沉默调节蛋白4在肝脏疾病发生发展中的作用 谢黎

加［１５ －
，而其他 ］１６
ＳＩＲＴ
家族成员，ＳＩＲＴ
－
１、３、５、６
的蛋白及ｍＲＮＡ
化水平，降低其活性，导致ＲＯＳ 累积［１４］。此外，ＳＩＲＴ －４ 可作用
表达水平明显减少［１６］，故推测ＳＩＲＴ －４ 可能影响ＮＡＦＬＤ 进展。 于线粒体融合调控蛋白影响线粒体膜电位，促使线粒体ＲＯＳ 的
键。线粒体异常是非酒精性脂肪性肝炎肝细胞病变的特征之
一 。由于 ［１４］
ＳＩＲＴ
－
４
对胰岛素及脂质代谢稳态、线粒体能量代谢
等具有重要意义，同时ＳＩＲＴ － ４ 在ＮＡＦＬＤ 肝组织中表达异常增
ＭｎＳＯＤ 催化超氧自由基产生过氧化氢（Ｈ２Ｏ２），Ｈ２Ｏ２ 随后被过 氧ＳＩＲ化Ｔ氢－ ４酶通转过化抑为制ＨＭ２ｎＯＳＯ，Ｄ以与避Ｓ免ＩＲ过Ｔ －多３ Ｒ结Ｏ合Ｓ ，在增线加粒Ｍ体ｎＳ中ＯＤ积乙累酰。
化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）α、线粒体功能蛋白－ α 亚基 化而失活，脂肪酸氧化减少，促进ＮＡＦＬＤ 进展。相反，高脂高
（ＭＴＰ － α）、腺嘌呤核苷酸转运蛋白２（ＡＮＴ２）、依赖ＡＭＰ 蛋白 糖喂食ＳＩＲＴ －４ 敲除小鼠肝脏脂肪变性比野生鼠减轻。另有
激酶（ＡＭＰＫ）等［８］。但有研究［９ －
由其作用底物不同而发挥不一样的酶活性。
起关键作用。大小结构域通过４ 个连接环组合在一起，构成
线粒体代谢异常和氧化应激是诱导肝脏损伤的主要病理 ＮＡＤ＋ 分子与乙酰化赖氨酸残基结合区，催化赖氨酸残基去乙
机制。线粒体作为细胞代谢中枢参与体内多个重要生化过程， 酰化反应［１］。而在ＳＩＲＴ －４ 中，该催化核心没有Ｃ 端结构域，
公共卫生问题，特别是在我国，虽然ＨＢＶ 的感染率下降，但目 复应答，其主要病理过程为细胞外基质（ＥＣＭ）在肝脏内过多沉
前仍有约１０％的成年人慢性感染ＨＢＶ，导致肝癌和其他严重肝 积。肝星状细胞（ＨＳＣ）在肝纤维化形成过程中居核心地位，促
病的风险较高。现有资料［１３］显示，包括ＳＩＲＴ － ４ 在内的全部 使ＥＣＭ 合成增加与降解减少，导致纤维结缔组织肝内过度沉积
摘要：沉默调节蛋白（ ＳＩＲＴ） 家族是一类高度保守、依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷（ ＮＡＤ ＋ ） 的去乙酰化酶类，包括 ７ 个家族成员
（ ＳＩＲＴ １ ～ ７） 。 定位于线粒体的 ＳＩＲＴ － ４ 具有去乙酰基酶、ＡＤＰ － 核糖转移酶、依赖 ＮＡＤ ＋ 蛋白脂酰胺酶和脱酰酶活性，参与线粒体
蛋白翻译后修饰，调节体内多个代谢过程。 由于代谢功能障碍与肝脏疾病息息相关，近些年，ＳＩＲＴ － ４ 在肝脏疾病中的作用及调控
ｒｏｌｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｓｉｒｔ４ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｈａｓ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｉｒｔ４ ｉｎ
， ， ， ， ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅ
酶（ＧＤＨ）的ＡＤＰ － 核糖转移酶［５－６］。然而，因其酶活性较弱 解代谢的主导过程。线粒体ＭＴＰ － α 具有烯酰辅酶Ａ 水合酶
受到质疑，可能不具有生理学意义［７］。随后发现ＳＩＲＴ － ４ 具有 及Ｌ －３ － 羟基酰基－ 辅酶Ａ 脱氢酶活性，分别介导β 氧化的
去乙酰基酶活性，其底物为丙二酰辅酶Ａ 脱羧酶（ＭＣＤ）、过氧 第二、三步反应。研究［１８］发现，ＳＩＲＴ － ４ 可使ＭＴＰ － α 去乙酰
节，但主要的酶功能尚无定论。
脱氢酶活性调节脂肪酸氧化［１２］。因此，ＳＩＲＴ － ４ 通过抑制脂肪
３ ＳＩＲＴ － ４ 与肝脏疾病的关系
酸氧化，促进脂质合成影响脂质代谢稳态，促进ＮＡＦＬＤ 进展。
３． １ ＳＩＲＴ － ４ 与病毒性肝炎 ＨＢＶ 是世界范围内一个主要的 ３． ３ ＳＩＲＴ － ４ 与肝纤维化 肝纤维化是对各种慢性损伤的修
脂酰胺酶活性［１２］。ＳＩＲＴ －４ 还具有脱酰酶活性，作用于甲基巴 者影响参与脂肪酸分解代谢相关下游基因的表达［１９］。此外，
豆酰辅酶Ａ 羧化酶复合物（ＭＣＣＣ），控制亮氨酸代谢和胰岛素 ＳＩＲＴ －４ 作为脂酰胺酶调节丙酮酸脱氢酶复合物活性，其底物
分泌［３］。总之，ＳＩＲＴ －４ 存在多种酶活性，参与体内多个代谢调 是Ｅ２ 组分 ， ＤＬＡＴ ＳＩＲＴ －４ 通过介导ＤＬＡＴ 脂酰化水平和丙酮酸
具有促进戊二酰基、甲基戊二酰基、羟甲基戊二酰基、３ － 甲基 戊二酰基等基团的赖氨酸去修饰作用，影响亮氨酸代谢［３］ （图１）。
通信作者：吴健，电子信箱： ； ｊｉａｎ． ｗｕ＠ ｆｕｄａｎ． ｅｄｕ． ｃｎ 张宁萍，电子信箱： 。 ｚｈａｎｇ． ｎｉｎｇｐｉｎｇ＠ ｚｓ － ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｓｈ． ｃｎ
３． ２ ＳＩＲＴ － ４ 与非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）
பைடு நூலகம்
由基（ＲＯＳ）可直接激活ＨＳＣ，促进ＥＣＭ 合成，而脂质过氧化产
ＮＡＦＬＤ 的发病机制尚未完全阐明，其主要病理特征表现为肝 物亦可促进ＨＳＣ 合成胶原，在肝纤维化形成过程中起重要作
细胞脂肪变性及脂肪堆积，而脂质代谢紊乱是ＮＡＦＬＤ 进展的关 用。锰超氧歧化酶（ＭｎＳＯＤ）可以保护细胞免受过氧化损伤，
表明， ］ １０
ＳＩＲＴ
－
４
对二羧基、酰
研究［８］证实，ＳＩＲＴ － ４ 使ＭＣＤ 去乙酰化而失活，促进丙二酰辅
基修饰无去酰化作用，不能有效地去除长链酰基修饰［９，１１］。此 酶Ａ 的表达，抑制肉毒碱棕榈酰转移酶１，从而促进脂质合成，
外，ＳＩＲＴ －４ 可以作用于二硫辛酰胺转乙酰基酶（ＤＬＡＴ），发挥 抑制脂肪酸氧化。在肝脏，ＳＩＲＴ － ４ 还影响ＰＰＡＲα 的表达，后
： （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｉｌｅｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ａｒｅ ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＮＡＤ ＋ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅａｃｅｔｙ
（ ） （ ）， ， ｌａｓｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｓｅｖｅｎ ｍｅｍｂｅｒｓ Ｓｉｒｔ１ － ７ ． Ｓｉｌｅｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ４ Ｓｉｒｔ４ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ， ， ， ， ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ＡＤＰ － ｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＮＡＤ ＋ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｉｐｏａｍｉｄａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｃｙｌａｓｅ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｐｏｓｔ － ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ， ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｓｉｎｃｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｔｈｅ
ＳＩＲＴ 家族成员均对ＨＢＶ 转录具有正向调节作用，但ＳＩＲＴ － ４ 而形成不同程度的纤维化，甚至进展为肝硬化。研究［１５］发现，在
在病毒性肝炎发展过程中的相关研究较少，其具体机制和直接 紫外线β 或γ 射线照射后，真皮组织成纤维细胞内ＳＩＲＴ －４ 表
证据匮乏，值得深入探讨。
达增加，提示ＳＩＲＴ －４ 参与皮肤结缔组织沉着过程。活性氧自
沉默调节蛋白（Ｓｉｒｔｕｉｎ，ＳＩＲＴ）家族是一高度保守的组蛋白 常代谢起关键作用。线粒体蛋白多数需经不同程度的翻译后
去乙酰化酶类，依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅ 修饰来维持其正常功能。而ＳＩＲＴ － ４ 通过改变底物的翻译后
， ），由个家族成员（ ）组成，多 ｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ＮＡＤ ＋
图１ ＳＩＲＴ － ４ 结构示意图［４］
谢黎，等． 沉默调节蛋白４ 在肝脏疾病发生发展中的作用
４５７
２ ＳＩＲＴ － ４ 的酶活性
３． ２． ２ ＳＩＲＴ － ４ 通过调节脂质稳态影响ＮＡＦＬＤ 发展 脂质代
ＳＩＲＴ －４ 位于线粒体内，最初认为它是作用于谷氨酸脱氢 谢紊乱是ＮＡＦＬＤ 发生及进展的重要特征。β 氧化是脂肪酸分
机制日益受到关注。 阐述了 ＳＩＲＴ － ４ 在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化以及肝细胞癌等疾病中的作用，为这些肝脏疾
病的防治提供新的视角。
关键词：沉默调节蛋白 ４； 肝炎， 病毒性， 人； 非酒精性脂肪性肝病； 肝硬化； 癌， 肝细胞 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０２ － ０４５６ － ０４
包括三羧酸循环、脂肪酸β － 氧化和氧化磷酸化，对维持机体正 只有约２８ 个残基的Ｎ 端延伸，作为线粒体定位序列［２］。总
之，ＳＩＲＴ － ４ 催化核心二级结构高度保守，推测其为α － 螺旋，
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２自北 谢研（９０２／１然京 黎究０ｊ９．１ｉ６（医。科ｓ－１Ｙｓ０ｎ卫９Ｆ学９．９Ｅ１５健－０基０１－０２康０１３金）７；公－，４修（女０５益８０２回１，）５基５主６日７．金２要２期３０会５２从：６０２（，．０事Ｙ０８１２１Ｗ９非８．Ｊ－７０酒Ｋ１４１Ｊ９９１精Ｊ９Ｈ－７性Ｋ１）Ｙ９；脂。Ｊ科Ｊ肪－技Ｇ性１部肝７０重１病４点）方；项面国家 的目
于胰脏、睾丸、肾脏、肝脏和肌肉等组织。除了具有去乙酰基酶 挥调控作用及细胞亚结构定位。其催化核心由两个高度保
和ＡＤＰ － 核糖转移酶活性外，ＳＩＲＴ － ４ 还发挥依赖ＮＡＤ ＋ 蛋白 守、大小不等的结构域构成，其中大结构域主要呈现Ｒｏｓｓｍａｎｎ
脂酰胺酶和脱酰酶活性。因其功能多样，在某特定组织和细胞 折叠，小结构域含一个锌指结构，后者对催化位点结构稳定性
７
ＳＩＲＴ １ ～ ７
修饰调节线粒体蛋白功能，影响机体代谢。
数兼具去乙酰基酶活性和ＡＤＰ － 核糖转移酶活性。该家族酶 １ 结构 ＳＩＲＴ －４
调节一系列生物过程，包括转录、细胞周期、应激、代谢、衰老、 ＳＩＲＴ 家族具有相似的分子结构：由２７５ 个氨基酸组成的
凋亡及基因组稳定等。ＳＩＲＴ － ４ 主要定位于线粒体，广泛存在 保守催化核心及特异性的Ｎ 端和Ｃ 端结构域，后者有助于发
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｉｌｅｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ４ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
， ， （ ， ＸＩＥ Ｌｉ ＺＨＡＮＧ Ｎｉｎｇｐｉｎｇ ＷＵ Ｊｉａｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉ ， ， ） ｅｎｃｅｓ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２ Ｃｈｉｎａ
４５６
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ２ ２０２０ ２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２０２０
沉默调节蛋白 ４ 在肝脏疾病发生发展中的作用
谢 黎１，张宁萍２，３，吴 健１，２，３
１ 复旦大学基础医学院病原生物学系，上海２０００３２；２ 复旦大学附属中山医院消化科， 上海 ； ２０００３２ ３ 上海市肝病研究所，上海２０００３２
ｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．
： ； ， ， ； ； ； ， Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｓｉｒｔｕｉｎ － ４ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒａｌ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ － ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ