60年代中期：
英、美、瑞典等国出现了一系列药物应用 研究(Drug Utilization Studies)的文章
2005-4-23
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27
药物流行病学学科的发展现状
欧美许多大学的医学院、药学院与公共卫生学 院也都开设了药物流行病学的课程，进行药 物流行病学的研究。
国际药物流行病学年会，从1985年起开始举行
1989 年 正 式 组 建 了 国 际 药 物 流 行 病 学 学 会
（International Society of Pharmacoepidemiology)
2005-4-23
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4
什么是药物流行病学 ？
于是，研究的主要方向从对ADR药理学方 面的研究逐步变成了对ADR事件的研究； 对药物与发生的不良事件之间的因果关 系，也从临床的总体判断，逐步发展为 运用流行病学比较对照的方法来鉴别。
临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合， 最 终 产 生 了 一 门 新 的 学 科 ―― 药 物 流 行 病学
• 非甾体抗炎药佐美酸钠和过敏性样反应有相关性； • 吲哚美辛的一种缓释制剂可引起小肠穿孔； • 舒洛芬可引起急性胁腹痛及可逆性的急性肾衰； • 异维A酸可引起出生缺陷；
2005-4-23
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16
药 政 管 理 的 历 史 —— 人 类 与 ADR 斗 争 的 历 史
90年代发现：
• 二氢埃托啡可致严重的依赖性； • 替马沙星可引起致死性的严重不良
2005-4-23
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29
药物流行病学学科的发展现状
学科在我国
• 上海医科大学临床药理委员会发起的多家医院 对心血管病房、精神科病房、儿科病房、 老年 科病房等进行的ADR集中监测（80年代中期）；
• 卫生部药政局ADR监测试点（1988年，北京3家、 上海7家医院）；
• 卫生部ADR监察中心成立（1989年11月）；
2005-4-23
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24
开展药物流行病学研究的意义
（三）可观察药物对老人、儿童、 孕妇等人群的效应。
（四）可探寻其他疾病、其他药 物等因素对药物效应的影响。
（五）可研究医生处方的方式、 病人用药的方式及其影响因素。
2005-4-23
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25
开展药物流行病学研究的意义
（六）可观察到严重超量用药时 药物对人体的效应。
2005-4-23
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12
药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史
• 1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法
要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再 评价，淘汰不安全、无效的药物与制剂——对新药 临床试验在得出安全性数据方面的局限性有了察觉
• 英 、 德 、 瑞 典 等 国 建 立 ADR 志 愿 报 告 监 测 体 系 (Spontaneous reporting system，SRS)、国家药物 安全监测中心或药物安全委员会