钙拮抗药5
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– 维拉帕米、地尔硫卓（通道内侧） 维拉帕米、地尔硫卓（通道内侧） 与激活态结合，降低通道开放频率 与激活态结合， – 硝苯地平（通道外侧） 硝苯地平（通道外侧） 与失活态结合， 与失活态结合，延长失活后复活时间
通道开放频率
频率或使用依赖性 维拉帕米和地尔硫卓有明显的频率依 赖性， 赖性，而硝苯地平则无
作用原理
• 主要阻断 主要阻断VDC；L型；α1亚单位 ； 型
（受体） 受体） • 受体上有三种高亲和结合位点 • 心血管作用选择性差异
通道状态和药物理化性质
# 三种：静息态（R）、激活态（A）、失 三种：静息态（ ）、激活态（ ）、 ）、激活态 ）、失
活态（ ） 活态（I）
# 一般钙拮抗药与静息态的亲和性较低， 一般钙拮抗药与静息态的亲和性较低， 而对其它状态作用较显著
药物分类 1987年，WHO 年 （一）选择性钙通道阻断药： 选择性钙通道阻断药： 常 用 1 维拉帕米类：维拉帕米 维拉帕米类： 2 硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平等 硝苯地平类：硝苯地平、 3 地尔硫卓类：地尔硫卓 地尔硫卓类： （二）非选择性钙通道阻断药： 非选择性钙通道阻断药： 1 氟桂嗪类：氟桂利嗪 氟桂嗪类： 2 心可定类：普尼拉明 心可定类： 3 其他：哌克昔林 其他：
• 2.主张用长效、缓释剂 主张用长效、 主张用长效
• 钙超载：许多病理过程发生的关键 钙超载： 环节，如组织细胞坏死、 环节，如组织细胞坏死、心脑缺血 再灌损伤等。 再灌损伤等。 • 钙拮抗药可以改善上述病理过程。 钙拮抗药可以改善上述病理过程。
二、 钙通道 • 慢通道 • 根据激活方式的不同分为 – 电压依赖性钙通道 电压依赖性钙通道(VDC) – 受体操纵性钙通道(ROC) 受体操纵性钙通道
(一)电压依赖性钙通道 (voltage dependent 一 电压依赖性钙通道
channel VDC )
• 受膜电位控制 • 分型： 分型：
– L-型(long-lasting)： 型 ：
心肌、血管平滑肌；外钙内流的最重要途径； 心肌、血管平滑肌；外钙内流的最重要途径； 目前钙拮抗药共同作用的部位
[不良反应 不良反应] 不良反应 • 一般：颜面潮红、头痛、恶心、便秘 一般：颜面潮红、头痛、恶心、 等 • 严重：低血压、心动过缓、心功能抑 严重：低血压、心动过缓、 制等
• 七 评价
• 1.第一代：硝苯地平，维拉帕米。 第一代： 第一代 硝苯地平，维拉帕米。 • 第二代：尼莫地平，非洛地平等 第二代：尼莫地平， • 第三代：氨氯地平，拉西地平 第三代：氨氯地平，
(二) 受体操纵的钙通道(receptor operated 二
channel ROC):
• 血管平滑肌；阻断 血管平滑肌； • ROC激活后能使 激活后能使VDC激活而开放。 激活而开放。 激活后能使 激活而开放 • 钙拮抗剂对 钙拮抗剂对ROC和VDC均有阻断作 和 均有阻断作 用，但对VDC的阻滞作用强 但对 的阻滞作用强
钙通道阻滞药
一 、 Ca2+
• Ca2+：生物信息传递、内环境稳定 ห้องสมุดไป่ตู้物信息传递、
∼ • [Ca2+]i↑ →10-6∼-5mol/L，产生效应 ↑ ，
• 主要通过 2+通道；顺电化学梯度渗透； 主要通过Ca 通道；顺电化学梯度渗透； Na+- Ca2+交换； K+- Ca2+交换；内Ca2+ 交换； 交换； 释放等 • 活动完毕后，Ca2+被内“储库”摄取， 活动完毕后， 被内“储库”摄取， 细胞膜上的Ca 泵和Na 细胞膜上的 2+泵和 +- Ca2+交换泵出
[ 临床应用]
1.心绞痛
– 硝苯地平：变异型、不稳定型心绞痛 – 维拉帕米、地尔硫卓+硝酸酯类：劳力型心 绞痛
2.高血压 3.心律失常 • 维拉帕米；阵发性室上速首选药
4.肥厚性心肌病 肥厚性心肌病 5 .脑动脉痉挛和脑卒中：尼莫地平、尼群地平、 脑动脉痉挛和脑卒中： 脑动脉痉挛和脑卒中 尼莫地平、尼群地平、 氟桂利嗪等 6.外周血管痉挛性疾病：雷诺氏病 外周血管痉挛性疾病： 外周血管痉挛性疾病 7.其它：试用于治疗支气管哮喘、偏头痛、青光 其它：试用于治疗支气管哮喘、偏头痛、 其它 眼、子痫、充血性心力衰竭等。 子痫、充血性心力衰竭等。
– T-型(transient): 型
多种细胞； 多种细胞；开放时间短
– N-型(neither L nor T )： 型 ：
神经元； 神经元；调节递质释放
– P-型： 型
钙拮抗药均 不敏感
小脑 浦氏细胞
• 分子结构：α1、α2、β、 γ 、δ亚单 分子结构： 位 • 钙拮抗药与钙通道结合后，引起通 钙拮抗药与钙通道结合后， 道蛋白质构象变化，继而阻滞 道蛋白质构象变化，继而阻滞Ca2+ 向细胞的内流。 向细胞的内流。
[药理作用 药理作用] 药理作用
一、对平滑肌的作用 1、 舒张血管平滑肌： 、 舒张血管平滑肌： 二氢吡啶类最强
特点： 特点：扩张小动脉明显 扩张痉挛的血管明显 扩张缺血区的冠脉
抑制血管的重构， 抑制血管的重构，改善顺应性 2、 对其它平滑肌的作用 、 呼吸道、消化道、子宫、泌尿道（舒张） 呼吸道、消化道、子宫、泌尿道（舒张）
常用钙拮抗药
拮抗钙的途径 • 直接拮抗钙：Mg2+ 直接拮抗钙： • 影响钙离子转运
– 跨膜转运：钙通道阻断药、钙外流促进药 跨膜转运：钙通道阻断药、 – 胞内转运：促摄取和贮存药、促游离钙变为结合钙 胞内转运：促摄取和贮存药、 – 抑制钙离子与钙调蛋白结合
• 常用药物：钙通道阻断药（钙内流阻断药、慢 常用药物：钙通道阻断药（钙内流阻断药、 通道阻断药） 通道阻断药）
二、 对心脏的作用 1 负性肌力作用
机制：Ca2+↓；反射性有关 机制： ↓ 维拉帕米、 维拉帕米、地尔硫卓强
2 负性频率和负性传导作用
维拉帕米、地尔硫卓强； 维拉帕米、地尔硫卓强； 硝苯地平反射性HR↑ ↑ 硝苯地平反射性
3 缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能损伤
三、抗动脉粥样硬化 – 钙内流减少，减轻钙超载 钙内流减少， – 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制脂质过氧化， – 抑制动脉壁基质蛋白合成，减少脂质沉积 抑制动脉壁基质蛋白合成， – 调血脂作用，降低细胞内胆固醇 调血脂作用， – 抑制平滑肌细胞移行和增殖
四、改善组织血流 1.抑制血小板钙内流；激活效应↓ 抑制血小板钙内流；激活效应↓ 抑制血小板钙内流 抑制TXA2、ADP等诱导的聚集 抑制 等诱导的聚集 2.对红细胞影响 增加红细胞变形能力 对红细胞影响:增加红细胞变形能力 对红细胞影响
[体内过程]
• 口服均能吸收,但因首过消除,生物利 用度低 • 肝脏代谢失活
通道开放频率
频率或使用依赖性 维拉帕米和地尔硫卓有明显的频率依 赖性， 赖性，而硝苯地平则无
作用原理
• 主要阻断 主要阻断VDC；L型；α1亚单位 ； 型
（受体） 受体） • 受体上有三种高亲和结合位点 • 心血管作用选择性差异
通道状态和药物理化性质
# 三种：静息态（R）、激活态（A）、失 三种：静息态（ ）、激活态（ ）、 ）、激活态 ）、失
活态（ ） 活态（I）
# 一般钙拮抗药与静息态的亲和性较低， 一般钙拮抗药与静息态的亲和性较低， 而对其它状态作用较显著
药物分类 1987年，WHO 年 （一）选择性钙通道阻断药： 选择性钙通道阻断药： 常 用 1 维拉帕米类：维拉帕米 维拉帕米类： 2 硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平等 硝苯地平类：硝苯地平、 3 地尔硫卓类：地尔硫卓 地尔硫卓类： （二）非选择性钙通道阻断药： 非选择性钙通道阻断药： 1 氟桂嗪类：氟桂利嗪 氟桂嗪类： 2 心可定类：普尼拉明 心可定类： 3 其他：哌克昔林 其他：
• 2.主张用长效、缓释剂 主张用长效、 主张用长效
• 钙超载：许多病理过程发生的关键 钙超载： 环节，如组织细胞坏死、 环节，如组织细胞坏死、心脑缺血 再灌损伤等。 再灌损伤等。 • 钙拮抗药可以改善上述病理过程。 钙拮抗药可以改善上述病理过程。
二、 钙通道 • 慢通道 • 根据激活方式的不同分为 – 电压依赖性钙通道 电压依赖性钙通道(VDC) – 受体操纵性钙通道(ROC) 受体操纵性钙通道
(一)电压依赖性钙通道 (voltage dependent 一 电压依赖性钙通道
channel VDC )
• 受膜电位控制 • 分型： 分型：
– L-型(long-lasting)： 型 ：
心肌、血管平滑肌；外钙内流的最重要途径； 心肌、血管平滑肌；外钙内流的最重要途径； 目前钙拮抗药共同作用的部位
[不良反应 不良反应] 不良反应 • 一般：颜面潮红、头痛、恶心、便秘 一般：颜面潮红、头痛、恶心、 等 • 严重：低血压、心动过缓、心功能抑 严重：低血压、心动过缓、 制等
• 七 评价
• 1.第一代：硝苯地平，维拉帕米。 第一代： 第一代 硝苯地平，维拉帕米。 • 第二代：尼莫地平，非洛地平等 第二代：尼莫地平， • 第三代：氨氯地平，拉西地平 第三代：氨氯地平，
(二) 受体操纵的钙通道(receptor operated 二
channel ROC):
• 血管平滑肌；阻断 血管平滑肌； • ROC激活后能使 激活后能使VDC激活而开放。 激活而开放。 激活后能使 激活而开放 • 钙拮抗剂对 钙拮抗剂对ROC和VDC均有阻断作 和 均有阻断作 用，但对VDC的阻滞作用强 但对 的阻滞作用强
钙通道阻滞药
一 、 Ca2+
• Ca2+：生物信息传递、内环境稳定 ห้องสมุดไป่ตู้物信息传递、
∼ • [Ca2+]i↑ →10-6∼-5mol/L，产生效应 ↑ ，
• 主要通过 2+通道；顺电化学梯度渗透； 主要通过Ca 通道；顺电化学梯度渗透； Na+- Ca2+交换； K+- Ca2+交换；内Ca2+ 交换； 交换； 释放等 • 活动完毕后，Ca2+被内“储库”摄取， 活动完毕后， 被内“储库”摄取， 细胞膜上的Ca 泵和Na 细胞膜上的 2+泵和 +- Ca2+交换泵出
[ 临床应用]
1.心绞痛
– 硝苯地平：变异型、不稳定型心绞痛 – 维拉帕米、地尔硫卓+硝酸酯类：劳力型心 绞痛
2.高血压 3.心律失常 • 维拉帕米；阵发性室上速首选药
4.肥厚性心肌病 肥厚性心肌病 5 .脑动脉痉挛和脑卒中：尼莫地平、尼群地平、 脑动脉痉挛和脑卒中： 脑动脉痉挛和脑卒中 尼莫地平、尼群地平、 氟桂利嗪等 6.外周血管痉挛性疾病：雷诺氏病 外周血管痉挛性疾病： 外周血管痉挛性疾病 7.其它：试用于治疗支气管哮喘、偏头痛、青光 其它：试用于治疗支气管哮喘、偏头痛、 其它 眼、子痫、充血性心力衰竭等。 子痫、充血性心力衰竭等。
– T-型(transient): 型
多种细胞； 多种细胞；开放时间短
– N-型(neither L nor T )： 型 ：
神经元； 神经元；调节递质释放
– P-型： 型
钙拮抗药均 不敏感
小脑 浦氏细胞
• 分子结构：α1、α2、β、 γ 、δ亚单 分子结构： 位 • 钙拮抗药与钙通道结合后，引起通 钙拮抗药与钙通道结合后， 道蛋白质构象变化，继而阻滞 道蛋白质构象变化，继而阻滞Ca2+ 向细胞的内流。 向细胞的内流。
[药理作用 药理作用] 药理作用
一、对平滑肌的作用 1、 舒张血管平滑肌： 、 舒张血管平滑肌： 二氢吡啶类最强
特点： 特点：扩张小动脉明显 扩张痉挛的血管明显 扩张缺血区的冠脉
抑制血管的重构， 抑制血管的重构，改善顺应性 2、 对其它平滑肌的作用 、 呼吸道、消化道、子宫、泌尿道（舒张） 呼吸道、消化道、子宫、泌尿道（舒张）
常用钙拮抗药
拮抗钙的途径 • 直接拮抗钙：Mg2+ 直接拮抗钙： • 影响钙离子转运
– 跨膜转运：钙通道阻断药、钙外流促进药 跨膜转运：钙通道阻断药、 – 胞内转运：促摄取和贮存药、促游离钙变为结合钙 胞内转运：促摄取和贮存药、 – 抑制钙离子与钙调蛋白结合
• 常用药物：钙通道阻断药（钙内流阻断药、慢 常用药物：钙通道阻断药（钙内流阻断药、 通道阻断药） 通道阻断药）
二、 对心脏的作用 1 负性肌力作用
机制：Ca2+↓；反射性有关 机制： ↓ 维拉帕米、 维拉帕米、地尔硫卓强
2 负性频率和负性传导作用
维拉帕米、地尔硫卓强； 维拉帕米、地尔硫卓强； 硝苯地平反射性HR↑ ↑ 硝苯地平反射性
3 缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能损伤
三、抗动脉粥样硬化 – 钙内流减少，减轻钙超载 钙内流减少， – 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制脂质过氧化， – 抑制动脉壁基质蛋白合成，减少脂质沉积 抑制动脉壁基质蛋白合成， – 调血脂作用，降低细胞内胆固醇 调血脂作用， – 抑制平滑肌细胞移行和增殖
四、改善组织血流 1.抑制血小板钙内流；激活效应↓ 抑制血小板钙内流；激活效应↓ 抑制血小板钙内流 抑制TXA2、ADP等诱导的聚集 抑制 等诱导的聚集 2.对红细胞影响 增加红细胞变形能力 对红细胞影响:增加红细胞变形能力 对红细胞影响
[体内过程]
• 口服均能吸收,但因首过消除,生物利 用度低 • 肝脏代谢失活