肿瘤的病因学与发病学机制

MALIGNANT NEOPLASM
Figure 8-42
（二）物理致癌因素
1. 离子辐射:x、γ射线→染色体易位
点突变→白血病.
2. 紫外线照射:皮肤癌
（三）病毒和细菌致癌
1.RNA致瘤病毒: HTLV-1→淋巴瘤 HPV:生殖器区域鳞癌 2.DNA致瘤病毒: EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌 3.幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤
第八节 肿瘤的病因学与
发病学机制
一、肿瘤发生的分子生物学基础
(一) 癌基因(oncogene)
1. 原癌基因、癌基因及其产物 (1) 原癌基因(proto-oncogene): 正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列. (2) 细胞癌基因(cellular oncogene): 正常细胞中存 在的与病毒癌基因相 同的DNA序列,又称原癌基因. (3) 癌基因(oncogene): 由原癌基因衍生而来的具有转化细 胞能力的基因.
（五）多步癌变的分子基础:
单个基因改变→不能导致恶变 几个癌基因激活 两 个以上抑癌基因失活 → 恶性转化 凋亡调节基因改变 DNA修复基因改变
MORPHOLOGIC APPEARANCE
Normal epithelium
Hyperproliferative epithelium Early adenoma Intermediate adenoma Late adenoma Carcinoma
NF-2 APC Rb p53 WT-1 p16
信号传递 不明 抑制信号传导 调节细胞周期 调节细胞周期 和调亡 核转录 抑制CDK
(3) 癌基因产物引起细胞转化的机制:
生长因子↑
生长因子受体↑
产生突变的信号转导蛋白
转录因子↑
细胞周期调节因子改变
（二）肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)
Excretion
Detoxification
INITIATION
Binding to DNA : Adduct formation
DNA repair
Normal cell
Cell death Permanent DNA lesion: Initiated cell
Cell proliferation: Altered differentiation PROMOTION PRENEOPLASTIC CLONE Proliferation Additional mutations
主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤
间接作用
芳香胺 石棉纤维 多环芳烃 亚硝胺 黄曲霉毒素
易感人群 诱发的主要肿瘤
染料工人 橡胶工人 矿工 吸烟 熏烤鱼肉 亚硝酸盐 污染食物 污染食物 膀胱癌 胸膜间皮瘤 肺癌 胃癌 肝细胞性肝癌 肝细胞性肝癌
Detoxification Metabolic activation Electrophilic Intermediates
(4) 原癌基因产物和正常功能:
① 生长因子:VEGF、FGF、PDGF ② 信号转导蛋白: ras(GTP结合蛋白) ③ 核调节蛋白: myc(转录活化蛋白)
④ 细胞周期调节蛋白: cyclin 、 CDK
(周期素依赖激酶)
2、原癌基因的激活： (1)激活方式:
突变:基因结构改变,产生具有异常功
(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率↑↑ (2)逃脱免疫监视因素: ① 无或弱抗原性瘤细胞存活. ② MHC↓ 瘤细胞避开攻击 ③ MHC表达,协同因子↓ ④ 肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-β ⑤ 细胞毒性T细胞凋亡
细胞周期调节蛋白 周期素 cyclinD 周期素依赖激酶 CDK4
主要抑癌基因和相关人类肿瘤
亚细胞定位
细胞表面
浆膜下 细胞骨架 胞浆 细胞核
基因
功能
体细胞相关肿瘤
结肠癌 胃癌,乳腺癌 神经鞘瘤
神经鞘瘤,脑膜瘤 胃癌,胰腺癌 骨肉瘤,乳腺癌 大多数人类肿瘤 肾母细胞瘤 胰腺癌,食管癌
TGF-β 生长抑制 E-cadherin 细胞粘附 NF-1 抑制ras
活化机制
过度表达 过度表达 扩增
相关人类肿瘤
星形细胞瘤,骨肉瘤 胃癌 膀胱癌,乳腺癌
主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤
分类
信号转导蛋白 GTP结合蛋白 酪氨酸激酶 核调节蛋白 转录活化因子
原癌基因
ras abl myc N-myc
活化机制
点突变 易位 易位 扩增 扩增 扩增
相关人类肿瘤
肺癌,结肠癌 白血病 Burkitt淋巴瘤 神经母细胞瘤 乳腺癌,肝癌 黑色素瘤
Molecular model for the evolution of colorectal cancers through the adenoma-carcinoma sequence.(Based on studies of Fearon ER,Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis.Cell 61:759,1990.Copyright 1990,Cell Press.)
三、影响肿瘤发生、发展的内 在因素及其作用机制
(一)遗传因素 1.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤 2.常染色体隐性遗传:Bloom综合症 →易发生白血病.
3.作用
(1) 环境因素起协同作用，
环境因素更为重要。
(2) 对致癌因子易感性。
(3) 家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、
白血病。
（二)宿主对肿瘤的反应—肿瘤免疫
1. 正常细胞内存在的编码抑制细
胞生长的基因序列。
2. 常见肿瘤抑制基因:
(1) Rb基因: 功能→调节细胞周期 失活→受累细胞进入S期 持续增生 (2) p53基因: p53蛋白(野生型):核结合蛋白→DNA修复 p53基因突变: 细胞不能进入G1期和DNA 修复→恶变.
正 常 p53 和 突 变 p53 基 因 作 用
N-myc→神经母细胞瘤
主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤
分类
生长因子 PDGF-β链 FGF 生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 erb-B2 CSF-1受体 fms ret 过度表达 扩增 点突变 点突变 肺鳞癌 乳腺癌,胃癌 白血病 甲状腺癌
原癌基因
sis hst-1 int-2
能的癌蛋白.
基因过度表达:基因结构未变,由于调
节水平的改变所致.Fra bibliotek(2)突变(mutation):
① 点突变(point mutation):
ras基因→结肠癌、肺癌
② 染色体重排(chromosomal rearrangements):
染色体易位、染色体倒转
③ 基因扩增(amplification):
1.肿瘤抗原:
(1)特异性抗原
(2)相关抗原: 肿瘤胚胎抗原:AFP
肿瘤分化抗原:PSA
2.抗肿瘤免疫效应机制 (1)细胞免疫为主: CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显. NKC:直接杀伤肿瘤细胞. Mφ:在溶解瘤细胞中起主要作用. (2)体液免疫为辅: 激活补体 介导NKC参加的ADCC.
3.免疫监视
二、环境致癌因素与致癌机制
（一）化学致癌因素
主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤
直接作用
烷化剂 氯乙烯 苯
易感人群
化疗病人 塑料工人 橡胶工人 染料工人 矿工 农药工人 炼镍工人 接触者 接触者
诱发的主要肿瘤
白血病 肝血管肉瘤 白血病
砷
镍 铬 镉
皮肤癌、肺 癌和肝癌 鼻癌、肺癌 鼻癌、肺癌 前列腺癌、肾癌
NF-1: 抑制ras信号传递
(3)其它 p16: 调节细胞周期 APC: 抑制细胞传导
WT-1: 核转录
(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因
bcl-2: 抑制细胞凋亡
bax
p53 诱导细胞凋亡
（四）端粒及端粒酶和肿瘤：
1.端粒:染色体末端的DNA重复序列， 其长短与细胞寿命有关。 2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。 体细胞:无端粒酶,复制50-70次。 生殖细胞 端粒酶活性 恶性瘤细胞 复制能力很强
MOLECULAR CHANGE
Loss or mutation of APC locus on chromosome 5q Loss of DNA methylation Mutation of ras gene on chromosome 12p Loss of tumor suppressor on chromosome 18q Loss of p53 gene on chromosome 17p