英夫利西单抗治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病

英夫利西单抗治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病
川崎病（Kawasaki diseases，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性自限性全身性血管炎综合征，主要发生在婴幼儿，病因仍不明确，发病机制认为与各种因素激活巨噬细胞、单核细胞等，导致体内过度的炎症反应，产生大量具有生物学效应的炎症因子有关[1]。

1资料与方法
患儿男，1岁4个月，因“发热1周，皮疹4 d”入院。

患儿入院1周前出现发热，伴眼红，4 d前出现双侧膝关节出现红色斑丘疹，不痒，遂至本院门诊，先后予“红霉素、阿奇霉素”各治疗1 d，仍发热，皮疹未退，并出现口唇皲裂，诊断“川崎病”，予“丙种球蛋白1 g/（kg·d）”静滴及“阿司匹林40 mg/（kg·d）”口服后未见好转，拟“川崎病”收住入院。

入院查体：神清，反应可，双眼球结膜无充血，全身皮肤散在红色斑丘疹，高于皮面，压之褪色，肛周皮肤略红，无脱皮，手足指趾端硬肿，无脱皮，双侧颈部可及数枚肿大淋巴结，右侧较大者1.5 cm×1.5 cm，活动尚可，有触痛，颈软，呼吸平，口唇皲裂，杨梅舌，咽充血，扁桃体Ⅱ°肿大，听诊双肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心律齐，未及心杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及肿大，神经系统检查正常。

入院前检查：血常规：白细胞计数10.01×109 L-1，淋巴细胞28.7%，中性粒细胞56.5%，血红蛋白109 g/L，血小板计数279×109 L-1，超敏C蛋白71 mg/L，前降素原<0.5 ng/mL。

入院后辅助检查：血常规（五分类）+幼稚：白细胞计数5.35 ×109 L-1，淋巴细胞58.9 %，中性粒细胞24.7 %，血红蛋白106 g/L，血小板计数293 ×109 L-1，超敏C反应蛋白108 mg/L;红细胞沉降率测定：82 mm/h;细胞因子流式测定（20140701）：IL-4 5.6 pg/mL，IL-6 150.1 pg/mL，IL-10 5.1 pg/mL;MP+CP+LG 抗体测定阴性;血气、生化、凝血谱、免疫球蛋白、（CD）检测（T、B、NK细胞）均正常，血培养、结核抗体阴性;心电图、胸片、腹部B超均正常;心超：左冠状动脉内径0.22 cm（LCA/AO=0.16），右冠状动脉内径0.19 cm，心功能正常;1周复查心超：左冠状动脉内径0.17 cm（LCA/AO=0.13），右冠状动脉内径0.12 cm;2周复查心超：左冠状动脉内径0.18 cm，右冠状动脉内径0.15 cm。

入院后治疗经过：入院后（病程第7天）继续予静滴丙种球蛋白1 g/（kg·d）、阿司匹林40 mg/（kg·d）口服，患儿体温波动在36.5～38.3℃，病程第12天再次静滴丙种球蛋白1 g/（kg·d），仍有发热，病程第13天加用甲强龙4 mg/（kg·d）静滴，双密达莫口服，次日体温退至正常，手足硬肿好转，体温正常3 d后又发热，手足硬肿再次加重，指端出现蜕皮，复查血常规：白细胞计数31.99 ×109 L-1，淋巴细胞17.4 %，中性粒细胞76.8 %，血红蛋白101 g/L，血小板计数749 ×109 L-1，超敏C反应蛋白75 mg/L，红细胞沉降率测定（ESR）90 mm/h，加用英夫利西单抗静滴5 mg/（kg·d），次日即体温正常，手足硬肿好转，甲强龙减为2 mg/（kg·d）。

4 d后复查血常规：白细胞计数16.29 ×109 L-1，淋巴细胞63.6 %，中性粒细胞31.3 %，血红蛋白109 g/L，血小板计数703 ×109 L-1，超敏C反应蛋白6 mg/L，红细胞沉降率测定（ESR）90 mm/h。

2结果
出院随访，带强的松、阿司匹林口服。

随访1周时所有炎症指标均已恢复正常，血沉、血小板正常，停激素。

后期随访体温正常，症状未再反复，炎症指标一直维持正常。

3讨论
炎症因子如白介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-6、TNF-α（肿瘤坏死因子a）、TNF-γ、自由基、G-CSF（粒细胞集落刺激因子）等在全身性血管炎、血管损伤中发挥重要作用。

约20%～25%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害，是目前儿童获得性心脏病的最常见原因，也是KD致死或致残的主要原因[2]。

尽管在病程10 d内给予正规的大剂量IVIG联合阿司匹林治疗已大大减少了冠状动脉瘤风险，但仍有5%左右患者发展成冠状动脉损害[3]。

然而约15%～25%患者对丙种球蛋白治疗反应不敏感，表现为丙种球蛋白初始治疗后仍持续发热（时间&gt;36 h，体温&gt; 38℃），或者再次出现发热，临床症状无改善。

此类患者冠状动脉受累风险明显增加，易发生巨大冠状动脉瘤（直径&gt;8 cm），并发动脉瘤栓塞、冠状动脉狭窄及心肌梗死，需要终身随访及抗凝、抗血小板治疗[4]。

因此，对IVIG无反应型KD患儿积极抗炎治疗，预防冠状动脉损伤尤为重要。

对于IVIG治疗不敏感KD患者，目前较为认同的方式可考虑重复使用IVIG（2 g/kg）1次。

如仍发热不退，可采用糖皮质激素类药物（如大剂量甲基强的松龙冲击）、免疫抑制剂（如CTX、MTX、环孢素）、生物制剂（如抗TNF-α单克隆抗体、抗IL-1受体、抗CD20单克隆抗体）、他汀类药物、血浆置换等[5-6]。

英夫利西单抗属于TNF-α拮抗剂，一种人/鼠嵌和单克隆抗体，能够特异性结合TNF-α，目前临床主要用于治疗类风湿性关节炎和克隆恩病[7]。

Hui-Yuen等[8]研究表明肿瘤坏死因子在川崎病急性期明显上升。

肿瘤坏死因子能激活血管内皮细胞，引起中小动脉炎症，特别是冠状动脉。

持续血管炎症是冠状动脉瘤的主要危险因素，治疗延迟及对IVIG无反应是冠状动脉瘤的最常见高危因素。

英夫利西单抗在2004年首次报道用于治疗IVIG无反应型KD并获得疗效[9]。

近年来已有较多相关研究并获得疗效的报道[10-11]。

Tremoulet等[10]在2014年Lancet 报道了一个临床3期的随机对照双盲试验，在KD患儿常规治疗基础上加用单剂（5 mg/kg）英夫利西单抗，发现英夫利西单抗作为KD的起始治疗，不能改变IVIG药物抵抗和预防冠状动脉瘤发生，但是可以缩短发热时间，更快降低炎症指标（如CRP、中性粒细胞和血沉），减轻IVIG的输液反应，明显减少左冠状动脉前降支的Z评分。

也有病例报道认为，英夫利西单抗对治疗冠状动脉瘤有效[12]。

本例患儿符合IVIG无反应型KD的诊断，予以IVIG（3 g/kg）后，体温仍&gt;38 ℃，加用甲泼尼龙4 mg/（kg·d）），体温正常3 d后又发热，并且再次出现症状加剧，炎症指标升高。

应用英夫利西单抗5 mg/kg一次后，患儿体温快速降至正常，症状明显好转，白细胞、CRP明显下降，亦未出现输液反应，随访1周时所有炎症指标均已恢复正常，血沉、血小板正常，后期随访体温正常，症状未再反复，炎症指标一直维持正常。

英夫利西单抗单剂治疗本例IVIG无反应型
KD患儿是有效的。

英夫利西单抗目前临床主要用于治疗类风湿性关节炎和克隆恩病，常见低血压、呼吸困难、变态反应、恶心、震颤、抽搐、休克、容易感染及肿瘤风险增加等。

但单剂用于难治性KD患儿，少报道。

本例单剂英夫利西单抗治疗IVIG 无反应型KD也未发现明显不良反应。

参考文献
[1]孙裕平，王文棣，郑兴厂.血浆脑利钠肽在川崎病患儿诊断中的临床价值[J].中华急诊医学杂志，2010，19（5）：533-535.
[2]《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会心血管学组，中华医学会儿科学分会免疫组.川崎病专题讨论会纪要[J].中华儿科杂志，2007，45（11）：826-830.
[3]JCS Joint Working Group.Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease（JCS 2008）-digestversion[J].Circ J，2010，74（9）：1989-2020.
[4]Suda K，lemura M，Nishiono H，et al.Long-term prognosis of patients with Kawasaki disease complicated by giant coronary aneurysms：a single-institution experience[J].Circulation，2011，123（18）：1836-1842.
[5]张敏，胡秀芬.丙种球蛋白无反应型川崎病研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2013，28（21）：1672-1676.
[6]Eleftheriou D，Levin M，Shingadia D，et al.Management of kawasaki disease[J].Arch Dis Child，2014，99（1）：74-83.
[7]鲍春德. 英夫利西单抗治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎与克罗恩病[J].中国新药与临床杂志，2008，27（3）：233-236.
[8]Hui-Yuen JS，Duong TT，Yeung RS.TNF-alpha is necessary for induction of coronary artery inflammation and aneurysm formation in an animal model of Kawasaki disease[J].J Immunol，2006，176（10）：6294-6301
[9]Weiss JE，Eberhard BA，Chowdhury D，et al.Infliximab as a novel therapy for refractory Kawasaki disease[J].J Rheumatol，2004，31（8）：808-810.
[10]Tremoulet AH，Jain S，Jaggi P，et al.Infliximab for intensification of primary therapy for kawasaki disease：a phase 3 randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Lancet，2014，383（9930）：1731-1738
[11]Levin M，Burgner D.Treatment of kawasaki disease with anti-TNF antibodies[J].Lancet，2014，383（9930）：1700-1703.
[12]Oishi T，Fujieda M，Shiraishi T，et al.Infliximab treatment for refractory Kawasaki disease with coronary artery aneurysm[J]，Circ J.2008，72（5）：850-852.
p211-212。