532011[计算机辅助药物设计] 天津大学考试 参考资料答案

计算机辅助药物设计复习题参考的答案天津大学
一、名词解释
1、反义核酸：指人工构建的寡聚核苷酸，它能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子，从而特异地封闭某些基因表达。

2、碎片连接法：是一种从头药物设计方法，它将受点区域划分为不同子区域，将不同的形状和性质分子碎片（如，单一官能团）对接上去，再将子区域的碎片连接起来，就得到一个完整的分子。

3、药动基团：指药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。

药动基团本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质。

4、计算机辅助药物设计：用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合则称为计算机辅助药物设计。

5、锁和钥匙学说：酶与底物结构上的互补性，用锁与钥匙的关系来描述酶与底物的关系。

但此学说不能解释酶的逆反应。

6、拟肽药设计（模拟肽学）：为了克服多肽药种种不利的性质，通过多种途径对肽从结构上进行改造或是结构替换。

7、拮抗剂：能使受体结合，阻碍内源性物质与受体结合而导致其生物作用的抑制，也称抑制剂。

只有较强的亲和力，无内在活性的药物。

8、先导化合物：通过各种途径、方法或手段获得的，具有一定生物活性的新的结构类型化学物。

活性不高、特异性差、副作用大、药代药动性质差。

9、软药：本身具有生物活性的药物，在体内产生特定药理作用后，经预计的可控速率进一步代谢转变为无活性无毒性的化合物。

10、速率学说：药物与受体相接触即产生生物效应，药物作用与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。

11、药物潜伏化：利用药物代谢动力学知识，改变化合物的结构，从而改变其理化性质，调节分子在体内的代谢途径，可能使药效增强，毒副反应降低，生物利用度增加，该过程称为药物潜伏化。

12、生物电子等排：电子等排体指电子数目及排布情况相同的化合物或基团构成的电子等排体，它们具有相似的物理性质。

在生物领域里电子等排体表现为生物电子等排。

13、同源建模：是利用已知的蛋白质三级结构(模板）为参照，通过序列的类比分析和结构关联的方法来实现氨基酸序列相近的新蛋白三维结构预测。

14、模板定位法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位使用模板构建出一个性质互补的骨架，再根据其他作用性质把分子骨架转化为具体分子。

15、药效团模型方法：从一组活性化合物的结构出发，确定化合物共同的药效作用模式，构建一个药效基团之间特定的三维排列方式，并依此设计新的化合物。

16、拮抗剂：能使受体结合，阻碍内源性物质与受体结合而导致其生物作用的抑制，也称抑制剂。

只有较强的亲和力，无内在活性的药物。

17、毒性基团：毒性基团在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应为毒性反应（毒性、致癌性、致突变性），这些基团称为毒性基团。

18、前药：用化学方法将具有活性的原药与某种基团相连接，转变成无活性的新化合物。

19、占领学说：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比。

20、基于受体结构的药物设计：是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。

它是基于靶点的“有的放矢”型，能够很快设计和优化出高效配体。

21、全新药物分子设计（从头设计方法）：根据受体的三维结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的全新配体分子。

它所构建的分子在空间和电性上与受体的三维结构互补，所以可能属于一种新的结构类型。

22、药物虚拟筛选：也称药物计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。

23、内在活性学说：药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。

24、硬药：为避免有害代谢物的产生，设计不受任何酶攻击的有效药物，称为“硬药”。

25、构效关系：是指从定性的角度讨论药物的化学结构和生物活性的关系，即分子结构和构象的变化与生物活性的有无及强弱之间的关系来推测药物的作用方式和机理。

二、单项选择题
1、下面关于“计算机辅助药物设计的意义”的描述，哪一个选项不是正确的？（ C ）。

A.加快研制新药的速度
B.节省新药开发工作的人力、物力、财力
C.使药物设计成功率达到80%以上
D.进行合理的药物设计，避免了盲目性。

2、下面关于有机化合物结构的说法哪个是错误的？（ C ）
A.有机物中，只发现为数有限的几种元素。

B.所有的有机物都含有碳。

C.所有的有机物都含有氢。

D.很多有机物含有O,N,卤素等原子。

3、反密码子存在下面哪类RNA中？（ D ）
A.snRNA
B.rRNA
C.mRNA
D.tRNA
4、下面哪个氨基酸含有吲哚环？（ A ）
A.色氨酸
B.苯丙氨酸
C.精氨酸
D.丝氨酸
5、下面哪个软件是进行量子化学研究的？（ A ）
A.Gaussian软件
B.Dock软件
C.Modeller软件
D.Chimera软件
6、下面哪个分子力场适用于研究计算高分子体系？（ B ）
A.AMBER力场
PASS力场
C.UFF力场
D.CHARMM力场
7、在研究靶标蛋白与配体相互作用时，常常采用的是下面哪个系综？（ C ）
A.正则系综
B.微正则系综
C.等温等压系综
D.等压等焓系综
8、模板定位法属于下面哪个CADD方法类型？（ A ）
A.从头设计方法
B.分子对接方法
C.药效团模型方法
D.定量构效关系方法
9、下面哪一项关于从头设计方法特征描述是正确？（ B ）
A.从头设计方法的计算量小
B.从头设计方法得到的化合物结构新颖
C.从头设计的化合物构象受限
D.化合物的可合成性强
10、ATP含有几个高能磷酸键？（ C ）
A.0
B.1
C.2
D.3
11、手性中心常用哪个符号标出？（ B ）
A.“-”
B.“*”
C.“%”
D.“&”
12、下面哪类RNA在蛋白质合成过程中参与氨基酸转运？（ D ）
A.snRNA
B.rRNA
C.mRNA
D.tRNA
13、下面哪个氨基酸侧链带负电荷？（ B ）
A.色氨酸
B.谷氨酸
C.精氨酸
D.丝氨酸
14、维持蛋白质二级结构的主要作用是（ A ）？
A.氢键作用
B.疏水作用
C.共价键作用
D.范德华作用
15、青霉素的发现属于下面哪种途径？（ A ）
A.偶然发现
B.天然有效成分作为先导化合物
C.已有药物作为先导化合物
D.随机筛选
16. 原子生长法属于下面哪个CADD方法类型？（ A ）
A.从头设计方法
B.分子对接方法
C.药效团模型方法
D.定量构效关系方法
17. 判断蛋白质晶体结构的最重要的标准是哪项？（ A ）
A分辨率B数据完整性C自由R因子Dφ和ψ曲线
18.拟采用同源模建方法构建某靶蛋白三维结构，在蛋白质数据库中查到其模板蛋白的四个晶体结构，其分辨率分别如下，哪个结构最适合用做模板蛋白结构？（ A ）
A 1.5埃
B 2.0埃
C 2.5埃
D 3.5埃
19. 下面哪一项关于药效团模型方法描述是错误的？（ A ）
A.结合这些药效团信息，总结出一些对活性至关重要的原子或基团以及它们之
间的定量关系
B.反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质
C.推测得到靶点物质信息，即得到虚拟受体模型，来设计新的配基分子。

D.药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法。

三、简答题
1、简述蛋白质晶体学如何帮助发现药物。

答：（1）分子水平上阐明药物的作用机制
（2）构效关系的分析
（3）结构辅助的先导化合物优化
（4）以结构为基础的药物设计
（5）用X-射线晶体学来筛选
2、简述药效团模型方法的概念和原理。

答：定义：从一组活性化合物的结构出发，确定化合物共同的药效作用模式，并依此设计新的化合物。

原理：结合药效团信息，总结出对活性至关重要的基团及它们之间的空间关系，反推受体的立体形状、结构和性质，从而推测得到靶点物质信息。

3、简述绞链学说内容。

答：绞链学说认为与药物结合的受体有两个部分，特异结合部分和非特异结合部分。

特异部分：即可以与激动剂结合，也可以与拮抗剂结合。

特异部位的结合主要是通过非键结合，其结合过程是可逆。

当生物效应发生后，配体即与受体解离。

受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。

非特异部分：仅仅是拮抗剂的结合部位。

结合此位点，导致受体功能下降；结合力较强；非竞争性，不可以通过提高激动剂的浓度，可以竞争拮抗剂的结合。

解释了加入过量激动剂也不能将拮抗剂除去的现象。

结合在非特异部位的拮抗剂称为非竞争性拮抗剂。

4、比较量子化学中从头计算和半经验计算两种方法的各自优缺点。

答：从头计算方法的优点是结果精度高，可靠性大。

但计算量极大，消耗机时太多。

只适用于中等大小的分子体系，对于一些复杂的体系难以处理。

半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机内存小、计算的体系大；缺点是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结构来进行性质比较时，往往可靠性不高。

5、计算机辅助药物设计方法是药物研发中重要的手段之一，列举出任一种计算机辅助药物设计方法，并简述其原理和基本步骤。

答：分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。

通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。

基本步骤：
●确定活性位点
●调整受体或配体的构象
●计算复合物的结合能
●最佳受体－配体复合物构象
6、简述类药五原则内容。

答：类药五原则用于筛选类药分子的基本法则，符合“五原则”的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

五条基本法则以下：
（1）分子量小于500；
（2）氢键给体数目小于5；
（3）氢键受体数目小于10；
（4）脂水分配系数小于5；
（5）可旋转键的数量不超过10个。

7、简述CADD在药物研发中应用方向和领域。

答：（1）靶蛋白的识别；
（2）高通量虚拟筛选；
（3）化合物优化；
（4）机理研究；
（5）理化性质参数预测；
（6）数据库构建。

8、简述蛋白质四级结构中各自的主要作用力。

答：一级结构：肽键(共价键)
二级结构：氢键
三级结构：疏水作用、-静电作用、-范德华力
四级结构：疏水作用、-二硫键、-离子键
9、比较量子化学与分子力学两种方法的不同之处及其联系。

答：（1）量子化学QM：
➢处理对象为电子
➢服从量子力学规律
➢主要研究反应过程
➢计算复杂（与轨道数有关）
（2）分子力学MM：
➢处理对象为原子
➢服从经典力学规律
➢构象分析
➢计算简单（与原子数有关）
两者相辅相成，分子力学计算结果可提供量子化学计算所需的分子构象坐标，而量子化学计算结果又给出了分子力学所不能给出的分子的电子性质。

10、简述分子对接原理和基本步骤。

答：原理：分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。

通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。

基本步骤：（1）确定活性位点；（2）调整受体或配体的构象；（3）计算复合物的结合能；（4）最佳受体－配体复合物构象。

11、原子生长法和碎片连接法都属于从头药物设计方法，简单描述这两种方法的概念，以及两者之间的异同之处。

答：（1）原子生长法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位根据静电性质、氢键性质、疏水性质逐个增加原子，以生长出与受体活性部位的形状、性质互补的新分子。

（2）碎片连接法：是一种从头药物设计方法，它将受点区域划分为不同子区域，将不同的形状和性质分子碎片（如，单一官能团）对接上去，再将子区域的碎片连接起来，就得到一个完整的分子。

构建分子的单元不同，前者为原子，后者为分子碎片。

生成分子的方式不同，前者是逐一连接，后者是先生成各个碎片，再将碎片连接起来。

12、受体学说是描述配体与受体相互作用的方式，其中诱导契合学说是最著名的学说，简述诱导契合学说内容及其过程。

答：诱导契合学说内容：酶并不是事先就以一种与底物互补的形状存在，而是在受到诱导之后才形成互补的形状。

底物一旦结合上去，就能诱导酶蛋白的构像发生相应的变化，从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，并引起底物发生反应。

反应结束当产物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。

其过程如下：
1)底物想酶靠近
2)酶与底物定向
3)酶与底物相互诱导变形
4)契合形成中间产物
5)产物脱离
13、描述基于配体结构的药物设计的概念。

常见的基于配体结构药物设计方法有哪两种，并简述其中任一种方法的概念和原理。

答：基于配体的药物设计：通过对一组已知活性化合物的相似性分析，获得共有的基团特征，把握药物与受体的作用，可以用来解析构效关系，设计新的化合物或具有新骨架的活性分子。

（1）常见的方法有药效团模型方法和构效关系分析方法。

（2）药效团模型定义：从一组活性化合物的结构出发，确定化合物共同的药效
作用模式，构建一个药效基团之间特定的三维排列方式，并依此设计新的化合物。

（3）原理：结合药效团信息，总结出对活性至关重要的基团及它们之间的空间关系，反推受体的立体形状、结构和性质，从而推测得到靶点物质信息。

14、受体学说是描述配体与受体相互作用的方式，在其发展过程中提出了哪些学说？
答：（1）“锁和钥匙”学说；（2）速率学说；（3）占领学说；（4）内在活性学说；（5）二态模型学说；（6）诱导契合学说；（7）绞链学说。

15、描述常见的药物－受体相互作用类型。

答：共价键：药物与受体的某些原子共享一对或数对电子。

（1）疏水作用：两个不溶于水的分子或分子的一部分之间的相互作用，能量效应和熵效应等热力学作用，使疏水基团趋于集聚在一起。

（2）氢键作用：与电负性大的原子X（氟、氯、氧、氮等）共价结合的氢，如与负电性大的原子Y（与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-H…Y形的键。

这种键称为氢键。

氢键具有饱和性和方向性。

（3）电荷转移：通过供体分子的电子从最高占有分子轨道转移导受体分子的最低空分子轨道，造成电荷的偏离，使两者结合起来，生成电子转移复合物。

（4）范德华力：相邻的电中性原子之间存在的微弱吸引力，它由瞬间偶极引起，属于非特异性力，极性分子和非极性分子都存在着这种力。

（5）静电作用离子键：两个具有相反电荷的离子之间的静电引力。

静电引力不受方向的影响。

（6）螯合作用：具有供电子基团的化合物与同一个金属离子结合形成环状结构的化合物，该过程称作螯合作用。

16、简述常见的前药设计方法。

答：常见的前药设计方法：
（1）提高生物利用度
（2）增强水溶性
（3）延长药物作用时间
（4）降低药物毒副作用
（5）提高作用部位特异性
（6）部位指向性药物输送
（7）部位特异性药物释放
17、描述全新药物分子设计（从头设计方法）的概念，指出常见的三种全新药物分子设计方法，并简述这三种方法的概念。

答：（1）全新药物分子设计（从头设计方法）：根据受体的三维结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的全新配体分子。

它所构建的分子在空间和电性上与受体的三维结构互补，所以可能属于一种新的结构类型。

（2）模板定位法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位使用模板构建出一个性质互补的骨架，再根据其他作用性质把分子骨架转化为具体分子。

（3）原子生长法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位根据静电性质、氢键性质、疏水性质逐个增加原子，以生长出与受体活性部位的形状、性质互补的新分子。

（4）碎片连接法：是一种从头药物设计方法，它将受点区域划分为不同子区域，将不同的形状和性质分子碎片（如，单一官能团）对接上去，再将子区域的碎片连接起来，就得到一个完整的分子。

18、简述药物虚拟筛选的概念以及其一般流程。

答：药物虚拟筛选也称药物计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。

一般流程：
（1）确定相关药物靶点；
（2）设计虚拟筛选策略；
初步过滤：排除非类药
虚拟筛选：药效团模型、分子对接
（3）生物活性评价。

19、简述先导化合物结构优化概念，并描述常见的先导化合物结构优化方法。

答：先导化合物结构优化：对先导化合物做进一步的结构修饰和改造，提高活性和特异性，改善药代动力学特性，衍生出选择性高、安全性好。

局部修饰：
➢同系物变化：同系列分子之间只相差一个亚甲基。

又包括单烷基衍生物变化、环烷基化合物变化、含有双官能团的直链化合物变化、末端含有
阳离子取代基化合物变化等。

➢环结构变换：例如开环闭环变化、扩环缩环变化、苯并化合物裂解变化、环体系的重新组合变化、环裂解。

➢构象限制
➢手性变换
●生物电子等排体
●功能团反转
●结构简单化
●结构拼合
20、简述分子对接的概念、原理和基本步骤。

答：在受体三维结构已知的基础上，通过受体和药物分子之间的几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。

原理：分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。

通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。

基本步骤：（1）确定活性位点；（2）调整受体或配体的构象；（3）计算复合物的结合能；（4）最佳受体－配体复合物构象。

21、描述比较分子力场方法和线性自由能相关关系两种方法的内容，并简述两者之间的关联和异同点。

答：比较分子场分析CoMFA：采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物生物活性与化合物周围各种力场空间分布间关系的模型。

它是目前应用最为广泛的3D-QSAR方法。

线性自由能相关方法:又称为Hansch－藤田分析法，是描述药物分子与受体相互作用（即药物活性值C）与药物分子的化学结构、疏水性参数π、电性效应σ、空间效应Es参数的相关关系。

仅用于描述同源物生物活性与各取代基理化参数间的依赖关系。

log(1/C)=-k1π2+k2π+k3σ+k4Es+ks
k1～k4代表各项因素贡献大小的系数，即权重。

比较分子力场与线性自由能相关关系两种方法的关联和异同点。

◆两者出发点、方法、维数不同，但有一定的对应性和相似性。

➢物理化学性质与周围的各种势场的分布有内在联系
➢分子势场包含理化参数所表示的信息
➢理化参数是分子势场的具体体现
➢比较分子力场方法中的氢离子、水分子、甲基探针分别对应于线性自由能相关关系中的电子效应、疏水常数、立体参数。

◆比较分子力场是线性自由能相关关系的深化和发展。

线性自由能相关关
系使用的立体参数只是给出总体积或粗略的立体性质，对于描述构型、构象是无能为力的。

◆两种方法都是以能量的变化为计算依据的。

◆线性自由能相关关系只用于同种结构类型的化合物。

CoMFA能对结构差异
较大的不同种类化合物做分析。