Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系研究

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Doll 和 Hill 关于吸烟与肺癌关系的研究
提要
D01l 和 Hill 于 1948 年至 1952 年间，用回忆性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果说明肺癌患者比比较者吸烟多、吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟时间长。

他们又于1951 年至 1976 年间，用前瞻性检查方法研究了吸烟与肺癌的关系达 20 余年，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。

他们还证明吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险。

戒烟后能够减少患肺癌的危险性。

Doll 和 Hill 应用流行病学方法说了然吸烟和肺癌的关系，为研究多种癌症的病因和原因未明的疾病供应了一个典。

近几十年来，世界上有很多肺癌的发病率和死亡率均有
增加，有些工业兴隆的肺癌的死亡率增加更高。

好多学者针
对肺癌死亡率高升的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子相关。

Doll 和 Hill 针对上述问题，用流行病学方法研究了吸烟
、2和前瞻性研究方法 (1951 ～1976 年)3,4,5,6是研究病因和流行病学问题的一套科学方法。

有严格的科研设计，成立了试验
组和比较组，进行了长远的认真的随访观察，说了然吸烟与
肺癌的相关性，这为研究癌症病因供应了一个例。

现将其方法、设计及结果综述以下：
一、回忆性研究
(一)回忆性研究设计的要点
1. Doll 和 Hill 设计的根本要求第一选定病例组，病人要诊断明确，有代表性，要成立相应的比较组，在病例与比较组中用同样的方法回忆有无裸露于某因素，以及裸露的程度，尔后进行统计办理，以供应可疑病因与疾病联系的线索，从
结果研究可能的病因。

2．详细方法
(1)选定病人： Doll 和 Hill 指出能够从预定地区中取某段时间的现患病人，亦可在医院中选某段时间的全部病人。

他们于 1948 年至 1952 年间在伦敦的 20 家医院选了确诊肺癌的病人，在其他城市也选了一局部肺癌病人。

(2)选择比较： Doll 和 Hill 选择了胃癌、肠癌等病人作为比较。

其他，还选择了一般医院的非癌症病人作为比较。

比较者的年龄应与病人在同样的年龄组。

性别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都应该同病人一致或相似。

一个病人配一个比较，即 1∶1 配对。

比较能够在与肺癌病人同—
个医院选择，注意不将病因可能同样的疾病作为比较。

(3)确定研究的病因，拟定检查用表： Doll 和 Hill 研究吸烟是否是肺癌的病因，针对研究的病因拟定了简短的检查用
表。

由于吸烟的习惯是能够改变的，如吸烟少的能够变成重
度吸烟者，而重度吸烟者又能够减少吸烟量或戒烟，后又可
再吸烟等。

因此在拟定检查表时应该考虑到这些情况，为此，检查表应包括咨询检查对象一世中可否吸过烟，开始吸烟的
年龄，每日平均吸烟量，最大吸烟量，吸纸烟还是吸烟斗或
吸雪茄或两者均吸，可否戒烟，戒烟的年龄等。

(4)检盘问问，资料收集：病例—比较的检查应用同一的检
查表，检查的工程完好同样。

由专人进行检查，检查比较时
应与病例同样力求详细正确，收集的资料用配对调查资料整
理的方法进行统计解析，在资料解析以前或分组今后要测定
对照病例组和比较组的均衡性，可分层测定，包括年龄、性别、职业、社会阶层、居住地区等，两组不应有明显差异。

只有均衡性的两组才有可比性。

其均衡性测定见表1。

表 1肺癌病人和配对照较病人的均衡性
肺癌组比较组肺癌比较比较男女男女比较工程男女男女工程总数总数年龄接看法区
25～173173伦敦10351035 35～1161511615布里斯托7373
尔
45～4933849338剑桥3636 55～5453454534利兹5858
.
65～1818纽卡斯尔263263
74
合计 1357 1081357 108合计14651465
社会居住地区
阶层
13953伦敦791900 2165172其他区地225181
自治城市
3750720其他都市275213
区
4172198农村155164 5231214外国197
合13571357合计14651165
计
(5)解析结果：比较病例组与比较组发病比率或死亡比率，找出疾病与假设病因之间的关系，用统计学检验方法检验两组
间有无统计学上的明显性差异。

如无明显性差异，即疾病与研
究的病因没关，假设有明显性差异，可计算其相对危险性(RR)。

计算吸烟因素存在时发生肺癌的危险性比不吸烟者增大多少倍，若是 RR 值大于 1，那么认为吸烟者较不吸烟者患肺癌危险性大。

RR 值愈大，代表吸烟患肺癌的危险性愈大。

(二)回忆性研究的结果与解析
Doll 和 Hill 用回忆性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的
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关系，其结果说明肺癌病人比比较者吸烟多，吸烟量大，吸
纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大。

这些结果先后在
伦敦和英国其他地区重复回忆检查，均获取一致性结果。

1．病例组与比较吸烟习惯与肺癌的关系Doll 和 Hill 用回顾性配对调查方法解析了649 例男性肺癌病人， 60 例女性肺癌病人与 649 例男性 60 例女性比较者吸烟习惯。

男性肺癌
病人不吸烟者为0.3%，比较组不吸烟者为 4.2%（P=0.00000064 〕，女性肺癌不吸烟者为 31.7%，比较组为53.3%〔P＜0.02 〕，说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数
都有吸烟习惯。

见表2。

表 2肺癌病人和非癌症比较病人吸烟与不吸烟的比率
疾病组总人不吸烟吸烟概率检验数数
〔%〕数
男肺癌病 6492〔〕647
人
比较病 64927〔〕 622X2=5.76 n=1
人
女肺癌病 601941
人〔31.7 〕
.
比较病 603228
人〔53.5 〕
从各疾病组吸烟的习惯看，肺癌组不吸烟的比率少，而重度吸烟的比率又高于其他各疾病组。

更有意义的是误诊为肺癌者，其吸烟的习惯与其他疾病相似，而不与肺癌组同，这就说明接见者的偏见较少，增加了吸烟与肺癌联系的依照。

见表 3。

表 3各疾病组吸烟习惯
不吸每日平均吸烟支数接见
疾病烟者45～
74 岁
组
〔%〕＜55～ 15～ 25＋病人
1424数男
肺癌1224误诊202肺癌
其他301呼吸
道疾
病
.
其他473
癌症
其他875
疾病
女
肺癌90
误诊45
肺癌
其他25
呼吸
道疾
病
其他294
癌症
其他157
疾病
2、病例组与比较组平均每日吸烟量与肺癌的关系Doll
和 Hill 检查解析了男性肺癌病人1357 例，女性肺癌 108 例，并各设同样数量的比较，观察他们病前10 年的平均吸烟量，其结果说明，肺癌病人不但比比较组吸烟的人数多，而多数
肺癌病人比各比较组病人吸烟的数量大。

见表4，图 1。

表 4肺癌病人和比较病人在病前10 年平均每日吸烟量疾总人不吸烟每日平均吸烟支数
.
病数人数＜55～14 15～2425～49 50+
组〔%〕
肺1357 7 〔0.5 〕 55(4.0) 489(36.0) 475(35.0) 293(21.6)
38(2.8)
癌
病
人
对1357 61〔〕129(9.5) 570(42.0) 431(31.8) 154(11.3) 12(0.9)
照
病
人
肺
13574016(14.8)24(22.2)14(13.0)14(13.0)0(0)癌〔37.0 〕
病
人
对
13575925(23.1) 18(16.7)6(5.6)0(0)0(0)
照〔54.6 〕
病
人
＊括弧为百分比。

男χ2＝93.77 ， n=4 ，P<0.00001 ；女χ2＝17.41 ，n=3 ，
Word 文档资料
Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系研究
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60
非癌比较病人
肺癌病人
病
人 40
百
分
数
20
0<55～1415～2425～4950+
每日吸烟量
图1回忆性检查中肺癌病人和比较病人在病前10年内平均每日吸烟量
肺癌病人中吸烟量增加，肺癌的希望死亡率也高升。

如
45 岁年龄组每日吸纸烟 25 支以上者比不吸烟者患肺癌的危险性大 21 倍〔 RR=21，〕，见表 5，图 2。

3、病例组与比较组耗资烟叶最大量和耗资总量回忆性检查解析了男性肺癌病人 647 例，比较 622 例，女性肺癌 41 例，比较 28 例。

肺癌病人耗资烟叶的最大量和耗资总量均明显大于比较病例，见表 6，表 7。

表 5 肺癌病人各年龄组 10 年平均每日吸烟叶量与每年肺癌
希望死亡率〔‰〕
死亡率〔‰〕
性别与不吸10 年每日平均吸烟量检查人
年龄烟＜55～15～ 25～50+数
Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系研究
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男
25 ～061
45 ～539 65～740130
4
女
25 ～－9
6
45 ～－39 65～74－13
图 2 肺癌病人 45～64 岁年龄组每日吸烟量与肺癌希望
死亡率
表 6 肺癌病人和非癌症病例比较耗资烟叶的最大量每日吸烟最大量人数 (%)概率检验
.
1～5～15～25～50～
X2
47 24(3.7)208(32.15) 196(30.3) 174(26.9) 45(7.0)n=4 22 38(6.1)242(38.9)201(32.3) 118(19.0) 23(3.7)
X2 41 6(14.6)15(36.6)12(29.3)8(19.5)0(0)n=2
2812(42.9)9(32.1)6(21.4)0(0)1(3.6)
括号为百分比
表 7 肺癌病人和非癌症病例比较耗资烟叶的总量
吸烟总量的人数 (%)
36550 000 150 000 250 000 100 000概率检验
X2
7 19(2.9) 145(22.4) 183(28.3) 225(34.8) 75(11.6)n=4
.
2 36(5.8) 190(30.5) 182(29.3) 179(28.9) 35(5.6)
X2 110(24.4)19(46.3)5(12.2)7(17.1)0(0)n=2
819(67.9)5(17.9)3(10.7)1(3.6)0(0)
括号为百分比
另一方面从英国 1900 年至 1950 年间肺癌死亡率与烟叶和
纸烟花销量之间的关系也可见肺癌的死亡率随着人们的吸烟量增加而高升。

见图 3。

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图 3 1900 ～1950 年肺癌死亡率和烟叶、纸烟耗资量
4、吸纸烟和烟斗与肺癌的关系Doll 和Hill 解析了肺癌病人吸烟的方式，观察了 45 ～74 岁男性肺癌病人 10 年每日平均吸不同样品种的烟量，发现单纯吸纸者肺癌死亡率最高，其死亡率随着每日吸烟量增加而高升。

其次是两者吸者，单纯吸烟斗者肺癌死亡率最低，见表 12-8 。

5、对不同样居住地区男性肺癌病人吸烟的习惯也进行了检查解析。

发现大城市不吸烟者的比率低于农村〔城市为 5.1%，农村为 10.4%〕，而城市肺癌病人的吸烟量又高于农村。

如每日吸烟量在 25 支以上者，城市为 14.6%，农村为 7.7%。

城市吸纸烟者多〔 74.2%〕，农村那么吸烟斗者多，因此可知，大城市重度吸烟的比率和吸纸烟的比率高，因此也可讲解一般
城市的肺癌死亡率高于农村可能由于吸烟所致。

其他， Doll 和 Hill 对病例组与比较组开始吸烟的年龄、吸
烟的年数和停止吸烟的年数也进行了观察〔见表12-9 〕。

肺
癌病人看来比比较组开始吸烟稍早，吸烟连续的时间也较长，而停止吸烟的时间却比比较组短，但经统计学办理，只有停止吸烟病例比较拥有明显差异。

二、前瞻性研究
〔一〕前瞻性研究的设计要点
1、Doll 和 Hill 设计的根本要求将研究对象按吸烟与否分成两组，一组为吸烟组，另一组为不吸烟组，两组的一般条
件应同样。

尔后观察一准时间，比较两组肺癌的死亡率，进
行统计学检验和危险性解析，以判断其因果关系。

2、详细方法
（1〕确定研究的病因与观察对象： Doll 等研究吸烟是否是肺癌的病因，他们选择了英国医生作为观察对象，由于医生掌握医学知识，易追踪观察，英国医学会等处有他们的死亡
登记记录，从那处可获取医生死亡通知书，并能证明为肺癌。

（2〕拟定简短的函访检查用表，表中应包括姓名、年龄、
地址、咨询他们可否吸过烟，或吸过烟后又戒了烟或从未吸
烟等。

（3〕用函访进行研究。

Doll 和 Hill 于 1951 年 10 月 31 日开始函访了 59，600 位医生，获取了 40，701 位医生的满意答复。

（4〕将函访所获取的观察对象，依照有无吸烟的习惯分成试验组和比较组，两组的年龄、性别、职业等根真同样，要
有可比性。

（5〕详细、正确地记录在观察期中两个组中出现的病例
数和死亡数。

（6〕登记、收集户口动向，如出生、死亡、迁移等。

（7〕在长远观察期间可进行阶段随访，并进行小结。

Doll 和 Peto 在 20 年的观察期中随访了屡次，每次均获取观察对象的满意答复。

没有答复者可是少许。

如 3 次检查期末存活男性答复数占存活数的 96%以上。

没有答复者是由于病重或地址不明等，拒绝答复者是很少许的〔见表 12-10 〕。

（8〕资料整理解析：观察期终，统计人年数，计算发病率
或死亡率，检验两组差异明显性和相对危险性。

相对危险性
计算的原那么同回忆性研究的相对危险性。

即试验组的发病
率或死亡率与比较组的发病率或死亡率之比值，但发病率或
死亡率须依照裸露人年计算。

裸露人年的计算方法： Doll 和 Hill 从 1951 年 11 月 1 日开始观察男医生 34 ，494 人，至 1956 年 4 月止，观察期为 4 年零 5 个月。

自开始观察日起，每 12 个月统计一次各年龄组，
各期男性存活人数及裸露人年数〔见表12-11 〕。

计算方法：以45～54岁男性医生为例， 1951 年 11 月 1日活着的人数为7117 人， 1952年 11 月 1 日活着的人数为7257 人，平均为7117 7257=7187人活过了这一年。

依同法计
2
算活过第二年的有 7319人，活过第三年的有 7366 人，活过
第四年的有 7283 人，活过第 5 年头 5 个月的有 7023 人，活过全观察期的共有 32156 人。

在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的裸露人
年〔见表 12-12 〕。

〔二〕前瞻性研究的结果与解析
Doll 和 Hill 于 1951 年就着手进行了前瞻性研究，追踪观察了20 年之久，在观察期中进行了屡次阶段小结〔 1954 、1956 、1964 、1976 〕。

其研究结果均说明吸烟者发生肺癌多，吸烟
量愈大，肺癌的发生率愈高。

戒烟后能够减少患肺癌的危险
性。

1、吸烟与肺癌的关系 Doll 和 Hill 于 1951 年 11 月函访了59600 位医生，要求医生供应他们吸烟的详情，获取了 40701 位医生的满意答复，追踪观察了 4 年多，发现不吸烟者与吸烟
者的肺癌死亡率明显不同样。

吸烟者的死亡率为
‰，不吸烟者为 0.07 ‰，相对危险性为〔〕，每日吸烟在 25 支以上者，死亡率为 1.66 ‰，与不吸烟者对照，相对危险性为2371 〔〕。

每日吸烟量在 35 支以上者，死亡率那么高达
3.15 ‰，吸烟者患肺癌的危险性比不吸烟者大 45 倍〔〕。

因此可知肺癌的死亡率随着每日吸烟量增加而上升。

吸烟量愈多，患肺癌的危险性愈大，
而其他疾病的发生那么与吸烟无明显关系〔见表 12-13 ，图 12-4 〕。

各年龄组肺癌的死亡率不同样，假设分年龄组统计可清楚的看
到各年龄组的吸烟量与死亡率相关。

随着年龄组的高升吸烟
量的增加，肺癌死亡率亦出现梯度上升〔见表12-14 〕。

2、吸烟方式与肺癌关系对35岁以上的男性医生吸烟方式进行了观察，在观察期间，死亡肺癌的 83 例，其中吸纸烟者死亡率最高〔 1.25 ‰〕，吸烟斗者最低〔 0.38 ‰〕，两者有极明显差异〔 P<0.001 〕，而比较组的其他疾病，除呼吸道疾病外〔可能亦与吸烟相关〕均无明显性差异。

从不同样吸烟方式的连续吸烟和戒烟后的肺癌标化死亡率来看，连续吸烟者患肺癌的危险性亦比戒烟者较大〔见表 12-15 ，12-16 〕。

3、戒烟可降低患肺癌的危险性经过10～20年的观察证实戒烟者较连续吸烟者肺癌发生率低，1951 年以前戒烟达10 年以上者，其肺癌的标化死亡率为 0.35 ‰，戒烟缺乏 10 年者为 0.59 ‰，而连续吸烟者高达 1.03 ‰，它们之间有明显性差异〔P=0.02 〕，与此相反，在其他疾病的死亡率那么与吸烟与否没关〔见表 12-17 〕。

随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降，戒烟不
到 5 年者肺癌死亡率为 0.67 ‰，而戒烟 20 年者死亡率下降为0.10 ‰。

另一方面亦可看到吸烟致癌作用的远期影响，戒烟后的人群肺癌死亡率其实不马上恢复到一般水平，而是渐渐
下降，速度越来越慢，戒烟后 20 年肺癌死亡率为 0.10 ‰，仍高于不吸烟者〔 0.07 ‰〕。

见表〔 12-18 ，图 12-5 〕
4、英国男性医生吸烟量与同年龄组英国男性居民吸烟量比的趋势及男性医生死亡率与居民死亡率比较的百分趋势
Doll 和 Peto 于 1951 年至 1971 年间观察了英国男性医生吸烟量与同年龄组英同男性居民吸烟量比的趋势发现， 1951 年
45 ～59 年龄组男性医生吸烟量稍低于同年龄组男性居民吸
烟量。

56-59 岁年龄组均高于同年龄组男性居民。

今后各年
龄组男性医生吸烟量均逐年减少，都低于同年龄组男性居民吸烟者。

20 年来，男性医生的死亡率与居民死亡率比较的百分
比可见肺癌死亡率是逐年下降的，而其他癌症确未有变化
(回归系数肺癌为1．4，全部其他癌症为0) 。

以上情况亦说
明英国男性医生由于吸烟量减少，肺癌死亡率也随之减少，
从而亦说明吸烟是肺痛的重要病因 (见图 12- 6 ，12-7) 。

检查结果还说明，居住地区不同样，肺癌标化死亡率亦有所不同样，[5] 大城市肺癌死亡率高于农村。

农村吸烟者比城市少，吸烟量也小于城市，而城市吸烟者多，吸烟量也大。

其他据观察吸烟时，吸入肺部的深度与发生肺癌的多少也相关系，[6] 吸入肺部愈深，发生肺癌的危险性亦愈大。

实质上不深吸者血中碳氧血红蛋白也比不吸烟者为高。

小结
本文比较系统地介绍了 D011 和 Hill 等在 1950 年至 1976 年间公布的相关吸烟与肺癌的主要文章，容包括回忆性研究方法和前瞻性研究方法、设计要点、结果及解析。

Doll 等指出吸烟与疾病之间的关系是复杂的，吸烟可能
是多种疾病的病因，如肺癌、慢性气管炎等。

一种疾病亦可
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研究报导，肺癌的致病因素可能是由于吸烟，亦可能是由于
吸入污染的空气，如烟囱和汽车排出的烟尘、废气、马路表
面的沥青等含有致癌物，或职业因子等。

但吸烟是肺癌的重
要病因已为许多学者所公认。

Levin ， Goldstein ，Mills．Wynder ，Grahan 等于 1950 年曾用回忆性研究方法确
定了吸烟与肺癌的相关性。

Hammand 和 Horn 于 1958 年用前
瞻性研究方法证了然吸烟与肺癌有因果关系。

D011 等还指出，回忆性研究方法和前瞻性研究方法设有
比较组，并规定了比较组的条件除了研究的病因外，其他如
年龄、性别、地址、职业、社会阶层等与病例组根真同样，
并要求检查比较时应与病人同样详细、认真，不要参加主观
建议，这样可战胜偏倚性，增强可比性。

Doll 等用流行病学
方法长远的。

有方案的观察了大量人群，视其吸烟可否与肺
癌相关，他们经过回忆性研究，证明肺癌者比比较组吸烟的
多，吸烟量大。

用同样的方法在伦敦和英国的其他城市重复
检查研究均获取相似结果。

由于回忆性研究方法所得资料是
经过回忆得出来的，其可靠程度经常不等，它不能够直接估计
因素和疾病之间的因果关系。

为了进一步摸清
吸烟与肺癌的因果关系， Doll 等于 1951 年着手进行了前瞻性
研究，此项工作进行了20 余年，在观察期间进行了屡次小结，其结果均证明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟与肺癌之间
有剂量效应关系，吸烟量愈大，患肺癌的危险性亦愈
大，重度吸烟者发生肺癌的危险性比不吸烟者大45 倍。

吸纸
烟者比吸烟斗或雪茄者患肺癌更危险。

戒烟能够降低患肺癌的危险性。