晚期NSCLC二线治疗若干问题探讨-张为民教授03版
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orr6个月和一年生存率以及安全性wuetal2011asco入组患者48例之前经过一次含铂化疗1875岁腺癌或egfr突变阳性脑转移单一病灶直径10mm或3处病灶合起来达10mmps02分无颅外其他进展预期生存时间超过3个月厄罗替尼150mg影像学pd或出现脑转移临床症状20112011ascoasco76057605研究结果研究结果患者特征年龄中位56y2175y性别2959吸烟状态吸烟817非吸烟3883总人群bmpfs101m102m83mrr5636m生存率87一年生存率74不良事件皮疹764wuetal2011asco20112011ascoasco76087608cerebralpenetrationcerebralpenetrationgefitinibgefitiniblunglungadenocarcinomaadenocarcinoma前瞻性研究前瞻性研究wangetal2011asco22名患者入组脑脊液和血液样本被同时采集并送检通过高效液相法分血清中吉非替尼的浓度49181842ngml脑脊液中吉非替尼的浓度6246ngml性别年龄吸烟状态之前的放化疗疗程与吉非替尼在脑脊液和血清中的浓度无关吉非替尼在有脑转移的患者脑脊液中的浓度高于没有没有脑转移患者的脑脊液浓度分别是15vs09p0010作者结论
易瑞沙对照多西他赛治疗复治的 晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的
荟萃分析
Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials
未经选择人群
ORR （RR） DCR （RR） 一年生存率 （RR） 0.82 1.10 1.08
临床选择人群
0.76 not available 0.96
突变人群
0.54 0.91 0.76
研究结论： 对于未经选择的NSCLC患者，TKI并未优于化疗；经过临床选择的患者， TKI组的缓解率优于化疗组；对于突变患者，TKI组在缓解率，疾病控制 率及一年生存率方面均显著优于化疗组
Shepherd 2009 WCLC
吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛
生活质量：FACT-L总评分改善
50%
P=0.63 P=0.93 P<0.0001
34% 28% 27%
吉非替尼 多西他赛
P=0.023
FACT-L改善 (%)
40% 30% 20% 10% 0% SIGN ISTANA
26%
C. Xu,et,al 2011ASCO
EGFR突变患者
标准化疗 吉非替尼
≤
？
>
> >
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
研究背景
NSCLC患者脑转移发生率为30%左右
由于预后较差，经过全脑放射治疗后，患者的中位生存时 间大约6个月
ISTANA
吉非替尼 Vs. 多西他赛
厄罗替尼Biblioteka BR.21Hellenic
厄洛替尼Vs. 培美曲噻
NSCLC二三线治疗的缓解率
25%
10%
高加索裔
亚裔
NSCLC二三线治疗的生存结果
中位无进展生存 中位总生存
14个月
7-8个月 3个月
（月）
NSCLC二三线治疗药物的不良事件
研究药物 研究 血液学毒性 （3/4度中性粒细胞减少） 皮疹 / 腹泻 （3度）
25%
23% 15%
14%
INTEREST
V-1532
Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409. Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818. Lee DH, et al. presented at ASCO2008.
晚期NSCLC二三线治疗若干问题探讨
张为民 广州军区广州总医院 2011 Aug 20 广州
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
吉非替尼
多西他塞
OS
1.0
PFS
1.0
Number of patients = 963 HR (95% CI) 1.04 (0.88-1.22); p=0.6506 Probability of PFS
Probability of survival
Number of patients = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69-0.94); p=0.0059
二线 治疗
厄罗替尼
培美曲噻
已经公布研究结果的全球二线III期临床研究
二线选择
与安慰剂对照
与化疗对照 TAX. 320
多西他赛Vs.长春瑞滨异环磷酰胺
多西他赛
TAX. 317
培美曲噻
JMEI
培美曲噻 Vs. 多西他赛
吉非替尼
ISEL
INTEREST
吉非替尼 Vs. 多西他赛
V15-32
吉非替尼 Vs. 多西他赛
所有患者 荟萃分析
2005
1.65 (1.24-2.21)
p=0.0007
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 多西他赛更有利 OR (gefitinib vs. docetaxel) and 95% CI 吉非替尼更有利
Shepherd 2009 WCLC
亚裔患者—— 易瑞沙比化疗显著降低进展风险
Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.
TAX317及BR21 主要研 究者
荟萃分析中易瑞沙的缓解率高于多西他赛
亚裔尤为明显
亚裔患者 荟萃分析
OR (95% CI)
2.64 (1.77-3.93)
p<0.0001
839
吉非替尼 22.6% Vs.多西他赛 10.4%
多西他赛 (75mg)
培美曲噻
TAX317
TAX320 JMEI
培美曲噻 Vs. 多西他赛
76%
54% 5.3% Vs. 40.2% 皮疹2% / 腹泻3% 2.2% Vs. 58.2% 皮疹2.1% / 腹泻2.5% 皮疹3.7% / 腹泻1.2% 8.2% Vs. 73.6% 皮疹0.4% / 腹泻2%
0.64 (0.40-1.46)
5.0 培美曲噻更好
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 作者结论
在经过临床选择的韩国NSCLC患者中，易瑞沙
二线治疗的疗效显著优于培美曲噻，耐受性良好 考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序，易瑞沙应是
该类患者优于培美曲噻的二线治疗选择
9.4 M
培美曲噻 (n=67) 2.9 M
P=0.01
25
M. Ahn et,al 2011 ASCO
易瑞沙组较培美曲噻组的PFS优势贯穿所有亚组
N 全组 IIIB期 IV期 <65岁 ≥65岁 ECOG PS 2 135 12 123 62 53 12 HR (95% CI) 0.60 (0.40-0.89) 0.33 (0.07-1.48) 0.62 (0.41-0.94)
19/21外显子突变61%Vs.
2011 ASCO 7606 研究结果
RR 全体人群 70% PFS 6.6M 14M Vs.4.6M P=0.031 OS 19.8M 15.9M Vs.19.8M P=0.498
19/21外显子突变
治疗失败包括颅内病灶进展42% 和颅外病灶进展25% ，两者兼有33%；
0.54 (0.33-0.91)
0.76 (0.39-1.48) 0.60 (0.39-0.91) 0.60 (0.16-2.18) 0.44 (0.19-1.01) 0.33 (0.14-0.77)
ECOG PS 0-1 123
EGFR突变阳性 40
EGFR突变阴性 31
EGFR突变未知 64 0.1 易瑞沙更好 1.0
因惧怕毒副反应,未做放化疗而直接口服吉非替尼。2 个月后脑转移 灶完全消失 ,评价为CR ;肺内病变也缩小达PR ;骨转移为SD ;总的疗效评 价为PR
Y.Wang ,et,al 2006 中国肺癌杂志
2011 ASCO 7506
Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutations (前瞻性研究)
INTEREST:
总生存（OS）
EGFR突变: Gefitinib=化疗
2011 ASCO：7600 Meta-analysis of the chemotherapy versus EGFR-TKI in different selections of patients
共纳入12个随机对照临床研究进行分析，其中有8个研究纳入的是未经选择的患者共 2753名；有2个研究纳入经过临床选择患者1526名；2个研究纳入的是突变患者606名 TKI Vs. 化疗
化疗在脑转移治疗中的作用仍存在争议，除托泊替康外大 多数化疗药物难以通过血脑屏障,加上脑转移患者往往一般 情况较差, 接受传统放疗及化疗容易受毒性的影响 治疗脑转移的药物不仅要能同时改善颅内及颅外肿瘤病灶, 还要作用快速 TKI能否有效治疗脑转移？
吉非替尼治疗NSCLC脑转移个案报道
女,52 岁,既往不吸烟,2003 年6 月因咳嗽胸 闷行胸部CT 检 查发现右肺占位,胸水细胞学发现腺 癌细胞,ECT 显示多发骨转 移,头颅MRI 示多发脑转 移,诊断为Ⅳ期NSCLC
PD 或出现不可耐受 的毒性
吉非替尼250mg 入组患者 135例 之前经过一次含铂化疗 腺癌 不吸烟 PS 0-2分 突变状态未知
随机 分组 培美曲噻 500mg/m2
主要终点：PFS
PD 或出现不可耐受 的毒性
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 次要终点 客观缓解率
进展后有6名患者接受γ刀治疗，2名患者接受全脑放疗
研究结论 EGFR TKI能有效治疗具有敏感突变的NSCLC脑转移；19 外显子突变较21外显子突变能达到更好的疾病控制
2011 ASCO 7607
Rates of central nervous system metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and somatic EGFR mutations initially treated with gefitinib or erlotinib versus chemotherapy (回顾性研究)
入组患者 23例
腺癌 EGFR19或21外显子突变阳性 有脑转移灶（之前未经治疗）
吉非替尼250mg
（74%）或厄罗替
尼150mg （26%）
影像学PD 或出现脑转移临床 症状
PS 0-1分
患者中位年龄57岁(37-77y) 男女性比例：39%
Vs.61% 39%
K. Kim,et,al 2011 ASCO
ISEL INTEREST 吉非替尼
吉非替尼 Vs. 多西他赛
ISTANA
吉非替尼 Vs. 多西他赛
V15-32
吉非替尼 Vs. 多西他赛
BR21
厄罗替尼 Hellenic
厄洛替尼Vs. 培美曲噻
皮疹9% / 腹泻6%
0% Vs 5.4% 皮疹4.8% / 腹泻0.6%
易瑞沙与多西他赛在未经选择人群的疗效比较
未经选择人群和“优势”人群
标准化疗 吉非替尼
>
> >
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
INTEREST:
总反应率ORR
EGFR突变: Gefitinib>化疗
INTEREST:
无进展生存（PFS）
EGFR突变: Gefitinib>化疗
易瑞沙与培美曲噻在经选择人群的疗效比较
2011 ASCO
Randomized phase III trial of gefitinib or pemetrexed as secondline treatment in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy
99名（77%）患
者使用吉非替尼
21名（21%） 患者有脑转移
30% 患者脑转 移病情进展 随访 49个 月后 P=0.04 50% 患者脑转 移病情进展
入选突变患 者 129例
和厄罗替尼治疗
21名（23%） 患 者使用化疗
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time from randomization (months) 吉非替尼 多西他赛
Time from randomization (months)
50 40
ORR (%)
44.1
P<0.001
30 20 10 0 易瑞沙
(n=68)
14.9
培美曲噻
(n=67)
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 主要终点 PFS
1.0
中位PFS
易瑞沙 (n=68)
0.8 PFS 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 时间 (月) 20
易瑞沙对照多西他赛治疗复治的 晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的
荟萃分析
Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials
未经选择人群
ORR （RR） DCR （RR） 一年生存率 （RR） 0.82 1.10 1.08
临床选择人群
0.76 not available 0.96
突变人群
0.54 0.91 0.76
研究结论： 对于未经选择的NSCLC患者，TKI并未优于化疗；经过临床选择的患者， TKI组的缓解率优于化疗组；对于突变患者，TKI组在缓解率，疾病控制 率及一年生存率方面均显著优于化疗组
Shepherd 2009 WCLC
吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛
生活质量：FACT-L总评分改善
50%
P=0.63 P=0.93 P<0.0001
34% 28% 27%
吉非替尼 多西他赛
P=0.023
FACT-L改善 (%)
40% 30% 20% 10% 0% SIGN ISTANA
26%
C. Xu,et,al 2011ASCO
EGFR突变患者
标准化疗 吉非替尼
≤
？
>
> >
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
研究背景
NSCLC患者脑转移发生率为30%左右
由于预后较差，经过全脑放射治疗后，患者的中位生存时 间大约6个月
ISTANA
吉非替尼 Vs. 多西他赛
厄罗替尼Biblioteka BR.21Hellenic
厄洛替尼Vs. 培美曲噻
NSCLC二三线治疗的缓解率
25%
10%
高加索裔
亚裔
NSCLC二三线治疗的生存结果
中位无进展生存 中位总生存
14个月
7-8个月 3个月
（月）
NSCLC二三线治疗药物的不良事件
研究药物 研究 血液学毒性 （3/4度中性粒细胞减少） 皮疹 / 腹泻 （3度）
25%
23% 15%
14%
INTEREST
V-1532
Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409. Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818. Lee DH, et al. presented at ASCO2008.
晚期NSCLC二三线治疗若干问题探讨
张为民 广州军区广州总医院 2011 Aug 20 广州
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
吉非替尼
多西他塞
OS
1.0
PFS
1.0
Number of patients = 963 HR (95% CI) 1.04 (0.88-1.22); p=0.6506 Probability of PFS
Probability of survival
Number of patients = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69-0.94); p=0.0059
二线 治疗
厄罗替尼
培美曲噻
已经公布研究结果的全球二线III期临床研究
二线选择
与安慰剂对照
与化疗对照 TAX. 320
多西他赛Vs.长春瑞滨异环磷酰胺
多西他赛
TAX. 317
培美曲噻
JMEI
培美曲噻 Vs. 多西他赛
吉非替尼
ISEL
INTEREST
吉非替尼 Vs. 多西他赛
V15-32
吉非替尼 Vs. 多西他赛
所有患者 荟萃分析
2005
1.65 (1.24-2.21)
p=0.0007
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 多西他赛更有利 OR (gefitinib vs. docetaxel) and 95% CI 吉非替尼更有利
Shepherd 2009 WCLC
亚裔患者—— 易瑞沙比化疗显著降低进展风险
Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.
TAX317及BR21 主要研 究者
荟萃分析中易瑞沙的缓解率高于多西他赛
亚裔尤为明显
亚裔患者 荟萃分析
OR (95% CI)
2.64 (1.77-3.93)
p<0.0001
839
吉非替尼 22.6% Vs.多西他赛 10.4%
多西他赛 (75mg)
培美曲噻
TAX317
TAX320 JMEI
培美曲噻 Vs. 多西他赛
76%
54% 5.3% Vs. 40.2% 皮疹2% / 腹泻3% 2.2% Vs. 58.2% 皮疹2.1% / 腹泻2.5% 皮疹3.7% / 腹泻1.2% 8.2% Vs. 73.6% 皮疹0.4% / 腹泻2%
0.64 (0.40-1.46)
5.0 培美曲噻更好
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 作者结论
在经过临床选择的韩国NSCLC患者中，易瑞沙
二线治疗的疗效显著优于培美曲噻，耐受性良好 考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序，易瑞沙应是
该类患者优于培美曲噻的二线治疗选择
9.4 M
培美曲噻 (n=67) 2.9 M
P=0.01
25
M. Ahn et,al 2011 ASCO
易瑞沙组较培美曲噻组的PFS优势贯穿所有亚组
N 全组 IIIB期 IV期 <65岁 ≥65岁 ECOG PS 2 135 12 123 62 53 12 HR (95% CI) 0.60 (0.40-0.89) 0.33 (0.07-1.48) 0.62 (0.41-0.94)
19/21外显子突变61%Vs.
2011 ASCO 7606 研究结果
RR 全体人群 70% PFS 6.6M 14M Vs.4.6M P=0.031 OS 19.8M 15.9M Vs.19.8M P=0.498
19/21外显子突变
治疗失败包括颅内病灶进展42% 和颅外病灶进展25% ，两者兼有33%；
0.54 (0.33-0.91)
0.76 (0.39-1.48) 0.60 (0.39-0.91) 0.60 (0.16-2.18) 0.44 (0.19-1.01) 0.33 (0.14-0.77)
ECOG PS 0-1 123
EGFR突变阳性 40
EGFR突变阴性 31
EGFR突变未知 64 0.1 易瑞沙更好 1.0
因惧怕毒副反应,未做放化疗而直接口服吉非替尼。2 个月后脑转移 灶完全消失 ,评价为CR ;肺内病变也缩小达PR ;骨转移为SD ;总的疗效评 价为PR
Y.Wang ,et,al 2006 中国肺癌杂志
2011 ASCO 7506
Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutations (前瞻性研究)
INTEREST:
总生存（OS）
EGFR突变: Gefitinib=化疗
2011 ASCO：7600 Meta-analysis of the chemotherapy versus EGFR-TKI in different selections of patients
共纳入12个随机对照临床研究进行分析，其中有8个研究纳入的是未经选择的患者共 2753名；有2个研究纳入经过临床选择患者1526名；2个研究纳入的是突变患者606名 TKI Vs. 化疗
化疗在脑转移治疗中的作用仍存在争议，除托泊替康外大 多数化疗药物难以通过血脑屏障,加上脑转移患者往往一般 情况较差, 接受传统放疗及化疗容易受毒性的影响 治疗脑转移的药物不仅要能同时改善颅内及颅外肿瘤病灶, 还要作用快速 TKI能否有效治疗脑转移？
吉非替尼治疗NSCLC脑转移个案报道
女,52 岁,既往不吸烟,2003 年6 月因咳嗽胸 闷行胸部CT 检 查发现右肺占位,胸水细胞学发现腺 癌细胞,ECT 显示多发骨转 移,头颅MRI 示多发脑转 移,诊断为Ⅳ期NSCLC
PD 或出现不可耐受 的毒性
吉非替尼250mg 入组患者 135例 之前经过一次含铂化疗 腺癌 不吸烟 PS 0-2分 突变状态未知
随机 分组 培美曲噻 500mg/m2
主要终点：PFS
PD 或出现不可耐受 的毒性
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 次要终点 客观缓解率
进展后有6名患者接受γ刀治疗，2名患者接受全脑放疗
研究结论 EGFR TKI能有效治疗具有敏感突变的NSCLC脑转移；19 外显子突变较21外显子突变能达到更好的疾病控制
2011 ASCO 7607
Rates of central nervous system metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and somatic EGFR mutations initially treated with gefitinib or erlotinib versus chemotherapy (回顾性研究)
入组患者 23例
腺癌 EGFR19或21外显子突变阳性 有脑转移灶（之前未经治疗）
吉非替尼250mg
（74%）或厄罗替
尼150mg （26%）
影像学PD 或出现脑转移临床 症状
PS 0-1分
患者中位年龄57岁(37-77y) 男女性比例：39%
Vs.61% 39%
K. Kim,et,al 2011 ASCO
ISEL INTEREST 吉非替尼
吉非替尼 Vs. 多西他赛
ISTANA
吉非替尼 Vs. 多西他赛
V15-32
吉非替尼 Vs. 多西他赛
BR21
厄罗替尼 Hellenic
厄洛替尼Vs. 培美曲噻
皮疹9% / 腹泻6%
0% Vs 5.4% 皮疹4.8% / 腹泻0.6%
易瑞沙与多西他赛在未经选择人群的疗效比较
未经选择人群和“优势”人群
标准化疗 吉非替尼
>
> >
NSCLC二三线治疗现状 突变患者二线治疗选择 NSCLC脑转移的治疗争议 TKI耐药后的处理
INTEREST:
总反应率ORR
EGFR突变: Gefitinib>化疗
INTEREST:
无进展生存（PFS）
EGFR突变: Gefitinib>化疗
易瑞沙与培美曲噻在经选择人群的疗效比较
2011 ASCO
Randomized phase III trial of gefitinib or pemetrexed as secondline treatment in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy
99名（77%）患
者使用吉非替尼
21名（21%） 患者有脑转移
30% 患者脑转 移病情进展 随访 49个 月后 P=0.04 50% 患者脑转 移病情进展
入选突变患 者 129例
和厄罗替尼治疗
21名（23%） 患 者使用化疗
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time from randomization (months) 吉非替尼 多西他赛
Time from randomization (months)
50 40
ORR (%)
44.1
P<0.001
30 20 10 0 易瑞沙
(n=68)
14.9
培美曲噻
(n=67)
M. Ahn et,al 2011 ASCO
2011 ASCO 7603 主要终点 PFS
1.0
中位PFS
易瑞沙 (n=68)
0.8 PFS 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 时间 (月) 20