LONP1基因在肝细胞癌中的表达及意义 张岩

肝细胞癌（ＨＣＣ）是我国最常见的恶性肿瘤之一，尽 管目前ＨＣＣ 的治疗包括手术切除、中医中药、经肝动脉 化疗栓塞术、消融治疗、放射治疗、分子靶向治疗等诸多 手段，但２０１５ 年据中国癌症登记中心统计，我国约有 ４２ ２ 万肝癌患者死亡［１］。ＨＣＣ 高病死率一方面与肝癌
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临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ， ， ３５ １１ ２０１９ １１ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．１１ Ｎｏｖ．２０１９
张岩，等． ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌中的表达及意义
２５１３
ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌中的表达及意义
张 岩ａ，向晓星ａ，王翠梅ｂ
（扬州大学附属苏北人民医院ａ． 消化内科；ｂ． 病理科，江苏扬州２２５００１）
摘要：目的 方法 探讨 ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌（ＨＣＣ）组织中的表达情况及临床意义。
χ２ ＝ １５２． ３０８，Ｐ ＜ ０． ００１） 。 ＬＯＮＰ１ 蛋白的表达与肿瘤有无包膜、有无合并肝硬化、临床分期和病理分级有关（ Ｐ 值均 ＜ ０． ０５） 。 弱阳
性组中位生存期 ４０． ５４５ 个月，阳性组 ２８． ５４５ 个月，强阳性组 １９． ４２８ 个月，差异有统计学意义（ χ２ ＝ ３２． ０５８， Ｐ ＜ ０． ００１） 。 ＨＣＣ 患者
ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ － ｈａｚａｒｄｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏ
（ ， ， ） ｔｅｉｎ ｉｎ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ １００％ ｖｓ ８． ９％ χ２ ＝ １５２． ３０８ Ｐ ＜ ０． ００１ ． Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ， ， ， ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏ （ ） ， ， ｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ａｌｌ Ｐ ＜ ０． ０５ ． Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｗｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ （ ， ， ） ， ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｒｏｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ４０． ５４５ ｍｏｎｔｈｓ ｖｓ ２８． ５４５ ｍｏｎｔｈｓ ｖｓ １９． ４２８ ｍｏｎｔｈｓ χ２ ＝ ３２ ０５８ Ｐ ＜ ０． ００１ ． Ｉｎ ＨＣＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍｅｄｉａｎ ， ， （ ） ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ ａｌｌ Ｐ ＜ ０． ０５ ． Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ， （ Ｃｏｘ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈａｚａｒｄ ［ ］ ， ［ ］： ， ） （ ｒａｔｉｏ ＨＲ ＝ ０． １０９ ９５％ ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ＣＩ ０． ０３４ － ０． ３４９ Ｐ ＜ ０． ００１ ａｎｄ ｓｔｒｏｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ＨＲ ＝ ， ： ， ） ０． ４４８ ９５％ ＣＩ ０． ２１９ － ０． ９１８ Ｐ ＝ ０． ０２８ ｗｅｒｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ＨＣＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｅｘ ， ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｉｎ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１
选取由上海芯超生物有限公司提供
的在 ２０１０ 年 １ 月 － ２０１１ 年 ９ 月病理确诊为 ＨＣＣ 的患者 ９０ 例，根据 ＬＯＮＰ１ 蛋白在 ＨＣＣ 癌组织中阳性表达程度，分为弱阳性组
（ ｎ ＝ ３３） 、阳性组（ ｎ ＝ ２４） 、强阳性组（ ｎ ＝ ３３） 。 用免疫组化的方法检测 ＬＯＮＰ１ 在癌及癌旁组织中的表达情况，并分析与 ＨＣＣ 临床
ｈａｖｅ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｈｏｒｔｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．
： ， ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
收 作 通ｄｏｉ稿 者 信：１日 简 作０．期 介 者３９：：：６２王张 向９０／１岩翠晓ｊ９． （ｉ梅星ｓ－１ｓ９０ｎ，，８５．电 电８１－－０子子０２）１０信信，；女－修箱箱５，２回主：：５８ｙ６治日ｚ７ｘ．０ｉ２医期１ａ０６ｎ师１７ｇ：９ｘ２３，ｘ．０４主＠１１７１９＠要ｓ．ｉ－０ｎｑ从２０ａｑ４７．．事ｃｃ－ｏｏ肝ｍｍ０４脏；。。相关疾病研究。
： （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＬＯＮＰ１ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ．
， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ９０ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ＨＣＣ ｆｒｏｍ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１０ ｔｏ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏａｒ ， ｒａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｂｙ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｎｃｈａｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｐｏｓｉ ， ， ， ｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｉｎ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｗｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｗｉｔｈ ３３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｗｉｔｈ ２４ ｐａｔｉｅｎｔｓ
１． １ 研究对象 由上海芯超生物科技有限公司提供已 析。计数资料组间比较采用χ２ 检验或Ｆｉｓｈｅｒ 确切概率
阳 阳无 浅 黄 深性 性阳 黄 褐 棕染 染性 色 色 褐色 色，，染 色强 细弱 阳，色度 胞阳 性强百性 （阳分＋（性比＋＋（））＋
＋
＋
）
０ １ ２ ３
水解酶作用的Ｐ 结构域［２］。ＬＯＮＰ１ 在维持线粒体内稳 态、生物合成和细胞生存方面起着非常重要的作用。其
≤５％ ６％ ～ ２５％ ２６％ ～ ５０％
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＬＯＮＰ１ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
， ， （ ， ’ ， ＺＨＡＮＧ Ｙａｎ ＸＩＡＮＧ Ｘｉａｏｘｉｎｇ ＷＡＮＧ Ｃｕｉｍｅｉ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｅｉ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， ， ） Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５００１ Ｃｈｉｎａ
免阴 弱 阳 强疫≥７性 阳 性 阳组６％（（性 性化－＋（（评）＋＋＋分））＋１）＋ ）
４
０ １ ～４ ５ ～８ ９ ～ １２
注：１）免疫组化评分为阳性染色细胞百分比计分与阳性染色强度
早期诊断提供依据。
计分的乘积
１ 资料与方法
１． ５ 统计学方法 采用ＳＰＳＳ１７． ０ 统计软件进行数据分
０ １ ２
异常表达可损伤氧化磷酸化复合物，导致ＡＴＰ 异常生 ５１％ ～７５％
３
产或活性氧（ＲＯＳ）产生，以及线粒体功能障碍，进而与 肿瘤的发生及进展相关［３］。研究证实ＬＯＮＰ１ 在结肠 癌［４］、宫颈癌［５］、膀胱癌［６］组织中异常高表达，且与患 者预后相关，但未涉及肝癌的研究。本研究首次分析了 ＬＯＮＰ１ 表达与ＨＣＣ 临床特征的相关性，旨在为ＨＣＣ 的
的中位生存期与患者的 ＬＯＮＰ１ 蛋白表达强度、病理分级及临床分期有关（ Ｐ 值均 ＜ ０． ０５） 。 多因素 Ｃｏｘ 分析结果显示以 ＬＯＮＰ１ 蛋
白表达弱阳性为参照，ＬＯＮＰ１ 蛋白阳性（ 风险比 ＝ ０． １０９，９５％ 可信区间：０． ０３４ ～ ０． ３４９，Ｐ ＜ ０． ００１） 和强阳性（ 风险比 ＝ ０． ４４８，９５％
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结论 可信区间：０． ２１９ ～ ０． ９１８，Ｐ ＝ ０． ０２８） 是 ＨＣＣ 患者生存的独立影响因素。
ＬＯＮＰ１ 在 ＨＣＣ 癌组织中表达水平较癌旁组织明显
升高，且高表达患者的生存期较低表达者明显缩短。
关键词：癌， 肝细胞； ＬＯＮＰ１； 预后 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ １１ － ２５１３ － ０４
早期症状隐匿、血供丰富、易发生转移和复发相关；另一 量方法来评判结果（表１）。
方面与缺乏早期有效的判断及评估预后的标志物相关。
表１ 免疫组化半定量方法评判结果
因此寻找可解决肝癌早期诊断和临床预后的标志物尤 分类
分数
为重要。ＬＯＮＰ１ 基因定位于人类染色体１９ｐ１３． ２，含２０ 个外显子，存在于线粒体基质内，是重要的ＡＴＰ 依赖的 丝氨酸蛋白酶，其编码的蛋白由９５９ 个氨基酸组成，分 子量为１０６ ｋＤ，有３ 个功能结构域：参与底物识别的Ｎ 端结构域、结合和水解ＡＴＰ 的ＡＴＰ 酶结构域、具有蛋白
ａｎｄ ｓｔｒｏｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｗｉｔｈ ３３ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｉｎ ＨＣＣ ａｎｄ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ
， ’ ｓａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ＨＣＣ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ． Ｔｈｅ ｃｈｉ － ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ ｏｒ ｔｈｅ Ｆｉｓｈｅｒ ｓ ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ ｗａｓ ， ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ ｄａｔａ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｒｏｕｐｓ． Ｔｈｅ Ｋａｐｌａｎ － Ｍｅｉｅｒ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｏｇ － ｒａｎｋ ｔｅｓｔ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ
病理特征的关系。 计数资料组间比较采用 χ２ 检验或 Ｆｉｓｈｅｒ 确切概率法。 生存分析采用 Ｋａｐｌａｎ － Ｍｅｉｅｒ 方法及 ｌｏｇ － ｒａｎｋ 检验，影响
结果 因素分析采用 Ｃｏｘ 比例风险回归模型。
ＬＯＮＰ１ 蛋白在 ＨＣＣ 癌组织中的阳性表达率显著高于癌旁组织（１００％ ｖｓ ８． ９％ ，