注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求

工艺组件的相容性研究思路和策略
恩福（上海）检测技术有限公司
林春鑫
Preface
《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。

征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。

根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

”
•上市包装体系。

征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。

建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

”
•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。

Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告
生产工艺过程耗材组件的相容性研究
NSF上海实验室介绍
第一部分如何解读一份包材相容性研究报告
一份合格的相
容性研究报告
需要包括
4个部分
合理的阈值设定
准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估
1 阈值设定
•SCT安全关注阈值
–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）
–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天
在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的
潜在致癌毒性与非致癌毒性。

•TTC毒理学关注阈值
•QT界定阈值
–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/
天
•AET(分析评价阈值)
–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得
高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定
性和定量•假设一个药品是：
–注射剂，SCT=1.5ug/day
–规格：10mg:2mL/支
–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天
•AET=SCT
药品用法用量=
1.5ug/天
2支/天
=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET
不同剂型药品的安全限
药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂
代表剂型定量雾化吸入器(MDI)
预灌封注射器(PFS)
小体积和大体积肠外使用 (
瓶, 静脉输液袋)
局部给药和悬浮剂 (眼药
水)
典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用
SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天
未定
可按照1 ppm或者更低的
限值报告
备注风险最高，使用最保守
的SCT PQRI-PODP指导原则在草
拟中FDA倾向于具体分析
参考
•PQRI-OINDP
指导原则2006
•E&L 手册2012
•USP <1664.1>
•PQRI-PODP WG
•Paskiet et al., PDA J.
Pharm. Sci Technol.,
2013, 67 (5) 430-447
•无官方发布
•PQRI Workshop
2 准确的提取条件
•提取溶剂
水性的–生理盐水
水性的- pH 7.0
混合的–异丙醇/水
有机的–甲醇
有机的–正己烷
有机的- 二氯甲烷
•提取方法
在密闭容器中超声提取
高温和高压提取
索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的
从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*
实际条件1 条件2
冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解
室温存放索氏提取有机试剂溶解
长期放置加速实验微波消解
*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言
3 广谱的待检物质
•
溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •
多聚物（单体、寡聚物） •
加速剂 •
聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •
聚合物添加剂降解产物 •
聚合物降解产物 •
粘合剂
4 专业的毒理学评估过程
•人体研究
•实验室动物研究
•体外试验
•计算机软件分析（例如QSAR分
析）
•综合评估（Cross Read）
相容性研究的整体过程
四、毒理学评估：
对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。

一、提取实验研究： 对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物
二、方法学验证：
针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成方法学验证 三、可溶出物研究： 研究稳定性样品中的相互作用研究，包含迁移物和吸附试验等。

第二部分生产工艺过程耗材组件的相容性研究
生物制药行业中广泛使用一次性使用系统SUS
一次性使用系统的优势和劣势
减少或免除清洁验证
无交叉污染
最大限度地减少操作人员接触危险
中间产物
安装成本低降低清洁成本降低维护成本降低装配成本机械强度偏低
可溶出物复杂（特别是塑料制品辐照灭菌后）
优
势
劣势
抗氧剂（Irgafos）168的降解物bDtBPP
一次性使用系统的优势和劣势
供应链和供应商管理
•供应商的选择
–生产能力、生产容量
–设备工厂的可用性、员工的技能专长等
–材料的选择（区分是否是关键步骤、工艺、组成材料、潜在可提取物清单、生物相容性、其他）
•供应商的审核
–审核和跟踪审核
•供应商的日常管理
–监控供应商日常供货的质量和稳定性
•质量协议
–保密性
–变更控制
工艺耗材组件的材料表征
•法规
–USP <665> Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug
Products.
–USP <1665> Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products.
–BPOG: Standardized Extractables Testing Protocol for Single-use Systems in Biomanufacturing
–BPOG: Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical
Manufacturing
–《国际制药：一次性使用系统应用及技术指南》
风险评估方法
•失败模型影响分析Failure Mode Effects Analysis, FMEA
•鱼骨图
•故障树Fault Tree Analysis, FTA
•危害分析及重要控制点Hazard Analysis and Critical Control Points, HACCP
•风险排序及过滤 Risk Ranking and Filtering
BPOG建议的规范操作考虑要点分数评判标准权重
工艺流程1 上游
0.4 3 纯化
5 原液
9 制剂
暴露温度1 <0℃
0.15 3 0~8℃
5 8~30℃
9 >30℃
暴露时长1 ≤60分钟
0.15 3 ≤24小时
5 ≤7天
9 >1周
提取能力1 水基溶液
0.15 3 中性溶液
5
含表面活性剂或者pH偏离中性
但没有有机相
9 高提取效力的溶液
接触面积1 <1×10-3m2/L
0.15
3 1×10-2m2/L~1×10-3m2/L
5 1×10-1m2/L~1×10-2m2/L
•迁移风险评分（leachables risk
rating LRP）=工艺流程分数×0.4+
暴露温度分数×0.15+暴露时长分
数×0.15+提取能力分数×0.15+接
触面积分数×0.15
上述分数，
• 6.3~9.0为高风险（需完成提取和
迁移两部分）
• 3.7~6.2为中等风险（完成提取实
验研究extractables即可）
• 1.0~3.6为低风险（完成材质的药
典测试即可）
选择合适的限度值
品种XXXX注射液
5ml:500mg
XXXX注射液
4ml:400mg
XXXX注射液
8ml:800mg
XXXX注射液
12ml:300mg
最小批量50000支50000支50000支30000瓶
每日最大用量6支8支4支2瓶AET：μg/套12500 9375 18750 22500 •同一个系统用在不同药品生产中时，选择AET最
低（即风险最高）的品种作为标准
•一般可设定1ppm作为提取试验的报告限值
按照风险评级进行对应检测
部件 316L 不锈钢 硅胶管 密封垫
风险要素 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分
数 权重 评判标准等
级 分数 权重
工艺
流程 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4
暴露
温度 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15
暴露
时长 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15
提取
能力 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15
接触
面积 m 2/L
0.01~0.001 3 0.15 0.01~0.001 3 0.15 ＜0.001 1 0.15
评分 6.0 6.0 5.7
风险
评级 中等风险 中等风险 中等风险
标准化提取物研究流程
•标准化流程：
–自2016年的USP661.3开始，USP的思路是将流程标准化
（standardized），并参考了BPOG的standardized extracbles testing
protocol for single-use systems in biomanufacturing的一些建议和条件。

•提取液的选择：
–选择酸液（pH3）、碱液（pH10）、有机相（50：50的乙醇水溶液）进行提取
•提取条件的确定：
–动态提取过程
–提取比例：6cm2:1ml
–提取温度和时间：
•生物相容性
–按照USP87/88进行判定。

•可提取的重金属
–至少要保证报告限不高于0.01mg/L（ppm），如果有
必要，可以按照材料的质量或者面积换算为ug/g或者
ug/cm2。

•可提取的有机物
结果判定–可提取的有机物需要换算到使用者的接触剂量，按照
AET的概念进行潜在毒理风险评估。

案例分享
•US FDA发补文
–“you failed to provide the extractables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps. In order to ensure the purity of the drug
product during the manufacturing process, please provide the
extratables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps.” •316L不锈钢管
•陶瓷料罐
•PVC低温贮存袋
•橡胶垫圈、硅胶管道等
•过滤器及组件
第三部分 NSF Capabilities & Services
NSF helps people live safer.
We carry out this human health and safety mission by: STANDARDS CERTIFICATION CONSULTING TRAINING
AUDITING
Writing standards to promote food, drinking water, indoor air, dietary supplements,
consumer products and environmental
safety
Certifying
products to these
standards
Conducting safety
audits for the
food, water and
consumer goods
industries
Providing strategic
and technical
consulting for the
dietary
supplement,
pharmaceutical,
medical device,
food and beverage
industries
Developing
training and
education
programs TESTING
Testing products
to these and
other standards
NSF International
NSF中国实验室
我们的优势
•科学的研究方案
立足国内相关法律法规和指导原则，结合美国近20 年的项目经验,以及NSF中国实验室先进的仪器设备和强大的科研实力,为客户设计合适的研究方案。

•丰富的剂型研究经验
吸入制剂，注射剂（安瓿，粉针，预冲针，卡式瓶），滴眼液，口服液，大输液软袋等。

•完整的材料学研究经验
卤代丁基胶塞（覆膜/不覆膜）；玻璃（钠钙，低硼，中硼）；塑料（PP，LDPE，HDPE，PVC，PETG），金属（铝罐，不锈钢等）。

•生产过程中的E&L研究
生产管道，滤膜，API储存包装等
•毒理学评估报告
通过毒理学评估，我们评估您的浸出物毒理水平，并为您的报告提供结论。

NSF项目运行情况(2017底)
剂型项目数交付数已知拿到批件的数量现场核查次数西林瓶+胶塞41 29
由于临床批件申报周期较长。

通过后期回访了解到目前已经有超过20个项目获得临床批件了。

4次，3次北京局，1次
上海局
卡式瓶16 11 预灌封注射器18 13 安瓿瓶10 9 气雾剂8 5 粉末吸入剂 4 3 口服液8 6 滴眼剂 3 1 管道及滤膜 6 4 贴剂 1 1
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