卡托普利的发现PPT精选课件

O
P CH3 O CH3 O
O CH3
O N COOH
福辛普利
26
Zn++
血管紧张素转换酶 +
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CH3
--S
H2 CC
C
N
H
O
COO-- 卡托普利
CH2 COO-- CH3
H
H2C
HC
N
C H
C
N
O
COO-- 依那普利拉
O-H2
(CH2) P C C N
O
O
COO--
福辛普利拉
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启示
1、生物学等学科的发展，各学科的紧密结合，为药物 设计提供了学科基础和前体。
8
ACE ---（Angiotensin Converting Enzyme）
血管紧张素转换酶
是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在 于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活 性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存 在于血管内皮细胞的膜表面。
使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键 水解，形成8肽的Ang II.
天冬--精--缬--酪-异亮--组--脯--苯丙
血管紧张素Ⅱ
焦谷 --色--脯--精--脯--谷--亮--脯--脯
替普罗肽
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发展历史
虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效 的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者 的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。 具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射， 口服无效。应用受到限制。

药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。
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利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更 低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。
结构类型
1、含巯基的ACE抑制剂 例如，卡托普利
2、含羧基的ACE抑制剂 例如，依那普利
3、含磷酸基ACE抑制剂 例如，福辛普利

所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ
的转化，并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与
药动学方面不同。
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CH3 N
HSH2C O
COOH
卡托普利
C2H5OOC
CH3 N
N H
O
依那普利
COOH
NH2
HOOC
N
N HO
COOH
赖诺普利
O
OCHC2HC3H3
S S
N N H O COOH
因此，寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑 制剂是研究的重点。
13
发展历史
对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认 识。
1973年底，Byers和Volfenden发表了他们对羧肽酶A抑制剂 研究的结果，羧肽酶是一个多肽水解酶，它专门从多肽的 C-末端依次水解出氨基酸，其活性中心含有Zn++ ,附近还 有一处带正电荷，这就使得活性中心区域有两个正电荷点。
肾素 Asp-Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro-Phe-His-Leu
血管紧张素Ⅰ
血管紧张素转换酶 （ACE）
Asp-Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro-Phe 血管紧张素Ⅱ 氨肽酶
Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro-Phe 血管紧张素ⅡⅠ
肽内切酶和外切酶
无活性的肽 Asp-Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro
6
RAAS系统的降压药物
肾素抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂
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血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，-pril，普利）
这是一类发展较快的抗高压药，是临床上一线 降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药 物主要是使ACE失活，切断从Ang I到Ang II的 通路，同时又能使缓激肽不致分解失活，达到 降压的目的。
O
既有两个负电荷基团，距离又合适。
有抑制作用，但作用较弱。它抑制的活性，增强舒缓 激肽的活性
而又不影响其他激动剂的作用
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发展历史
D-2-甲基琥珀酰脯氨酸（SQ13297）
结构
CH3
HOOC
N
COOH
O
动物静脉注射，有降压作用，且当口服较高剂量时也有降压作用。
药物----需要增强其内在活性，必须进一步增强抑制剂和酶间的 相互作用。
先
导
替普罗肽
化
受羧肽酶A抑制剂研究的启发
合
物 替
H2 OΒιβλιοθήκη HOOC C CNH2
COOH
普
琥珀酰脯氨酸
罗
肽
结构改造，引入手性碳原子
到
卡
CH3O
托
HOOC C
N COOH
普
H2
利
D-2-甲基-琥珀酰脯氨酸
的
改
用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基
造
过
CH3
程
HS
N
COOH
O
卡托普利
有酶抑制活性， 但口服无效
关键：寻找更有效地与锌离子结合的功能基团。
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发展历史
3-巯基丙脯酸（3-mercaptoptopanoyl-L-Proline） 结构
HS
N
COOH
O
抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三个数量级。
而在酰胺键的α-位上引入甲基，即得巯甲丙脯酸（卡托普利， Captopril），是1981年由美国Squibb药厂研制成功，为第一个 上市的ACEI。
抑制细胞增生 血管扩张 促使细胞分化 诱导细胞凋亡 促使肾脏排泄
醛固酮分泌增加
血容量增大 血压升高
利尿剂
3
这个系统包括两个关键酶
----肾素：是一种天冬酰蛋白酶，使血管紧张
素原转化为血管紧张素Ⅰ
----血管紧张素转换酶：使血管紧张素Ⅰ
转化为血管紧张素Ⅱ

4
Asp-Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-IIe-R 血管紧张素原
_
C NH CH COO-
O_
CH2
+
_
C O NH3 CH COO
Products
_O OC
CH2
_
CH2 CH
COO-
Biptoduct analogue inhibitor
底物、产物及抑制剂在
羧肽酶A上活性部位的结合方式
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发展历史
20世纪70年代中期，Ondetti等人根据酶对底物结合的 选择性，并借助于对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究， 提出此酶位点的假想模型。
血管紧张素1-7 5
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)的作用
1、直接收缩血管（外周小动脉），而致血压升高 2、刺激肾上腺皮质激素分泌和释放醛固酮作用，醛
固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水， 水钠潴留，以致增加血容量，升高血压。 3、经交感神经间接收缩血管（促进去甲肾上腺素从神 经末梢释放。）
双电荷酶抑制剂（biptroduct）----苄基琥珀酸 （benzylsuccinic acid）
分子中含有两个阴电荷，且两电荷间距可与该酶的活性中 心相匹配，证明它对羧肽酶有抑制作用。
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Carboxypeptidase A
Zn2+
+
Carboxypeptidase A
O
CH2
Substrate
血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现
Angiotensin converting enzyme inhibitors Captoptrl discoved
1
肾素——血管紧张素——醛固酮系统
Renin-Angiotensin-Aldosterone System RAAS系统是调节心血管生理功能的重要分
对酶有特异性抑制 作用，但作用弱
抑酶活性提高15-20倍
抑酶活性增强 1000倍，且可口服
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卡托普利
作用特点：

（1）能特异阻滞AI-AII，而对AII受体无影响。 （2）最大优点能口服有效。 （3）能防止缓激肽失活。
理化性质：
由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成 二硫键；
根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。 由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结构特征，因此设计的
ACEI都含有脯氨酸的结构。
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Angiotensin-conerting enzyme
Zn2+
H
+
O
R
O
R
_
C NH CH C NH CH COO
O_
R
+
C O NH3 CH
O
R
_
C NH CH COO
泌系统。是一个复杂的调节血流量、电解 质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。
2
血管紧张素原
肾素
血管紧张素Ⅰ
ACEI
ACE
AngⅡ阻滞剂
血管紧张素Ⅱ
水解 缓激肽
血管扩张
无活性 降解物
血管收缩
血管紧张素Ⅱ受体 AT1受体 AT2受体
AngⅡAT1阻滞剂
血管收缩 血压升高 醛固酮分泌 细胞增生 口渴反应 加压素释放
Substrate Products
_O
R
O
R
_
OC
CH2 CH2
C
NH
CH
COO
Biptoduct analogue inhibitor
底物、产物及抑制剂在血管紧张素转换酶 上假想的活性部位的结合方式
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发展历史
琥珀酰脯氨酸（succinyl-L-proline） 结构
HOOC
N
COOH
2、善于学习和借鉴相邻学科的先进成果。 3、要善于不断积累知识，坚持不懈地奋斗精神，学无
止境。
28
谢 谢！
29
血管紧张素原
453aa
肾素
血管紧张素Ⅰ
无活性10肽
ACE
血管紧张素Ⅱ
活性8肽
9
发展历史
寻找抗高血压新药可从三条路线着手：
1、鉴定天然存在的生物活性物质然后再合成它们 2、随机筛选各类化合物以寻找有活性的结构并修饰它们 3、根据受体位置的分子模型，从头设计药物
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发展历史
从60年代中期开始，从美州（巴西）腹蛇中分离出多 种能抑制ACE的物质，即毒液中含有增强缓激肽舒张血 管作用的因子BPFs（缓激肽增强剂），分离得到含有 5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因 可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。
螺普利
O OCH2CH3
O COOH
N
H
N
N
西拉普利
C2H5OOC N H
N COOH O
贝拉普利
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更上一层楼
O OCCHH2C3H3
N
N
HO
COOH
喹那普利
OCH2CH3
HOOC
O
CH3
N
N
H
H OH
雷米普利
C2H5OOC
S
CH3 N
NH
O
S COOH
群多普利
O OH
N
N HO
O
阿拉普利
CH2SAc CH3
结构
CH3
HS
N
COOH
O
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发展历史
Alkanoyl moiety
Amino acid moiety
CH3
HS
N
Zinc-binding moiety
O
Amide moiety
_ COO
Cationic-binding moiety
卡托普利结构上功能基的剖析
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COOH
从
谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯 N
coohhscoohhs20发展历史coohsamidemoiety卡托普利结构上功能基的剖析alkanoylmoietyaminoacidmoietycationicbindingmoietyzincbindingmoiety21hooccoohhooccoohd2甲基琥珀酰脯氨酸替普罗肽卡托普利coohhscooh用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基结构改造引入手性碳原子抑酶活性提高1520倍受羧肽酶a抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用但作用弱抑酶活性增强1000倍且可口服有酶抑制活性但口服无效22卡托普利由于巯基的存在卡托普利易被氧化能够发生二聚反应而形成二硫键

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发展历史
这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。 从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽（壬 肽抗压素) 。具有舒缓激肽那样的生理活性，并证 明不论在体内或体外均有对ACE有特异的竞争性抑 制作用。
Asp--Arg--Val--Tyr--IIe--his--Pro-Phe Glu--Trp--Pro--Arg--Pro--Glu--Ile-Pro-Pro