合成1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺改进

合成1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺
改进
王杰;朱小华;陈国华
【摘要】以苄胺为原料,经N-烃化、环合、催化氢解、N-保护、甲磺酰化、SN2取代、水解和缩合反应合成了1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3.巯基氮杂环丁烷盐酸盐,总收率40％,其结构经1H NMR,IR和MS确证.%A key intermidiate of Tebipenem pivoxil,3-mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl) azetidine hydrochloride,was synthesized from benzylamine by N-alkylation,cyclization,catalytic hydrogenation,N-protection,mesylation,SN2 substitution,hydrolysis,and condensation.The overall yield was 40％.The structure was confirmed by 1 H NMR,IR and MS.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2013(021)003
【总页数】3页(P367-369)
【关键词】替比培南酯;碳青霉烯类;药物合成;工艺改进
【作者】王杰;朱小华;陈国华
【作者单位】中国药科大学药物化学系,江苏南京210009;南京天海医药科技有限公司,江苏南京210009;中国药科大学药物化学系,江苏南京210009
【正文语种】中文
【中图分类】O626.25;R914.5
替比培南酯{(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯}是日本明治制药株式会社研究
开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，是替比培南的酯类前药，口服后在酯酶作用下水解为替比培南，再与细菌青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成。

该药于2009年8月在日本首次上市，临床用于儿科肺炎、中耳炎、鼻窦炎，对肺炎球菌、耐大环内酯类药物的肺炎链球菌和耐青霉素的肺炎链球菌有效，商品名为Orapenem[1,2]。

1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐(1)是合成替比培南酯的关键中间体，目前合成路线主要有3条[3～5]：(1)以二苄胺为原料，经取代、环合、氢化脱苄
合成3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，再与2-甲硫基-2-噻唑啉缩合，羟基活化、亲核取代、碱性水解共7步反应制得1，总收率31.4%； (2)以苄胺为原料，经取代、环合、羟基活化、氢化脱苄、亲核取代、氧化、缩合、水解、成盐等8步反应制得1，总收率21%； (3)以烯丙胺为原料，先溴代、环合制得1-氮双环丁烷，再经过乙
酰化、水解、缩合共5步反应制得1，总收率44%。

方法(2)步骤长，且多步反应
使用的原料较昂贵。

方法(3)虽然产率高、步骤短，但所用原料毒性较大，且多步
反应后处理需要柱层析分离，不利于工业化生产。

2 3 4
Scheme 1
本文在文献[4～8]方法的基础上，设计了一条制备1的新路线。

以苄胺为原料，与环氧氯丙烷开环生成N-苄基-3-氯-2-羟基丙胺(2)； 2在碱性条件下经分子内环合得N-苄基-3-羟基氮杂环丁烷(3)； 3成盐酸盐后加压氢解脱苄基得到4； 4经
Boc酸酐、甲磺酰氯“一锅法”制得5； 5再经硫代乙酸钾亲核取代、酸性水解制得3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐(7)； 7与2-甲硫基-2-噻唑啉缩合合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR， IR和MS确证。

其中由5制备7的方法尚未见文献报道。

改进路线具有反应条件较温、操作简便和总收率高(40%)等优点，适合工业化生产。

1 实验部分
1.1 仪器与试剂
RY-1型熔点仪(温度未校正)；Bruker AV-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片)；Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2 合成
(1) 2的合成
在反应瓶中加入苄胺22.0 g(250 mmol)和水250 mL，搅拌下于0 ℃加入环氧氯丙烷22.0 g(237.5 mmol)，反应16 h。

抽滤，滤饼干燥得粗品，用丙酮/石油醚
重结晶得白色晶体2 43.5 g,收率92%，m.p.72 ℃～73 ℃(72 ℃～73 ℃[4])；
1H NMR δ: 7.23～7.37(m, 5H, ArH), 3.88(m, 1H, 2-H), 3.81(s, 2H, CH2Ph),
3.56(dd, J=9.9 Hz,
4.2 Hz, 2H, 1-H), 2.84(dd, J=12.3 Hz, 3.6 Hz, 1H, 3-H),
2.72(dd, J=12.3 Hz, 7.8 Hz, 1H, 3-H)； MS m/z: 200{[M+H]+}。

(2) 3的合成
在反应瓶中加入2 44.8 g(225 mmol)，碳酸氢钠20.2 g(240 mmol)和乙腈250 mL，搅拌使其溶解，回流反应6 h。

冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，加
入石油醚30 mL，于5 ℃反应1 h。

过滤，滤饼干燥得白色固体3 33.7 g，收率92%，m.p.63 ℃～64 ℃(64 ℃～65 ℃[4])；1H NMR δ: 7.23～7.33(m, 5H, ArH), 4.40(m, 1H, 1-H), 3.61(m, 4H, 2，3-H), 2.95(m, 2H, CH2Ph)； MS m/z:
164{[M+H]+}。

(3) 4的合成
在反应瓶中加入3 32.6 g(200 mmol)和二氧六环200 mL，搅拌使其溶解；于5 ℃以下通入干燥氯化氢气体至pH 1后，反应1 h。

抽滤，滤饼干燥得白色晶体38 g。

将其加入10%Pd/C 5 g和95%乙醇400 mL中，通入H2，于1 MPa/室温条件
下反应20 h。

过滤，滤液减压浓缩至干，加入甲苯60 mL，于0 ℃反应1 h。

抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体4 19.6 g,收率90%，m.p.88 ℃～90 ℃(86 ℃～
88 ℃[6])； 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.00(brs, 2H, NHHCl), 6.15(d, J=6.3 Hz,
1H, OH), 4.50(m, 1H, 1-H), 4.02(m, 2H, 2-H), 3.71(m, 2H, 3-H)； MS m/z:
74{[M+1]+}。

(4) 5的合成
在反应瓶中加入4 11.0 g( 100 mmol)，三乙胺20.0 g(200 mmol)和二氯甲烷100 mL，搅拌使其溶解；于0 ℃以下加入(Boc)2O 24.0 g(110 mmol)，反应3 h。

加入三乙胺10.0 g(100 mmol)，于5 ℃以下滴加甲磺酰氯11.4 g(100 mmol)的
二氯甲烷(40 mL)溶液，滴毕，反应2 h。

过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(2×75 mL)萃取，合并有机层，减压蒸除溶剂得黄色油状物5 21.4 g,收率85%； 1H NMR δ: 5.20(m, 1H, 1-H), 4.26(m, 2H, 2-H), 4.08(m, 2H, 3-H), 3.07(s, 3H,
CH3 in Ms), 1.44(s, 9H, CH3 in Bu)； MS m/z: 252{[M+H]+}。

(5) 7的合成
在反应瓶中加入5 15.1 g(60 mmol)， AcSK 11.3 g(90 mmol)的DMF 150 mL，搅拌使其溶解；回流反应12 h。

减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯200 mL，依次用
饱和碳酸氢钠溶液400 mL，饱和食盐水400 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物6 12.5 g(直接用于下步反应)； MS m/z: 232{[M+H]+}。

在反应瓶中加入6 12.5 g和浓盐酸100 mL，搅拌下于50 ℃反应10 h；冷却至
室温，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，水层减压浓缩得无色油状物7 5.0 g,收率
92.6%(5→7)；1H NMR δ: 4.26(m, 2H, 2-H), 4.06(m, 3H, 1，3-H)； MS m/z: 90{[M+H]+}。

(6) 1的合成
在反应瓶中加入7 5.0 g(55 mmol)， 2-甲硫基-2-噻唑啉7.2 g(60 mmol)和碳酸氢钠8.4 g(110 mmol)的甲醇(80 mL)溶液，搅拌下回流反应6 h。

减压蒸除溶剂，残余物用混合溶剂[V(乙腈) ∶V(THF)=1 ∶6]重结晶得白色晶体1 7.8 g,收率68%，m.p.132 ℃～134 ℃(134 ℃～136 ℃[3])；1H NMR δ: 12.49(s, 1H, HCl),
5.26(m, 1H, 1-H), 4.61(t, J=12.7 Hz, 2H, 4-H), 4.11(m, 2H, 2-H), 3.98(m, 2H,
3-H), 3.56(t, J=12.7 Hz, 2H, 5-H), 2.30(d, J=8.5 Hz， 1H, SH)；IR ν: 2 955, 2 411, 1 635, 1 445, 1 238, 1 135, 755, 667 cm-1; MS m/z: 175{[M-Cl+H]+}。

2 结果与讨论
在中间体3的合成中，方法(1)以二苄胺为原料，价格较贵，且环合后需要柱层析
分离，收率仅为48%；本文以价格相对便宜的苄胺代替，第一步中调整投料比例
为n(苄胺) ∶n(环氧氯丙烷)=1.05 ∶1.00，避免了生成苄胺二取代杂质，环合后无需柱层析分离，3的总收率提高至85%，适合工业生产。

由4制备5中，氨基保护和羟基活化采用“一锅法”，中间体不需分离，反应收
率高，操作简便；由5制备7的方法尚未有文献报道；制备6中AcSK的亲核取
代反应可通过增加AcSK用量并提高温度，使收率提高。

由6制备7选择盐酸进
行反应，在水解酯键同时脱Boc保护，还使7以盐的形式存在，利于下一步反应
处理。

本路线在最后一步才引入N-噻唑啉基团，减少了2-甲硫基-2-噻唑啉总用量，降
低了成本与环境危害性。

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