子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜保守性手术后妊娠相关因素分析

*基金项目：河南省医学科技攻关计划项目（201403114）①郑州大学第三附属医院　河南　郑州　450052通信作者：封全灵
子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜保守性
手术后妊娠相关因素分析
*
封全灵①　倪凌佩①　王智霆①　刘弘扬①　刘慧云①　胡兴韶①
【摘要】　目的：探讨子宫内膜异位症（EMs）合并不孕患者腹腔镜保守性手术后妊娠的影响因素。

方法：回顾分析2014年6月-2016年6月在郑州大学第三附属医院妇科行腹腔镜保守性手术且有生育要求的178例子宫内膜异位症合并不孕患者的临床资料，采用logistic 回归分析法分析术后妊娠的相关影响因素。

结果：随访178例患者中失访18例（10.1%），完整随访的160例患者中，术后共妊娠 105例（65.6%），其中自然妊娠82例，占78.1%（82/105），辅助生育妊娠23例，占21.9%（23/105）。

术后1年内妊娠者76例（72.4%），1~2年内妊娠者29例（27.6%）。

术后使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）者133例，其中妊娠97例，占72.9%（97/133）。

术后使用促排卵药物者64例，其中妊娠48例，占75.0%（48/64）。

子宫内膜异位症生育指数（EFI）评分≤4分者15例，其中妊娠5例，占33.3%（5/15），EFI 评分5~8分者50例，妊娠33例，占66.0%（33/50），EFI 评分9~10分者95例，妊娠67例，占70.5%（67/95）。

单因素回归分析显示，经期天数、年龄、既往妊娠史、术后使用GnRH-a 治疗、术后使用促排卵药物、EFI 评分、既往妇科炎症、宫腔操作史均与术后妊娠率有关（P <0.05）。

按1996年美国生育协会修订的内异症分期标准（r-AFS）进行分期，不同r-AFS 分期与术后妊娠率无关（P >0.05）。

多因素回归分析显示：月经天数>7 d、既往妇科炎症、宫腔操作史≥2次是术后妊娠的危险因素（P <0.05）；年龄<35岁、既往妊娠史、术后使用GnRH-a 治疗、术后使用促排卵药物、高EFI 评分、无痛经史是术后妊娠的保护性因素（P <0.05）。

结论：生育期年轻患者，既往有妊娠史，无痛经史，减少妇科炎症及不必要的宫腔操作，术后相关药物（GnRH-a）治疗及术后使用促排卵药物，均可提高EMs 患者的术后妊娠率，术后使用GnRH-a 药物及高EFI 评分是影响妊娠结局的相关因素。

【关键词】　子宫内膜异位症；　不孕；　妊娠；　相关因素
Analysis of Related Factors of Pregnancy after Laparoscopic Conservative Surgery in Patients with Endometriosis Associated with Infertility/FENG Quanling，NI Lingpei，WANG Zhiting，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：005-009
【Abstract】　Objective：To investigate the influencing factors of pregnancy after laparoscopic conservative surgery in patients with endometriosis associated with infertility.Method：From June 2014 to June 2016 in the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University gynecological laparoscopic conservative surgery and follow-up data of 178 patients with endometriosis and infertility in patients with clinical data，using logistic regression analysis [17]秦少博，王春，李萍.血清25-羟维生素D 与左室舒张功
能[J].中华老年医学杂志，2015，34（5）：574-577.[18] Cheng Q，Bo uche r B J，Leung P S.Modulation of
hypovitaminosis D-induced islet dysfunction and insulin resistance through direct suppression of the pancreatic islet renin-angiotensin system in mice[J].Diabetologia，2013，56（3）：553-562.
[19] Clementepostigo M，Munozgarach A，Serrano M，et al.Serum
25-hydroxyvitamin d and adipose tissue vitamin d receptor gene expression：relationship with obesity and type 2 diabetes[J].Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism，2015，100（4）：591-595.
[20] Altimimi D J，Ali A F.Serum 25（OH）D in Diabetes Mellitus
Type 2：Relation to Glycaemic Control[J].Journal of Clinical & Diagnostic Research Jcdr，2013，7（12）：2686-2688.
（收稿日期：2018-04-26）　（本文编辑：张爽）
子宫内膜异位症（EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等[1]。

有研究表明3%~10%的生育期女性患有EMs，40%~50%的EMs患者合并不孕，EMs患者的不育率是正常人群的20倍，同时不明原因不孕的人群中有1/3患有EMs[2]。

EMs和不孕的联系机制尚不清楚，可能的机制有：（1）影响排卵和黄体功能，降低卵巢功能；（2）引起盆腔粘连，输卵管扭曲、阻塞；（3）对受精卵和胚胎有毒害作用；（4）改变体内的免疫功能和子宫腔环境，不利于孕卵着床；（5）影响在位子宫内膜的功能[3]。

目前诊断EMs的主要方式是腹腔镜，也是目前公认治疗EMS合并不孕的最佳方法，但有些患者在接受保守性手术治疗后，不孕症状仍未改善，给治疗效果带来一定的负面影响[4]。

因此如何提高EMs合并不孕患者术后妊娠率已成为临床关注的热点。

本研究回顾分析本院收治的EMs合并不孕患者行腹腔镜保守性手术后妊娠的相关因素，现报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料　资料来源抽取2014年6月-2016年6月在郑州大学第三附属医院妇科行腹腔镜保守性手术治疗EMs合并不孕的178例患者。

所有入组患者均有生育要求并符合随访标准。

（1）纳入标准：①年龄≤45岁，有生育要求，术前正常规律的性生活，未避孕未孕至少1年；②术中见典型的盆腔EMs病灶或在术后病理证实为盆腔或卵巢EMs；
③术前均查性激素六项和血清CA125。

（2）排除标准：①先天性生殖器官发育不良及畸形者；②合并卵巢肿瘤（子宫内膜异位囊肿除外）、卵巢手术史及卵巢放化疗史；③合并内分泌疾病，如甲状腺疾病、多囊卵巢综合征等；④合并心、肝、脑、肺等严重器官疾病者；⑤男方近期精液异常，且需要治疗者；⑥患者近3个月应用过类固醇激素类药物；
⑦合并其他确诊或疑诊的不孕因素；⑧术前或术中见输卵管梗阻者。

该研究已经获得医院伦理委员
method to analyze the related factors of pregnancy.Result：Follow-up of 178 patients lost in 18 cases（10.1%），in 160 patients with complete follow-up patients，105 cases of pregnancy after surgery（65.6%），the natural pregnancy in 82 cases，accounting for 78.1%（82/105），23 cases of assisted reproduction pregnancy，accounting for 21.9%（23/105）.Within 1 year after the operation，76 cases（72.4%） were pregnant，29 cases（27.6%）were pregnant in 1 to 2 years.The use of GnRH-a in 133 cases，of which 97 cases of pregnancy，accounting for 72.9%（97/133）.64 cases of ovulatory drugs were used after operation，of which 48 cases were pregnant，accounting for 75.0%（48/64）.Endometriosis fertility index（EFI） of 15 cases were below 4 points，including 5 cases of pregnancy， accounting for 33.3%（5/15），50 patients with EFI score of 5 to 8 points，include 33 cases of pregnancy，accounting for 66.0%（33/50），EFI score ranged from 9 to 10 points in 95 cases，include 67 cases of pregnancy，accounting for 70.5%（67/95）.Univariate regression analysis showed that the days of menstruation，age，history of pregnancy，postoperative treatment with GnRH-a，postoperative use of ovulation promoting drug GnRH-a score，previous gynecologic inflammation，and the history of uterine cavity operation were all related to the postoperative pregnancy rate（P<0.05）.According to the standard of staging of endometriosis revised by American Fertility Association in 1996，there was no correlation between different r-AFS stages and postoperative pregnancy rate（P>0.05）.Multivariate regression analysis showed that menstrual period more than 7 days，previous gynecological inflammation，and uterine cavity operation history of more than 2 times，were risk factors for postoperative pregnancy（P<0.05）.Less than 35 years old，previous pregnancy history，postoperative treatment with GnRH-a，postoperative use of ovulation promoting drugs，high EFI scores，no dysmenorrhea history were the protective factors of postoperative pregnancy（P<0.05）.Conclusion：Young patients at bearing age，no dysmenorrheal history，reducing gynecological inflammation and unnecessary uterine cavity operation，postoperative related drug treatment（GnRH-a）and postoperative ovulation-promoting drugs can improve the postoperative pregnancy rate，the use of GnRH-a drugs and high EFI scores after surgery are related factors affecting pregnancy outcomes.
【Key words】　Endometriosis；　Infertility；　Pregnancy；　Risk factor
First-author’s address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.002
会批准，且获得患者知情同意。

入组患者年龄为20~45岁，平均（30.12±3.20）岁。

按r-AFS标准进行分期：Ⅰ~Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别有46、65、67例，分别占25.8%、36.5%、37.6%。

1.2　资料收集及随访　记录分析患者术前及术后的各项资料及化验结果，如年龄、痛经病史、月经史、既往妊娠史、r-AFS分期、病理分型、EFI 评分、术后使用GnRH-a、促排卵药物、既往妇科炎症、宫腔操作史、卵巢子宫内膜异位囊肿侧别、血清CA125值等。

术后随访截至2016年 6月。

采用定期随诊、电话联系等方法，给予术后患者以生育指导，了解其妊娠情况、术后妊娠时间、术后是否使用GnRH-a治疗、是否使用促排卵药物等情况。

1.3　统计学处理　采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，单因素分析主要应用χ2检验，筛选相关变量多因素分析采用logistic回归分析进行检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　术后妊娠情况　178例患者失访18例（10.1%），完整随访的160例患者中，术后共妊娠105例（65.6%），其中自然妊娠82例，妊娠率78.1%（82/105），辅助生育妊娠23例，妊娠率21.9%（23/105）。

160例患者中，子宫内膜异位症Ⅰ期24例、Ⅱ期22例、Ⅲ期56例、Ⅳ期58例。

Ⅰ期妊娠16例，妊娠率66.7%（16/24），Ⅱ期妊娠14例，妊娠率6
3.6%（14/22）；Ⅲ期妊娠40例，妊娠率71.4%（40/56）；Ⅳ期妊娠35例，妊娠率60.3%（35/58）。

术后1年内妊娠76例（72.4%），1~2年内妊娠者29例（27.6%）。

使用GnRH-a者133例，其中妊娠97例，妊娠率72.9%（97/133）。

术后使用促排卵药物者64例，妊娠48例，占75.0%（48/64）。

EFI评分≤4分者15例，妊娠5例，妊娠率33.3%（5/15），5~8分者50例，妊娠33例，妊娠率占66.0%（33/50），9~10分者95例，妊娠67例，妊娠率占70.5%（67/95）。

2.2　单因素非条件logistic回归分析　将调查结果赋值后进行单因素回归分析，结果显示年龄、痛经史、经期天数、既往妊娠史、术后使用GnRH-a治疗、术后使用促排卵药物、妇科炎症、宫腔操作史、EFI评分均与术后妊娠率相关（P<0.05）。

而r-AFS 分期、病理分型、卵巢囊肿侧别、术前血清CA125值均与术后妊娠无关（P>0.05）。

见表1。

表1　子宫内膜异位症合并不孕术后相关因素单因素回归分析　例因素
术后
妊娠
术后未
妊娠
χ2值P值年龄<35岁74268.2910.004
≥35岁3129
痛经史有4030 3.9690.046
无6525
经期天数<3 d35148.6630.013
3~7 d6026
>7 d1015
既往妊娠史有6827 5.8060.016
无3728
r-AFS分期Ⅰ~Ⅱ期3016 1.5560.459
Ⅲ期4016
Ⅳ期3523
GnRH-a治疗有973618.6560.000
无819
促排卵药物有4816 4.1560.041
无5739
妇科炎症有333210.7100.001
无7223
宫腔操作史<2次812516.2100.000
≥2次2430
病理分型卵巢型5526 3.0940.213
腹膜型3515
DIE型1514
EFI评分≤4分5107.9480.019
5~8分3317
9~10分6728
卵巢囊肿侧别左侧1870.2890.865
右侧2010
双侧179
血清CA125<50 IU/mL3018 1.1350.567
50~100 IU/mL5524
>100 IU/mL2013
2.3　多因素logistic回归分析　将年龄、痛经史、既往妊娠史、术后使用GnRH-a治疗等单因素分析中有意义的因素进行多因素logistic回归分析，结果显示年龄<35岁、无痛经史、既往妊娠史、术后使用GnRH-a治疗、术后使用促排卵药物、高EFI评分对术后妊娠有保护作用（P<0.05）。

既往妇科炎症、宫腔操作史≥2次、经期天数>7 d是术后妊娠的危险因素（P<0.05）。

见表2。

2.4　r-AFS分期、EFI评分和术后使用GnRH-a治疗与妊娠结局的关系　105例术后妊娠者最终活产
儿68例，10例异位妊娠，2例死产，25例自然流产。

以活产计为良好结局，共68例占64.8%；异位妊娠、死产和自然流产计为不良结局，共37例占35.2%。

不同r-AFS分期的妊娠结局比较，差异无统计学意义（P>0.05）；EFI评分高者与EFI评分低者的妊娠结局比较，差异有统计学意义（P<0.05）；术后使用GnRH-a治疗与未使用GnRH-a者的妊娠结局比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

见表3。

表2　子宫内膜异位症不孕相关因素多因素回归分析
因素ΒWald P值OR值95%CI 年龄<35岁-1.48721.7600.0000.2260.121，0.422既往妇科炎症0.757 4.5350.033 2.132 1.062，4.279既往妊娠史-0.2370.3700.0090.7890.367，1.694使用GnRH-a治疗-0.2120.2810.0390.8090.370，1.771宫腔操作史≥2次 1.44613.0570.000 4.247 1.938，9.305经期天数>7 d0.755 5.0510.025 2.128 1.101，4.113高EFI评分-0.35225.3200.0010.1930.128，0.292使用促排卵药物-0.25622.1300.0010.6590.320，0.805无痛经史-0.32012.0600.0010.2060.134，0.306
表3　r-AFS分期、EFI和术后使用GnRH-a治疗与妊娠结局的关系
相关因素例数良好结局 例（%）不良结局 例（%）χ2值P值r-AFS分期Ⅰ~Ⅱ期3020（66.7）10（33.3） 1.6540.437
Ⅲ期4023（57.5）17（42.5）
Ⅳ期3525（71.4）10（28.6）
EFI评分≤4分52（40.0）3（60.0）8.0320.018 5~8分3316（48.5）17（51.5）
9~10分6750（74.6）17（25.4）
术后使用GnRH-a治疗是9766（68.0）31（32.0） 5.9990.014
否82（25.0）6（75.0）
3　讨论
通常年龄是引起内异症患者不孕的重要的因素之一，随年龄增长妊娠率下降的趋势十分显著。

Spandorfer等[5]报道，35岁前妊娠率保持恒定，之后呈下降趋势，每年平均下降2.77%。

Donnez等[6]也报道，妊娠率随年龄增长而下降，年龄<30岁、30~34岁、35~39岁、40~44岁，连续4次累计妊娠率分别为92%、87%、83%和68%。

本研究显示年龄<35岁患者妊娠率明显较高，与先前报道一致。

而子宫内膜异位症患者本身存在不同程度的卵巢功能的损害[7-8]，虽行手术切除病灶，解除了病灶本身对卵巢功能的影响，但同时对正常卵巢组织也产生一定损伤。

术后1年是妊娠的“黄金时间”，尽早妊娠对提高术后的妊娠率有指导意义。

慢性妇科炎症为EMs合并不孕发病的危险因素（OR=2.132），炎症常导致盆腔或腹腔粘连，影响输卵管蠕动，干扰输卵管对卵细胞的摄取、对受精卵的运输，卵巢周围粘连会影响卵子排出，若病灶破坏了卵巢实质，则影响卵子的生成[9]。

目前临床广泛使用GnRH-a，研究发现使用GnRH-a治疗可能是术后EMs妊娠的保护因素（OR=0.809），GnRH-a也许能治疗残留及微小的内异症病灶，延缓复发，改善盆腔及宫腔的微环境。

文献[10-11]研究表明GnRH-a并不提高患者半年内的妊娠率，但能提高体外受精（IVF）的成功率，一般在IVF之前使用2~3个周期，对于子宫腺肌症患者可延长至4~6个周期甚至更长，从而将子宫体积缩小，而外源性Gn启动时机为末次GnRH-a注射后的4~6周，若卵巢储备功能低下，则要延后启用，预处理可提高IVF成功率。

调查研究发现经期天数>7 d是内异症发病的危险因素[OR=2.128，95%CI（1.101，4.113）]，经期天数少、月经量少是EMs不孕术后妊娠的保护因素，原因可能是这些因素可以减少经血逆流的概率[12-13]。

因此积极调节月经可能有效预防EMs的发生。

研究还发现人流次数或者宫腔操作史≥2次是EMs发病的危险因素[OR=4.247，95%CI（1.938，9.305）]，可能是因为人流或者宫腔操作时采用负压，引起子宫内膜反流进入盆腔，进而导致子宫内膜的腺体或基质在子宫腔外的其他任何地方种植、生长及发育，从而产生EMs[14]。

本研究结果表明，r-AFS分期均与术后妊娠无关（P>0.05），与Adamson[15]学者研究一致，可能由于病变表现的多样性和功能状况有关，分期与治疗后的妊娠情况没有很好的相关性。

因此需要更多有关内异症分期生育有关的病例分析调查，以利于术后治疗方法的选择。

同时还应注意到，虽然EFI将年龄列入考虑，但仍无法体现卵巢储备功能，应该在充分评估卵巢储备功能后，给出术后生育指导意见，Adamson建议根据EFI和年龄
基础上的每月生育力评估，给出最佳助孕方案[16]，本研究表明对于生育期的女性患者，高EFI评分患者相对来说妊娠率较高。

因此，建议对于EFI评分>4分者，在行生育指导时观察6~12个月，必要时通过给予促排卵药物轻度刺激卵巢，可提高术后受孕率。

有研究显示若术后12个月后未自然受孕，应积极采用控制性促排卵2~4个周期，若仍未受孕则行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）[17]。

对于EFI 评分≤4分者，可建议直接行IVF-ET。

总之，对于EMs合并不孕患者，不建议通过长时间的等待来提高患者术后的妊娠率。

Maheux-Lacroix等[18]研究表明高EFI评分的女性与低分者相比，具有优异的生育预后，EMs可能导致早期流产和晚期妊娠并发症的风险增加。

本研究结果显示，高EFI评分可获得较好的妊娠结局，与先前报道一致。

本研究还显示术后使用GnRH-a可使患者获得较好的妊娠结局。

综上所述，经期天数>7 d、既往妇科炎症、宫腔操作史≥2次是术后妊娠的危险因素，年龄<35岁、既往妊娠史、高EFI评分、术后使用GnRH-a治疗、使用促排卵药物、无痛经史是术后妊娠的保护因素。

术后使用GnRH-a药物及EFI评分是影响妊娠结局的相关因素，r-AFS分期与妊娠结局无关。

术后1年是妊娠的“黄金时间”，尽早妊娠对提高术后的妊娠率有指导意义。

平常应加强对女性的健康教育和指导，积极调节月经，做好计划生育工作，减少人工流产或不必要的宫腔操作，可以有效预防EMs的发生，从而提升女性的健康水平和生活质量，但影响EMs不孕的因素是多种多样的，并不是单一因素影响的。

对于EMs合并不孕患者，首先应进行全面的不孕症检查，排除其他导致不孕的原因。

对于有高危因素者，如年龄35岁以上、原发不孕、重度子宫内膜异位症导致盆腔粘连者，可以使用GnRH-a 3~6个周期，再行辅助生殖技术治疗。

因此对于不同患者，需要设计个体化治疗方案，以提高临床妊娠率。

笔者下一步还会继续研究EMs合并不孕患者腹腔镜保守性术后妊娠情况与卵巢储备功能的关系。

参考文献
[1] Dimitrije vic D，Vasilje vic M，Anicic R，et al.Recurrence
rate of ovarian endometriosis in patients treated with laparoscopic surgery and postoperative suppressive therapy[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2015，42（3）：339-343.[2]中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症组.子宫内膜异位症
的诊治指南[J].中华妇产科杂志，2015，50（3）：161-169. [3]李雷，冷金花.子宫内膜异位症及其治疗对女性生育影响
的研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2013，29（5）：393-396.
[4]崔俊香，李宗琴.不同术式治疗子宫内膜异位症的临床研
究[J].中国卫生标准管理，2014，5（17）：5-7.
[5] Spandorfer S D，Barmat L，Navarro J，et al.Autologous endometrial
coculture in patients with a previous history of poor quality embryos[J].
J Assist Reprod Genet，2002，19（7）：309-312.
[6] Donnez J，Squifflet J，Jadoul P，et al.Fertility preservation in
women with ovarian endometriosis[J].Womens Health，2012，4（5）：1654-1662.
[7] Shah D K.Diminished ovarian reserve and endometriosis：insult
upon injury[J].Semin Reprod Med，2013，31（2）：144-149. [8] Lemos N A，Arbo E，Scalco R，et al.Decreased anti-Mullerian
hormone and altered ovarian follicular cohort in infertile patients with mild/minimal endometriosis[J].Fertil Steril，2010，89（5）：1064-1068.
[9] Reeve L，Lashen H，Pacey A A.Endometriosis affects sperm-
endosalpingeal interactions[J].Human Reproduction，2005，20（2）：448-451.
[10] Ozkan S，Murk W，Arici A.Endometriosis and infertility：
epeidemiology and evidence-based treatments[J].Ann N Y Acad Sci，2008，1127（1）：92-100.
[11] Vercellini P，Somigliana E.Endometriosis：current and future
medical therapies[J].Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology，2008，22（2）：275-306. [12]张丽云，李云.不同方法治疗腹壁子宫内膜异位症的临床观
察及预防[J].实用预防医学，2011，18（8）：1471-1472. [13] Fedele L，Berlanda N，Corsi C，et al.Ileocecal endometriosis：
clinical and pathogenetic implications of an underdiagnosed condition[J].Fertil Steril，2014，101（3）：750-753.
[14] Tomassetti C，Geysenbergh B，Meuleman C，et al.External
validation of the endometriosis fertility index（EFI） staging system for predicting non-ART pregnancy after endometriosis surgery[J].Hum Reprod，2013，28（5）：1280-1288.
[15] Adamson G D.Endometriosis classification： an update[J].Curr
Opin Obstet Gynecol，2011，23（4）：213-220.
[16] Adamson G D.Endometriosis fertility index：is it better than the
present staging systems?[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2013，25（3）：186-192.
[17]王珺，应小燕.影响子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜手术后
妊娠率的多因素分析[J].中国微创外科杂志，2012，12（2）：108-111.
[18] Maheux-Lacroix S，Nesbitt-Hawes E，Deans R，et al.
Endometriosis fertility index predicts live births following surgical resection of moderate and severe endometriosis[J].Hum Reprod，2017，32（11）：2243-2249.
（收稿日期：2018-03-05）　（本文编辑：张爽）。