一种由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110174812.8
(22)申请日 2021.02.07
(71)申请人 河北工业大学
地址 300130 天津市红桥区丁字沽光荣道8
号河北工业大学东院330#
(72)发明人 薛伟　杨瀚森　李芳　谢丽莎　
孙道来　赵新强　王延吉　
(74)专利代理机构 天津翰林知识产权代理事务
所(普通合伙) 12210
代理人 赵凤英
(51)Int.Cl.
C07D 473/10(2006.01)
(54)发明名称
一种由3-甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的
方法
(57)摘要
本发明为一种由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备
可可碱的方法。

该方法包括以下步骤：向反应釜
加入3‑甲基黄嘌呤、碳酸二甲酯和溶剂，在120～
210℃、搅拌条件下，反应2～11小时；冷却至室温
后，过滤、洗涤滤饼，然后将其在50～70℃减压干
燥，得到的固体即为粗可可碱；所述的溶剂为水
和低共熔溶剂中的一种或两种。

本发明不需调节
pH值，不使用任何催化剂，降低了生产成本，3‑甲
基黄嘌呤最高可达89.9％，可可碱选择性为
98.2％。

权利要求书1页 说明书4页CN 112724143 A 2021.04.30
C N 112724143
A
1.一种由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法，其特征为该方法包括以下步骤：向反应釜加入3‑甲基黄嘌呤、碳酸二甲酯和溶剂，在120～210℃、搅拌条件下，反应2～11小时；冷却至室温后，过滤、洗涤滤饼，然后将其在50～70℃减压干燥，得到的固体即为粗可可碱；
其中，摩尔比为3‑甲基黄嘌呤：碳酸二甲酯＝1:2～50；每0.01摩尔3‑甲基黄嘌呤加入5～60mL溶剂；
所述的溶剂为水和低共熔溶剂中的一种或两种。

2.如权利要求1所述的由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法，其特征为所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素、氯化胆碱/乙二醇、四丁基溴化铵/乙二醇或四丁基溴化铵/三甘醇。

3.如权利要求2所述的由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法，其特征为所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素时，摩尔比为氯化胆碱：尿素＝1：2；为氯化胆碱/乙二醇时，摩尔比为氯化胆碱：乙二醇＝1：2；为四丁基溴化铵/乙二醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：乙二醇＝1：4，为四丁基溴化铵/三甘醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：三甘醇＝1：4。

权　利　要　求　书1/1页CN 112724143 A
一种由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法
技术领域：
[0001]本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种可可碱的制备方法。

背景技术：
[0002]可可碱是一种黄嘌呤生物碱化合物，常态呈白色针状结晶或结晶性粉末，其化学
名为3,7‑二甲基黄嘌呤，分子式为C
7H
8
N
4
O
2
，分子量为180.16。

[0003]可可碱可作为苦味剂用于食品添加剂，并且作为一种黄嘌呤类的中枢兴奋药，其本身具有利尿、心肌兴奋、血管舒张、平滑肌松弛等作用。

另外，可可碱还可用作制备己酮可可碱的初始原料。

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤的衍生物，可改善血液流动，并用于治疗间歇性跋行和血管性痴呆病。

[0004]通常，可可碱的制备方法包括：(1)由黄嘌呤甲基化制备可可碱。

将黄嘌呤溶于氢氧化钠水溶液中，控制pH值8.2‑8.5，滴加硫酸二甲酯(DMS)进行甲基化反应。

(2)由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱。

将3‑甲基黄嘌呤溶于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等碱性水溶液中，然后滴加DMS进行甲基化反应。

[0005]典型的甲基化试剂有碘甲烷、溴甲烷、DMS和氯甲烷等，这些甲基化试剂大都具有毒性，因此其使用在工业生产中受到限制。

但是，在现有工业技术中，制备可可碱所采用的甲基化反应试剂仍为DMS，反应过程中会产生大量废水，需要在排放前进行复杂的处理；而且DMS及其反应后生成的致癌性副产物硫酸单甲酯均具有较高的毒性，不符合绿色化学化工的发展趋势。

发明内容：
[0006]本发明的目的是针对当前技术存在的不足，提供一种由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法。

该方法在将碳酸二甲酯(DMC)作为甲基化试剂基础上，不使用任何催化剂，采用水、低共熔溶剂、或者二者任意比例的混合物为溶剂。

在此溶剂的环境下，3‑甲基黄嘌呤与DMC的反应活性高，同时还可避免过度甲基化反应，提高了生成可可碱的选择性。

本发明不需调节pH值，降低了生产成本，3‑甲基黄嘌呤最高可达89.9％，可可碱选择性为98.2％。

[0007]本发明的技术方案为：
[0008]一种由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的方法，包括以下步骤：
[0009]向反应釜加入3‑甲基黄嘌呤、碳酸二甲酯和溶剂，在120～210℃、搅拌条件下，反应2～11小时；冷却至室温后，过滤、洗涤滤饼，然后将其在50～70℃减压干燥，得到的固体即为粗可可碱。

[0010]其中，摩尔比为3‑甲基黄嘌呤：碳酸二甲酯＝1:2～50；每0.01摩尔3‑甲基黄嘌呤加入5～60mL溶剂。

[0011]所述的溶剂为水和低共熔溶剂中的一种或两种。

[0012]所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素、氯化胆碱/乙二醇、四丁基溴化铵/乙二醇或
四丁基溴化铵/三甘醇。

[0013]所述的低共熔溶剂为氯化胆碱/尿素时，摩尔比为氯化胆碱：尿素＝1：2；为氯化胆碱/乙二醇时，摩尔比为氯化胆碱：乙二醇＝1：2；为四丁基溴化铵/乙二醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：乙二醇＝1：4，为四丁基溴化铵/三甘醇时，摩尔比为四丁基溴化铵：三甘醇＝1：4。

[0014]本发明的实质性特点为：
[0015]目前，在由3‑甲基黄嘌呤甲基化制备可可碱的相关专利中，均使用剧毒的DMS作为甲基化试剂，且需要碱性环境，反应体系复杂，副产物较多，分离困难。

而本发明使用绿色化学品DMC作为甲基化试剂，不使用任何催化剂，使用水、低共熔溶剂或二者的混合物作为溶剂，不需要调节pH值，反应体系简单。

DMC与3‑甲基黄嘌呤发生甲基化反应，3‑甲基黄嘌呤转化率最高可达89.9％，可可碱选择性为98.2％。

[0016]本发明的有益效果为：
[0017] 1.本发明使用绿色化学品DMC代替剧毒的DMS作为甲基化试剂。

[0018] 2.本发明使用水、低共熔溶剂或二者的混合物作为溶剂，不使用任何催化剂，不需要调节pH值，降低了反应体系的复杂性，降低了生产成本。

具体实施方式：
[0019]下面结合实施例详细描述本发明，但实施例不应限制本发明的范围。

[0020]本发明3‑甲基黄嘌呤与DMC的反应方程式如下式所示：
[0021]
[0022]实施例1
[0023]向100mL高压反应釜中加入0.009mol的3‑甲基黄嘌呤、0.067mol的DMC和10mL水，密闭(以下实施例同)后在160℃反应3小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。

使用高效液相色谱(HPLC)检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为43.4％，可可碱选择性为98.4％。

[0024]所得粗可可碱通过在氢氧化钠水溶液中溶解、活性炭脱色和重结晶得到纯品。

利用HPLC分析，纯度大于99.2％。

[0025]实施例2
[0026]向100mL高压反应釜中加入0.006mol的3‑甲基黄嘌呤、0.067mol的DMC和10mL水，在160℃反应3小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，，得到粗可可碱。

使用HPLC检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为60.3％，可可碱选择性为98.1％。

[0027]实施例3
[0028]向100mL高压反应釜中加入0.006mol的3‑甲基黄嘌呤、0.067mol的DMC和10mL水，在160℃反应9小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。

使用HPLC检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为89.9％，可可碱选择性为98.2％。

[0029]实施例4
[0030]向100mL高压反应釜中加入0.006mol的3‑甲基黄嘌呤、0.03mol的DMC和10mL水，在160℃反应9小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。

使用HPLC检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为60.3％，可可碱选择性为96.8％。

[0031]实施例5
[0032]向100mL高压反应釜中加入0.006mol的3‑甲基黄嘌呤、0.067mol的DMC和10mL低共熔溶剂(氯化胆碱/尿素(摩尔比1:2)，在160℃反应9小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。

使用HPLC检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为85.6％，可可碱选择性为95.0％。

[0033]实施例6～8
[0034]与实施例5的步骤相同，只是改变实验中使用的低共熔溶剂种类为氯化胆碱/乙二醇(摩尔比1:2)、四丁基溴化铵/乙二醇(摩尔比1:4)、四丁基溴化铵/三甘醇(摩尔比1:4)，分别进行3‑甲基黄嘌呤与DMC的甲基化反应，反应条件同实施例5，反应结果见下表。

[0035]
[0036]实施例9
[0037]向100mL高压反应釜中加入0.006mol的3‑甲基黄嘌呤、0.067mol的DMC、5mL水和5mL氯化胆碱/尿素(摩尔比1:2)，在160℃反应9小时。

反应结束后冷却至室温，过滤，用水洗涤滤饼，并在60℃减压干燥，得到粗可可碱。

使用HPLC检测，3‑甲基黄嘌呤转化率为88.6％，可可碱选择性为93.5％。

[0038]实施例10～12
[0039]与实施例9的步骤相同，只是改变反应时间，分别进行3‑甲基黄嘌呤与DMC的甲基化反应，反应条件同实施例9，反应结果见下表。

[0040]
[0041]实施例13～15
[0042]与实施例9的步骤相同，改变反应溶剂为水与其他低共熔溶剂的混合物，分别进行3‑甲基黄嘌呤与DMC的甲基化反应，反应时间同实施例10(3小时)，反应结果见下表。

[0044]本发明未尽事宜为公知技术。