利可君的合成(实习论文)

利可君的合成研究
中文摘要：
目的：优化利血生的制备工艺。

方法：采用乙醇钠一甲苯反应体系代替钠一乙醚制备中间体α-甲酰基苯乙酸乙酯；在室温下L-半胱氨酸盐酸盐一水合物环合生成利可君，经过1
H-NMR 确证。

结论：改进后的工艺具有安全、高效、操作简便的特点。

关键词:利血生;α-甲酰基苯乙酸乙酯;合成
ABSTRACT ：OBJECTIVE:To improve the preparation of Leucogen. METHODS: The system
of ethylate sodium toluene system instead of Na-Et 2O system was employed in the synthesis of ethyl α-formylphenylacetate. Leucogen was prepared by condensation of L-cystine hydrochloride with ethyl α-formylphenylacetate at the room temperature. RESULTS :Ethyl α-formylphenyl acetate and Leucogen were synthesized in good yield. CONCLUSION: This technology is superior to others, due to its safety, simplicity and high yield.
KEY WORDS ：Leucogen; ethyl α-formylphenylacetate; Synthesis
1．前言
利可君(曾用名:利血生)，化学名为:2-(α-苯基-α-乙氧羧基-甲基)噻唑烷-4-羧酸，结构式如下:
O O
NH S
OH
O
利可君 C 14H 17O 4NS 295.36
血液系统疾病是临床原发性和继发性疾病中的常见病和多发病，常见的是白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、慢性系统性贫血、再生障碍性贫血等，利可君是治疗和预防血液系统疾病的有效药物之一。

白细胞通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物，是机体防御系统的一个重要组成部分。

当外周血白细胞(WBC)总数持续低于4.0x109 / L时，称为白细胞减少症((leukopenia)。

当白细胞严重减少时，人体会发生严重的难以控制的感染，危及生命。

白细胞减少可有遗传性、家族性、获得性等原因，其中获得性占多数。

药物、放射线、感染、毒素等均可导致白细胞减少，其中又以药物引起者最常见。

有统计数字显示，在美国约72%的粒细胞(白细胞的主要组成部分)缺乏症与应用普鲁卡因、抗甲状腺药物、柳氮磺胺毗陡等药物治疗有关。

白细胞减少症患者往往可出现身倦神疲、头晕眼花耳鸣、面色苍白、心悸失眠、四肢麻木、月经紊乱及闭经，严重甚至可发生晕厥等征候。

现代医学对血小板减少症和再生障碍性贫血主要采取对因治疗，如矫治失血和溶血、补充所缺乏的造血物质。

其次是应用造血药，严重贫血者应酌情给予输血。

本研究的目的是合成一种安全有效的治疗血小板减少症、再生障碍性贫血的化合物。

2. 实验部分
2.1 仪器与试剂
熔点仪：YRT-3熔点仪；1H-NMR仪器：BRUKER AV-300 型核磁共振仪，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。

所涉及的试剂如下表：
试剂产地含量规格
苯乙酸乙酯上海晶纯试剂有限
公司
≥99% -
甲酸乙酯国药集团化学试剂
有限公司
≥98.0% 化学纯
乙醇钠 上海凌峰化学试剂
有限公司 ≥80.0% LR （实验试剂）
碳酸氢钠 上海凌峰化学试剂
有限公司 ≥99.5% 分析纯 L-半胱氨酸盐酸盐
一水合物 中国惠兴生化试剂
有限公司 ≥90.0% - 无水乙醇 南京化学试剂有限
公司 ≥99.7% 分析纯 甲苯
上海凌峰化学试剂
有限公司
≥99.5%
分析纯
2.2 合成路线
+H
O 甲苯
H
ONa O
O
O O O
O H
O a.
b.
O
O H
O +NH 2
O OH
HS
.HCl
.
H 2O
253
O
O NH S
OH
O
2.3 具体操作
2.3.1、α-甲酰基苯乙酸乙酯的合成：
在5L 的反应瓶中加入甲苯（钠无水处理）2L ，加入乙醇钠45.6g （0.67 mol ），搅拌条件下，缓慢滴加苯乙酸乙酯100g （0.61mol ）和甲酸乙酯54.5g （0.736mol ）的混合液，控制反应温度在20-30℃之间。

加毕，随着反应的进行，溶液逐渐变稠，搅拌过夜。

TLC 点板显示反应完毕（展开剂：石油醚-乙酸乙酯=10:1）。

后处理：加入纯化水1L ，搅拌使固体溶解，静止分层，分液，取水层，用甲苯0.5L/次萃取两次，取水相，冷却至5-10℃，加入活性炭脱色，抽滤，取滤液，用1%的盐酸调pH 值1-2，析出大量固体，抽滤，用pH4-5的水溶液洗涤，真空干燥的白色固体85.5g ，产率：73.01%。

熔点：55.6-
60.7 ℃。

H-NMR（300MHz,DMSO-d6）δ:10.95(1H,s,CHO),7.86(1H,s,Ar-CH),
7.26 (5H,m, Ar-H),4.10(2H,m,CH
2),1.20(3H,m,CH
3
)。

2.3.2、利可君粗品的合成：
在1L的反应瓶中加入L-半胱氨酸盐酸盐一水合物69g（0.393mol），加入纯化水280ml，搅拌溶解，调pH值3-4；领取α-甲酰基苯乙酸乙酯75.5g （0.393mol），加入乙醇300ml使其溶解。

在常温下，将α-甲酰基苯乙酸乙酯慢慢滴加进L-半胱氨酸盐酸盐一水合物水溶液，常温搅拌过夜。

TLC点板显示反应完毕（展开剂：石油醚-乙酸乙酯=10:1）。

后处理：加入纯化水4L，搅拌2h，抽滤，用乙醇和水洗涤，抽干，真空干燥，得固体80g，收率：69.0%。

2.3.3、利可君粗品的精制：
在5L的反应瓶中加入粗品70g，加入乙醇3.5L，搅拌，升温至回流，底物溶解。

加入活性炭3.5g，回流搅拌10min，趁热抽滤，取滤液，自然冷却至室温，于5℃条件下析晶过夜，抽滤，固体用冷的乙醇洗涤，抽干，真空干燥，的固体52.3g，产率：74.7%。

熔点：157.4-158.9℃。

H-NMR（300MHz,DMSO-
d6）δ:12.91 (1H,s,COOH),δ:7.30 (5H,m,Ar-H)，5.26 (1H,d,Ar-CH)，4.08 (2H,m,CH
2
)，3.98 (1H,m,S-CH-N),3.72 (1H,d,α-CH), 3.13 (1H,m,
NH),2.72(1H,m,β-CH
2)，1.13(3H,t,CH
3
)。

3、结果分析讨论：
a、第一步反应将文献报道的苯溶剂成功替换成甲苯。

b、反应的中间体以固体的形式拿到，国内的文献和专利都是减压蒸馏获得的，固体中间体便于投料、纯化和工业生产时的质量控制。

c、利可君粗品经乙醇纯化后，纯度能达99%以上，熔点也与国家标准一致。

d、整个反应都是常规操作，且总的反应周期较短，便于工业化生产。

4、参考文献：
4.1 CN200410054101.3
4.2 Improvement of the technological method for the synthesis of Leucogen.
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal,Vol.10,No.8,106-107,1976.
5、附件：
5.1 α-甲酰基苯乙酸乙酯的核磁共振氢谱
5.2 利可君的核磁共振氢谱
致谢
本论文是在指导老师储刚悉心指导下完成的。

储刚老师渊博的学识，严谨的治学、先进的思想深深地感染着我，必将令我受益终生。

半年来，指导师在工作上、学习上和生活上给予学生的悉心的指导和无微不至的关怀，学生将永远铭刻在心。

在指导老师身边工作和学习的美好时光是值得学生我留念一生的。

在此，深深地感谢辛勤栽培了我的储刚老师。

核磁共振是由中国药科大学老师完成，在此向他们表示感谢。

感谢我的父亲和母亲多年来对我的成长和学业给予的无私的关心和支持!
谨此向所有关心、教育和帮助过我的老师和同学表示深深的谢意。

5.1 α-甲酰基苯乙酸乙酯的核磁共振氢谱
5.2 利可君的核磁共振氢谱。