长链非编码RNA与肿瘤研究进展

综㊀㊀述
长链非编码R N A与肿瘤研究进展∗
靳雪芹１,２综述,卢忠心１ә审校
(１．华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院检验科,武汉４３００１４;２．江汉大学医学院,武汉４３００５６)㊀㊀摘㊀要:长链非编码R N A(L n c R N A)是一类发现于真核生物内,具有调节功能的长度超过２００个核苷酸的非编码R N A.目前已经发现约３５００种L n c R N A,它们广泛存在于哺乳动物基因组序列中.L n c R N A的主要功能是通过表观遗传学调控㊁转录调节㊁转录后调控等过程参与调控基因的表达.目前已经发现L n c R N A的差异表达与某些肿瘤的发生㊁发展有关,不同肿瘤中差异表达的L n c R N A可以作为新型的肿瘤标志物,并与化疗敏感性密切相关.L n c R N A作用机制的研究为开发新型治疗方法提供新的思路,如开发与L n c R N A结合位点竞争的类似物㊁染色质重塑因子或D N A.一些L n c R N A的差异表达与某些肿瘤的发生㊁发展有关.本文就L n c R N A与肿瘤的研究现状作一综述.
关键词:长链非编码R N A;㊀肿瘤;㊀分子标志物
D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．１２．０２４中图法分类号:Q７５２;R７３０
文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)１２Ｇ１４９２Ｇ０４文献标识码:A
１㊀L n c R N A概述
㊀㊀功能基因组学的研究表明,只有不到２％的基因组编码蛋白质,而超过９８％的基因组为非编码R N A,包括以小干扰R N A(s i R N A)㊁微小R N A(m i R N A)等为代表的小R N A和长链非编码R N A(L n c R N A); L n c R N A长度超过２００个核苷酸,是没有编码蛋白质功能的基因转录产物[１].L n c R N A与m i R N A一样是由R N A聚合酶生成,在平均长度和多聚A尾信号所占百分比方面与m i R N A分子存在共同的表现形式,但L n c R N A缺乏长的进化保守的开放阅读框,并且无编码蛋白质功能[１Ｇ２].L n c R N A最初被视为基因转录过程中的 暗物质 ,最近研究表明,它们在调节细胞生长和新陈代谢中起着重要的作用[３].在人体内大部分非编码R N A是L n c R N A.L n c R N A的表达存在时间及空间特异性,这进一步证实了L n c R N A 的表达是被严密调控的.L n c R N A具有转录干扰,染色体重排,组蛋白修饰,剪接修饰基因序列,蛋白质功能调节,参与小R N A的构建[４].总的来说,通过表观遗传学㊁转录调控及转录后调控３个层面L n c R N A达到对其靶基因的调节[５].L n c R N A在生物体的生命活动中起着极为广泛的基因调控功能,它们参与的转录染色体失活㊁基因的表达和关闭,细胞周期和个体发育调控.研究表明肿瘤细胞的增殖㊁凋亡㊁侵袭㊁迁移及药物敏感性与一些L n c R N A的异常表达密切相关.２㊀L n c R N A与肿瘤
㊀㊀近年来随着科学技术的不断发展,尤其是高分辨率的微阵列芯片技术和高通量的全基因组测序技术的广泛应用对L n c R N A的研究取得了重大进展,目前已发现多种L n c R N A在不同肿瘤组织的表达具有显著差异性.在肿瘤发生发展过程中,L n c R N A参与调控多种生物功能而发挥重要的作用.
２．１㊀L n c R N A与乳腺癌㊀女性乳腺癌在我国每年新发病例的数量约２１万,研究发现,乳腺癌细胞和组织中存在很多异常表达的L n c R N A,它们与乳腺癌疾病的发生㊁发展及药物敏感性密切相关,H１９印迹基因是第一个被发现的L n c R N A,它是由cＧm y c基因和肿瘤抑制基因p５３缺乏直接诱导形成,是一个功能强大的致癌基因,也是一种在母系等位基因中稳定表达的致癌基因.多种实体瘤中可以发现H１９的异常表达,它与女性雌㊁孕激素受体(E R/P R)有关联,受缺氧诱导因子１(H I FＧ１)㊁p５３㊁E２F１等多种因子的调控,从而影响乳腺癌细胞增殖㊁侵袭㊁转移[６].H O X转录反义基因间R N A(H O T A I R)[７]是又一乳腺癌相关的L n c R N A.有研究发现,H O T A I R在乳腺癌原发肿瘤和转移灶中的转录水平存在明显差异,加速了乳腺癌的进展,H O T A I R５ᶄ端功能域的异常表达与多梳蛋白复合物２(P R C２)结合,诱导基因组对P R C２重新定位,导致连接黏附分子２(J AM２)㊁细胞黏附分子原钙黏素(P C D H)㊁肝蛋白受体１(E P H A１)等部分基因异常表达,导致细胞间黏附解离,促进肿瘤微血管形成,从而导致肿瘤细胞侵袭转移的发生,H O T A I R在乳腺癌中的表达水平与疾病的转归密切相关.R O R是
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∗基金项目:江汉大学硕士研究生科研创新基金项目(０１０Ｇ２０１５Ｇ０１);国家自然科学基金资助项目(８１３７２３２５);湖北省自然科学基金重点项目(２０１５C F A０７８);湖北省科技支撑计划(对外科技合作类)(２０１５B H E０２２).
ә㊀通信作者,EＧm a i l:l z x７１＠y a h o o．c o m.
㊀㊀本文引用格式:靳雪芹,卢忠心．长链非编码R N A与肿瘤研究进展[J]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(１２):１４９２Ｇ１４９５．
在诱导性多能干细胞中首次发现的L n c R N A[８],它在乳腺癌组织中异常高表达,R O R通过抑制m i R N AＧ２０５下游靶基因Z E B２的表达,促进乳腺癌细胞上皮Ｇ间质转化(E MT),增加了乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力;下调R O R表达可有效抑制乳腺癌细胞的生长及肺转移.A U G O F F等[９]发现m i R N AＧ３１是一种新型的L n c R N A,宿主基因为L O C５５４２０２,受到启动子高甲基化调节的三阴型乳腺癌患者中m i R N AＧ３１和L O C５５４２０２基因表达异常,癌细胞侵袭转移能力得到加强.以L n c R N A的形式存在的类固醇受体R N A 激活因子(S R A)[１０]是通过激活转录类固醇激素受体激活蛋白(S R A P)发挥作用.S R A决定乳腺癌具体表型,在乳腺癌的发生㊁发展过程中发挥重要作用.２．２㊀L n c R N A与消化道肿瘤㊀胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,在我国每年大约１７万人死于胃癌,相当于所有恶性肿瘤死亡人数的四分之一.S U N[１１]研究发现,L n c R N A A C０９６６５５．１Ｇ００２在胃癌组织中表达降低,它与肿瘤的T NM分期密切相关,其表达水平在预测胃癌的远处转移㊁分化和侵袭深度中发挥着重要作用.此外,Y A N G[１２]发现,L n c R N A结肠癌相关转录因子１(C C A T１)在胃癌组织中表达升高,且C C A T１与胃癌细胞的增殖和迁移密切相关.
㊀㊀肝细胞癌(H C C)是恶性程度极高的消化道恶性肿瘤,具有预后差㊁易复发和远处转移的特点.对于L n c R N A在肝癌发生和发展作用的研究也是一个热点领域.Y A N G等[１３]通过研究与乙型肝炎病毒相关的H C C患者肿瘤与瘤旁组织之间差异表达的L n c R N A,发现与乙型肝炎病毒(H B V)有关的肝癌标本中存在高表达L n c R N A(称为L n c R N A H E I H).
H E I H在H B V相关H C C中的表达水平与复发密切相关,是一种生存的独立预后因素.H E I H与z e s t e 同源物增强子２(E Z H２)相关,H E I H高表达通过增强子E Z H２促进肿瘤的生长,从而影响细胞增殖.在肝癌细胞中下调H E I H表达能够使肝癌细胞的细胞周期停滞在G０/G１水平,使肿瘤细胞增殖功能降低. Y A N G等[１３]发现,L n c R N A L E T的表达下调与多种肿瘤在低氧环境的转移密切相关,体内外实验研究发现,L n c R N A L E T可以显著减少肝癌细胞侵袭转移能力.L I A N G等[１４]发现,L n c R N A C C A T１在肝组织表达水平明显低于肝癌组织,C C A T１通过竞争性与分子L e tＧ７的内源性靶基因HMG A２和cＧm y c结合,对抗了分子L e tＧ７对其靶基因的抑制作用,导致肝癌细胞的增殖和迁移增强.研究发现上调C C A T１表达水平与肿瘤大小㊁微血管浸润及不良预后呈正相关,肝癌细胞的侵袭转移能力增强,在恢复了L e tＧ７的作用后C C A T１的生物学功能作用明显减弱. Y U A N等[１５]通过一项研究发现,L n c R N AＧA T通过竞争性结合m i R N AＧ２００s家族,增强肝癌细胞的侵袭能力,主要是通过上调Z E B１和Z E B２诱导上皮间质化(E MT).L n c R N AＧA T通过结合I LＧ１１m R N A,增加I LＧ１１m R N A的稳定性从而能促进内源性I LＧ１１的产生,激活S T A T３信号通路,促进肝癌细胞种植和远处转移.
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,起源于结直肠黏膜上皮.R I N N等[１６]利用基因芯片技术分析１１种结直肠成纤维细胞时发现了具有反式转录调控作用的L n c R N A H O X转录反义R N A(H OＧT A I R)基因,它是一个长度为２．２k b的非编码基因,存在于哺乳动物１２q１３．１３的H O X C位点,无蛋白质编码功能.H O T A I R在乳腺癌组织中明显上调,与正常乳腺组织相比高出两千倍,它与乳腺癌的转移和预后密切相关.Y A N G等[１７]发现结直肠癌患者癌组织中H O T A I R高表达,且在高侵袭性及耐辐射结直肠癌患者中H O T A I R高表达;H O T A I R高表达的患者预后较差.H O T A I R作为标志物在结直肠癌肝转移患者中起着重要的临床指导作用.人肺腺癌转移相关转录本基因MA L A TＧ１被发现在结直肠癌㊁胰腺癌㊁前列腺癌和乳腺癌等癌组织中高表达,HU等[１８]通过体外和体内试验研究发现L n c R N A MA L A TＧ１通过上调S R P K１催化的S R S F１磷酸化作用增加A K A PＧ９表达从而促进结直肠癌细胞增殖㊁浸润和转移.肝癌高表达基因HU L C是一种在肝癌细胞中高表达在正常肝细胞中低表达的L n c R N A.Y A N G 等[１９]通过R N A免疫沉淀反应和下调HU L C基因表达试验来证明HU L C基因通过与E Z H２相互作用来抑制其靶基因N K D２转录.此外,通过补救实验确定HU L C的致癌作用是通过抑制N K D２表达来实现.再次说明L n c R N A HU L C通过表观遗传学水平抑制N K D２表达来促进结直肠癌细胞的增殖㊁迁移和入侵,同时HU L C的高表达还与结直肠癌患者的不良预后和低生存率呈正相关.MA T O U K等[２０]发现, HU L C仅在结直肠癌肝转移细胞中存在,正常结肠细胞和原位结直肠癌细胞中无该L n c R N A的表达, L n c R N A HU L C与结直肠癌淋巴结转移无关.在结直肠癌细胞转移到肝脏的过程中HU L C很可能发挥了重要作用.
２．３㊀L n c R N A与呼吸系统肿瘤㊀肺癌是目前全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤.研究发现MA LＧA TＧl㊁H１９㊁L n c R N A p２１㊁L n c R N AＧS C A L l与肺癌的侵袭㊁转移㊁临床分期及预后有密切关系.MA L A TＧ１是在非小细胞肺癌(N S C L C)研究和临床应用最为广泛的L n c R N A,MA L A TＧ１位于染色体１l q l３,基因长度大约为８．７k b.S C HM I D T等[２１]通过R N A干扰和过表达技术进行实验,提出MA L A TＧ１能诱导肿瘤生长和转移,并且和N S C L C患者不良预后有关. H１９是首个被发现具有基因印记功能的L n c R N A,也是首个被发现与癌症有关的L n c R N A,本文在乳腺癌中已提及.HU A R T E[２２]发现在肺癌细胞中这些共同
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的表达基因均参与了细胞周期停滞和细胞凋亡.L nＧc R N AＧS C A L l位于５号染色体,初始序列分析提示其含有４个外显子和３个内含子,研究提示S C A L l的表达受到N R F２转录调控.在沉默N R F２基因后S C A L J的表达量也会随之下调.
２．４㊀L n c R N A与泌尿系统肿瘤㊀近年来对于L nＧc R N A在泌尿系统肿瘤的研究日益增多,发现前列腺癌中雄激素敏感L n c R N A C B R３ＧA S１和C T B P１ＧA S 间接地调节雄激素受体及下游基因的表达.C B R３ＧA S１是羰基还原酶３(C B R３)基因反义编码的３个L n c R N A之一.与正常组织和良性前列腺增生组织相比,C B R３ＧA S１在原发性肿瘤及前列腺癌细胞中高表达.在雄激素敏感及非敏感的前列腺癌细胞, C B R３ＧA S１的沉寂导致A R下调㊁细胞增殖减少并诱导细胞凋亡,这表明C B R３ＧA S１也可作为前列腺癌新的治疗靶点[２３].转移相关的肺腺癌转录体１(MA LＧA T１)最早在N S C L C的研究中被报道,正常组织中也广泛表达.在膀胱癌㊁肾癌及部分前列腺癌中明显上调.MA L A T１过度表达于尿路上皮癌;诱导细胞增殖㊁迁移;并通过激活体外WN T信号促进上皮Ｇ间质之间的转化.在肾细胞癌中,MA L A T１与T F E B编码序列相融合,T F E B在不同的细胞系谱中作为转录因子调控关键的生长途径.MA L A T１与T F E B融合后保留了整个T F E B编码序列,导致T F E B蛋白水平显著升促进肿瘤进展.MA L A T１与牛磺酸调节基因１编码的L n c R N A相结合,调节细胞核间多梳抑制复合物的往复运动从而导致生长控制基因的激活或抑制.C R AW F O R D等[２４]通过对美国１９６２例前列腺特异性抗原(大于２．５g/m L)患者尿液标本中前列腺癌抗原３(P C A３)含量检测的前瞻性多中心研究发现,P C A３为无创性前列腺癌诊断的尿液标志物,诊断效果明显优于组织侵入性检查.Z H A N G等[２５]研究发现,L n c R N AＧH C G１１在前列腺癌组织标本中的表达水平显著低于癌旁组织,患者体内H C G１１的表达水平与其年龄㊁术前P S A水平㊁格里森评分㊁淋巴结是否转移及复发率密切相关.另外,前列腺癌患者组织低表达的H C G１１对前列腺癌患者的不良预后有一定的预测意义.H E等[２６]发现,L n c R N AＧB A N C R 在膀胱癌组织标本中的表达水平显著低于癌旁组织,低表达的B A N C R与膀胱癌患者的临床分期密切相关;B A N C R在２种膀胱癌细胞系T２４和S W７８０中的表达水平同样显著降低,当在上述２种细胞系中转染了L n c R N AＧB A N C R的过表达质粒后发现L nＧc R N AＧB A N C R能显著抑制膀胱癌细胞的增殖和促进细胞凋亡.
３㊀结㊀㊀语
㊀㊀L n c R N A在肿瘤发生㊁发展中的调控机制逐渐被研究证实,然而对L n c R N A的研究尚处于初级阶段,仍存在许多难题需要攻克,包括怎样通过特异性基因
表达谱来判断疾病的临床分期,用于肿瘤早期诊断;怎样才能做到微创或者无创检测;怎样持续干预L nＧc R N A表达用于肿瘤治疗等.随着新技术的开发与
改进,特异性基因数据库的不断完善,以L n c R N A为基础的临床工具将运用于临床,包括作为诊断和预后的生物标志物及作为治疗靶点,L n c R N A功能及作用机制的研究成果在不久的将来有望转化为应用于肿瘤早期诊断㊁判断预后及治疗的新工具,使癌症患者从中获益,这也是未来肿瘤治疗的研究方向之一.
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[２３]C U I Z,R E NS,L UJ,e t a l．T h e p r o s t a t e c a n c e rＧu pＧr e g uＧl a t e d l o n g n o n c o d i n g R N AP l n c R N AＧ１m o d u l a t e s a p o p t oＧs i s a n d p r o l i f e r a t i o nt h r o u g hr e c i p r o c a l r e g u l a t i o no fa nＧd r o g e n r e c e p t o r[J]．U r o lO n c o l,２０１３,３１(７):１１１７Ｇ１１２３．[２４]C R AW F O R D E D,R O V E K O,T R A B U L S IEJ,e ta l．
D i a g n o s t i c p e r f o r m a n c e o f P C A３t o d e t e c t p r o s t a t e c a n c e r i nm e nw i t h i n c r e a s e d p r o s t a t e s p e c i f i c a n t i g e n:a p r o s p e cＧt i v e s t u d y o f１,９６２c a s e s[J]．JU r o l,２０１２,１８８(５):１７２６Ｇ１７３１．
[２５]Z HA N GY,Z HA N GP,WA NX,e t a l．D o w n r e g u l a t i o n o f l o n g n o nＧc o d i n g R N A H C G１１p r e d i c t sa p o o r p r o g n o s i s i n p r o s t a t ec a n c e r[J]．B i o m e d P h a r m a c o t h e r,２０１６,８３:
９３６Ｇ９４１．
[２６]H E A,L I U Y,C H E N Z,e ta l．O v e rＧe x p r e s s i o no f l o n g n o n c o d i n g R N A B A N C Ri n h i b i t s m a l i g n a n t p h e n o t y p e s o fh u m a n b l a d d e rc a n c e r[J]．J E x p C l i n C a n c e r R e s,２０１６,３５(１):１２５．
(收稿日期:２０１８Ｇ０１Ｇ１９㊀修回日期:２０１８Ｇ０３Ｇ２４)
综㊀㊀述
关节假体感染细菌生物膜病原菌检测方法的研究进展∗
王丽娟１,２,杨培丽１,２,王奕翔１,２综述,王勇平１ә审校
(１．兰州大学第一医院骨科,兰州７３００００;２．兰州大学第一临床医学院,兰州７３００００)
㊀㊀摘㊀要:目的㊀人工关节置换术现多用于终末期关节疾病的治疗,但关节置换术后出现的假体感染是常见并较为严重的并发症,同样是导致关节置换手术失败的常见原因之一.细菌生物膜的形成是关节置换术后感染的重要原因,然而对感染病原的诊断至今仍然存在许多困难.该文主要对人工关节假体感染细菌生物膜的检测方法进行综述.
关键词:关节置换;㊀假体感染;㊀细菌生物膜;㊀检测方法
D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．１２．０２５中图法分类号:R３７８;R６１９
文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)１２Ｇ１４９５Ｇ０４文献标识码:A
㊀㊀人工关节置换术现多用于终末期关节疾病的治疗,但关节置换术后出现的假体感染是常见并较为严重的并发症,同样是导致关节置换手术失败的常见原因之一[１].目前,关节假体感染的诊断及治疗尚未取
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国际检验医学杂志２０１８年６月第３９卷第１２期㊀I n t J L a bM e d,J u n e２０１８,V o l．３９,N o．１２
∗基金项目:甘肃省卫生行业科研计划项目(G S W S H YＧ２０１５Ｇ５３).
ә㊀通信作者,EＧm a i l:w a n g y p３１２＠１６３．c o m.
㊀㊀本文引用格式:王丽娟,杨培丽,王奕翔,等．关节假体感染细菌生物膜病原菌检测方法的研究进展[J]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(１２):１４９５Ｇ１４９８．。