血清IgG4水平对类风湿关节炎疾病活动度及共病发生的临床意义

论 著（临床研究）
血清ＩｇＧ４水平对类风湿关节炎疾病活动度及共病发生的临床意义
王子铭，周　莹，李晓军，虞　伟
［摘要］　目的　ＩｇＧ４在类风湿关节炎（ＲＡ）患者中的临床意义尚不明确。

文中旨在探讨血清ＩｇＧ４水平与类风湿关节炎疾病活动度的关系，分析其在ＲＡ共病（多系统受累）发生中的临床意义。

　方法　纳入２０１３年９月－２０１７年５月在东部战区总医院确诊为Ｒ
Ａ患者１２３例，并按照性别、年龄１∶１匹配原则设定同期体检健康者及疾病对照组。

比较３组患者ＩｇＧ４水平。

依据ＤＡＳ２８ ＣＲＰ将ＲＡ患者分为缓解组、低活动度组、中活动度组、高活动度组，比较血清ＩｇＧ４水平，评估ＩｇＧ４高值ＲＡ患者实验室检查及临床特征，分析其与疾病活动指标之间的相关性。

采用单因素分析和ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归法研究影响ＲＡ合并骨骼肌肉系统受累的危险因素。

　结果　ＲＡ患者血清ＩｇＧ４水平［４８０．０（２５７．０～９６５．０）ｍｇ／Ｌ］高于健康对照组［３５７．０（２４０．０～７０４．０）ｍｇ／Ｌ，Ｐ＜０．０５］及疾病对照组［３３０．０（１６７．０～６２４．０）ｍｇ／Ｌ，Ｐ＜０．０１］；但ＲＡ患者不同疾病活动度组间ＩｇＧ４水平差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；ＲＡ患者ＩｇＧ４高值组（ＩｇＧ４≥１８３２ｍｇ／Ｌ）和ＩｇＧ４水平正常组（ＩｇＧ４＜１８３２ｍｇ／Ｌ）Ｃ３、Ｃ４、ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＲＤＷ、ＰＬＴ、ＰＬＲ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、ＲＦ、Ａ ＣＣＰ差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；相关分析结果显示，血清ＩｇＧ４水平与Ｃ３、Ｃ４、ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＲＤＷ、ＰＬＴ、ＰＬＲ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、ＲＦ、Ａ ＣＣＰ均无显著相关性（Ｐ均＞０．０５）；ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病发生率为５５．３％，合并组较不合并组患者具有年龄大，病程长，ＩｇＧ４、ＩｇＥ、ＲＦ、ＣＲＰ、ＰＬＴ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、循环系统及消化系统受累发生率高等特点（Ｐ＜０．０５）；ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果显示，年龄≥５５岁［ＯＲ＝４．４３７，９５％ＣＩ（１．７２３，１１．４２４），Ｐ＝０．００２］，病程≥７２个月［ＯＲ＝３．７７６，９５％ＣＩ（１．３８４，１０．３０５），Ｐ＝０．００９］，ＩｇＧ４≥１８３２ｍｇ／Ｌ［ＯＲ＝４．６５０，９５％ＣＩ（１．０６４，２０．３１７），Ｐ＝０．０４１］是ＲＡ患者合并骨骼肌肉系统受累的危险因素。

　结论　ＲＡ患者血清ＩｇＧ４升高普遍存在，且ＩｇＧ４升高是ＲＡ合并骨骼肌肉系统的危险因素；但与疾病活动无相关性。

［关键词］　类风湿关节炎；血清ＩｇＧ４；骨骼肌肉系统受累
［中图分类号］　Ｒ５９３．２２ ［文献标志码］　Ａ ［文章编号］　１００８ ８１９９（２０２０）１１ １１６１ ０６ ［ＤＯＩ］　１０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８ ８１９９．２０２０．１１．００８
基金项目：国家自然科学基金（８１０７１４１９）；江苏省科技支
撑计划 社会发展项目（ＢＥ２０１１７８６）
作者单位：２１０００２南京，南京大学医学院附属金陵医院
（东部战区总医院）中心实验科［王子铭（医学硕士研究生）、周　莹、李晓军］；２１００００南京，南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院医学检验科（虞　伟）
通信作者：虞　伟，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｗｅｉ２１１＠１２６．ｃｏｍ
ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ
ＷＡＮＧＺｉ ｍｉｎｇ１，ＺＨＯＵＹｉｎｇ１，ＬＩＸｉａｏ ｊｕｎ１，ＹＵＷｅｉ
２（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＪｉｎｌｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ／ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓ ｐｉｔａｌｏｆＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄ，ＰＬＡ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００２，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｉ ｋａｎｇＸｉａｎｌｉｎＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００００，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＩｇＧ４ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）ｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．ＴｈｉｓｓｔｕｄｙａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌａｎｄｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄａｎａ ｌｙｚｅｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ（ｍｕｌｔｉ ｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｕｎｄｅｒｔａｋｅｎｏｆ１２３ｃａｓｅｓｏｆＲＡｐａｔｉｅｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｔｔｈｅＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３ｔｏＭａｙ２０１７．
·１６１１·医学研究生学报２０２０年１１月第３３卷第１１期　ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０２０
Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｇｅｎｄｅｒａｎｄａｇｅ１∶１ｍａｔｃｈｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅ，１２３ｈｅａｌｔｈｙｐｅｒｓｏｎｓａｎｄ１２３ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｍａｔｃｈｅｄａｎｄｉｎｃｌｕｄ ｅｄ．ＴｈｅＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓｏｆｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＤＡＳ２８ ＣＲＰ，ＲＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｆｕｒｔｈｅｒｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅｒｅｍｉｓ ｓｉｏｎｇｒｏｕｐ，ｌｏｗａｃｔｉｖｉｔｙｇｒｏｕｐ，ｍｉｄｄｌｅａｃｔｉｖｉｔｙｇｒｏｕｐ，ａｎｄｈｉｇｈａｃｔｉｖｉｔｙｇｒｏｕｐ，ａｎｄｔｈｅｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄａｍｏｎｇｔｈｏｓｅｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ．ＴｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＲＡｗｉｔｈｈｉｇｈＩｇＧ４ｗｅｒｅｆｕｒｔｈｅｒｅｖａｌｕａｔｅｄ，ａｌｓｏｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．ＴｈｅｌｅｖｅｌｏｆＩｇＧ４ｉｎＲＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｓｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｓｉｎｇｌｅ ｆａｃｔｏｒａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｂｉｎａｒｙｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆＲＡｗｉｔｈｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｏｆＲＡｐａｔｉｅｎｔｓ（４８０．０［２５７．０－９６５．０］ｍｇ／Ｌ）ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｔｈｅｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（３５７．０［２４０．０－７０４．０］ｍｇ／Ｌ）ａｎｄｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（３３０．０［１６７．０－６２４．０］ｍｇ／Ｌ）；ｂｕｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓｂｅｔｗｅｅｎＲＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ；ｔｈｅｒｅｗａｓａｌｓｏｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎＣ３，Ｃ４，ＣＲＰ，ＥＳＲ，ＲＤＷ，ＰＬＴ，ＰＬＲ，Ａ ＣＣＰ，ＲＦ，Ａ ＣＣＰｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｈｉｇｈＩｇＧ４ｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｎｏｒｍａｌＩｇＧ４ｇｒｏｕｐ，ｅｉｔｈｅｒ．Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙ ｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｌｅｖｅｌａｎｄＣ３，Ｃ４，ＣＲＰ，ＥＳＲ，ＲＤＷ，ＰＬＴ，ＰＬＲ，ＤＡＳ２８ ＣＲＰ，ＲＦ，Ａ ＣＣＰ（Ｐ＞０．０５ｆｏｒａｌｌ）．ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＲＡｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｗａｓ５５．３％．Ｔｈｅａｇｅ，ｄｕｒａｔｉｏｎ，ＩｇＧ４，ＩｇＥ，ＲＦ，ＣＲＰ，ＰＬＴ，ＤＡＳ２８ ＣＲＰ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ，ａｎｄｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉ ｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｇｒｏｕｐ（ｎ＝６８）ｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｎｏｔｃｏｍｂｉｎｅｄ（ｎ＝５５）（Ｐ＜０．０５ｆｏｒａｌｌ）．Ｂｉｎａｒｙｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌ ｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅａｇｅｏｖｅｒ５５ｙｅａｒｓ，ｄｕｒａｔｉｏｎｏｖｅｒ７２ｍｏｎｔｈｓ，ａｎｄＩｇＧ４ｏｖｅｒ１８３２ｍｇ／ＬｗｅｒｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆＲＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｓ ｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＲａｉｓｅｄｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｉｓｃｏｍｍｏｎｉｎＲＡｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｅｌｅｖａｔｅｄＩｇＧ４ｉｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒＲＡｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍ，ｂｕｔｉｔｈａｓｎｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ｓｅｒｕｍＩｇＧ４；ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
０　引 言
类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是常见的炎症性自身免疫疾病，发病机制尚未明确。

ＲＡ患者随病情进展可出现局部或全身的骨质破坏［１］；同时ＲＡ多系统受累使其生活质量降低，乃至病死率升高［２－３］。

随着对ＩｇＧ４相关疾病的深入研究，血清ＩｇＧ４因其特异性较低而失去核心地位［４］；但在其他疾病中，尤其自身免疫疾病中的升高逐步引起医务工作者的重视。

有研究发现ＩｇＧ４可能与ＲＡ疾病活动相关［７］；但也有研究认为，血清ＩｇＧ４以抗炎分子和致病因子的双重矛盾身份而引发疾病［５－６］。

目前国内外对血清ＩｇＧ４与疾病活动关系的研究较少，关于血清ＩｇＧ４在其合并系统疾病时的临床意义亦鲜见有报道。

本研究基于临床检验数据验证ＩｇＧ４与ＲＡ疾病活动关系的同时，进一步探讨其在ＲＡ共病（多系统受累）中的临床意义，以期为探讨ＲＡ发病机制及ＩｇＧ４在ＲＡ疾病诊疗中的作用提供参考。

１　资料与方法
１．１　研究对象　研究纳入２０１３年９月至２０１７年５月在东部战区总医院确诊为类风湿关节炎患者１２３例为ＲＡ组。

患者平均（５４．２±１５．１）岁，其中女性９３例（７５．６％），中位病程７２个月。

所有患者均满足２０１０ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ的诊断标准［８］。

按照年龄（±３）、性别１∶１匹配１２３例健康对照组和１２３例疾病对照组。

健康对照组为同期体检正常，且排除明显自身免疫倾向的健康者；疾病对照组选自同期确诊的其他自身免疫病，包括干燥综合征患者（４６例）、系统性红斑狼疮患者（２５例）、皮肌炎患者（４６例）、未分化结缔组织病患者（６例），均符合相应的疾病诊断标准［９－１２］。

本研究经东部战区总医院伦理委员会审核批准（批件号：２０１５ＮＺＧＫＪ ０９４），所有研究对象均签署知情同意书。

１．２　研究方法　收集患者的临床资料，包括性别、年龄、共病（多系统受累）、疾病活动指数（ｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｓｃｏｒｅ２８ｊｏｉｎｔｓＣ ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＤＡＳ２８ ＣＲＰ）、压痛关节数（ｔｅｎｄｅｒｊｏｉｎｔｃｏｕｎｔ，ＴＪＣ）、肿胀关节数（ｓｗｏｌｌｅｎｊｏｉｎｔｃｏｕｎｔ，ＳＪＣ）等；测定实验室检验指标，包括血常规、血沉（ＥＳＲ）、Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）、外周血补体Ｃ３、Ｃ４、抗ＣＣＰ抗体（Ａ ＣＣＰ）、类风湿因子（ＲＦ）、体液免疫指标ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＧ４等。

１．３　统计学分析　采用ＳＰＳＳ２３．０软件进行统计分析。

计量资料符合正态分布的数据以（ｘ±ｓ）表示，组间比较采用独立样本ｔ检验；不符合正态分布的数据以Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）表示，组间比较采用Ｍａｎｎ ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验，多个独立样本组间比较采用Ｋｒｕｓｋａｌ ＷａｌｌｉｓＨ检验；计数资料以ｎ（％）形式表示，
·
２
６
１
１
·医学研究生学报２０２０年１１月第３３卷第１１期　ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０２０
组间比较采用χ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法；相关性
分析采用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析；ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病的危险因素分析采用二元Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归。

以Ｐ≤０．０５为有统计学意义。

２　结 果
２．１　一般资料比较　ＲＡ组、健康对照组及疾病对照组血清ＩｇＧ４水平差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），见图１，表１。

ＲＡ组、健康对照组及疾病对照组中，血清ＩｇＧ４相应的升高率依次为：１８例（１４．６％）、６例（４．９％）及５例（４．１％）；ＩｇＧ４／ＩｇＧ比值升高率依次为２
２（１７．９％）、６例（４．９％）、６例（４．９％），差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。

２．２　ＩｇＧ４与ＲＡ疾病活动的关系　ＩｇＧ４水平在不同ＤＡＳ２８ ＣＲＰ的ＲＡ患者间差异无统计学意义（
χ２＝１．４８０，Ｐ＝０．６８７）。

高ＩｇＧ４患者较正常者在反映疾病活动的红细胞分布宽度（
ＲＤＷ）、血小板计数（ＰＬＴ）、血小板／淋巴细胞（ＰＬＲ）、Ｃ３、Ｃ４、ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、ＲＦ、Ａ ＣＣＰ等血清学指标差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

进一步Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分
析示，血清ＩｇＧ４水平与Ｃ３、Ｃ４、ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＲＤＷ、ＰＬＴ、ＰＬＲ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、ＲＦ、Ａ ＣＣＰ均无显著相关性（
Ｐ＞０．０５）。

见图２。

Ｐ＜０．０５、 Ｐ
＜０．０１图１　ＲＡ组、健康对照组及疾病对照组ＩｇＧ４水平比较Ｆｉｇｕｒｅ１　ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＩｇＧ４ｌｅｖｅｌｓｂｅｔｗｅｅｎＲＡｇｒｏｕｐ
ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ
表１　入组对象基线特征表
Ｔａｂｌｅ１　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｂａｓｅｌｉｎｅｄａｔａｉｎｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ
基线特征健康对照组（ｎ＝１２３）
疾病对照组（ｎ＝１２３）
ＲＡ组（ｎ＝１２３）女／男（ｎ）９３／３０９３／３０９３／３０年龄（ｘ±ｓ，岁）５２．５±１４．８５０．５±１３．９５４．２±１５．１
ＩｇＧ４［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｇ／Ｌ］３５７．０（２４０．０，７０４．０）３３０．０（１６７．０，６２４．０）
４８０．０（２５７．０，９６５．０）
＃
ＩｇＧ４／ＩｇＧ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］３．０（１．９，５．７）２．６（１．０，４．９）
４．３（２．２，７．８）
＃
ＩｇＧ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１２．５０（１０．９０，１４．２０）１３．６０（１１．１０，１８．３０）
１２．２０（１０．５０，１５．３０）
＃
ＩｇＥ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ＩＵ／ｍＬ］３０．２０（１８．００，６８．００）４６．８０（１８．００，１５７．００）
６４．２０（１８．００，２００．００）
ＩｇＡ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１．９７（１．４８，２．３４）２．２８（１．７８，３．１２）
２．５０（１．８８，３．４５）
ＩｇＭ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１．０７（０．７４，１．３８）０．９９（０．６８，１．５３）
１．３１（０．８５，１．７３）
＃
Ｃ３［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１．０２（０．８９，１．１８）０．８８（０．７５，１．０２）
１．１１（０．９４，１．２４） ＃
Ｃ４［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］０．２２（０．１８，０．２５）０．２０（０．１４，０．２５）
０．２４（０．１７，０．３１）
ＲＦ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ＩＵ／ｍＬ］１８．００（１８．００，１８．００）１８．００（１８．００，２４．３０）
１０１．００（１８．００，４８８．００）
＃
ＣＲＰ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｇ／Ｌ］１．４３（０．６３，２．７７）２．８０（０．９０，１６．５０）
２１．５０（３．９０，６６．００）
＃
ＥＳＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｍ／ｈ］８．００（５．００，１０．０１）２１．００（１１．００，３６．００）
４５．００（２３．００，７３．００）
＃
ＮＬＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］０．７２（０．４１，０．８３）２．７９（１．７７，３．７７）
２．７１（２．０２，４．１７）
ＰＬＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］１３３．６３（１０３．１７，１４０．９９）１５９．８３（１０４．２２，２０３．５５）
１８０．０５（１３２．９５，２４９．４９）
＃
Ｈｂ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１３３．５１（１３０．００，１３７．００）１１７．２５（１０６．００，１３０．００）
１０７．００（９４．００，１２０．００）
＃
ＬＹＭＰＨ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］３３．１８（３０．９，３６．７）２６．５５（１９．４０，３３．２０）
２４．００（１７．４０，２９．６０）
ＭＰＶ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｆＬ］１０．７８（１０．４０，１１．１０）１０．９０（１０．１０，１１．４０）
１０．４０（９．７０，１１．４０）
＃
ＮＥＵＴ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］
５８．３７（５５．５０，６０．７０）６３．９０（５６．１０，７２．００）
６６．６０（５８．７０，７４．００）
ＰＬＴ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），×１０９／Ｌ］
２１７．００（１９５．００，２２７．００）１９２．００（１３９．００，２３８．００）
２５２．００（２０４．００，３３９．００）
＃
红细胞分布宽度［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］
１３．２８（１２．７０，１３．３０）１４．３０（１３．４０，１５．３０）
１４．６０（１３．３０，１６．２０）
ＷＢＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），×１０９／Ｌ］
５．５４（４．６０，６．２０）５．００（３．７０，６．４０）６．２０（５．１０，８．００）
＃
抗ＣＣＰ抗体［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），Ｕ／ｍＬ］０．６２（０．４５，０．６３）
０．４５（０．４５，３．２３）
４２．４０（０．７０，１８３．６０）
＃
病程［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），月］－－７２（１２，１４４）ＴＪＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｎ］－－８（２，２０）ＳＪＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｎ］
－
－
２（０，１０）
与健康对照组比较， Ｐ
＜０．０５；与疾病对照组比较，＃Ｐ＜０．０５·
３６１１·医学研究生学报２０２０年１１月第３３卷第１１期　ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０２０
图２　ＲＡ患者ＩｇＧ４与各指标的相关性
Ｆｉｇｕｒｅ２　ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｂｅｔｗｅｅｎＩｇＧ４ａｎｄｖａｒｉｏｕｓｉｎ ｄｉｃａｔｏｒｓｉｎＲＡｐａｔｉｅｎｔｓ
２．３　ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病的单因素分析　ＲＡ合并不同临床特征患者（除外合并骨骼肌肉系统疾病）较不合并者ＩｇＧ４水平差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表２。

在６８例（５５．３％）合并骨骼肌肉系统疾病ＲＡ患者中，骨质疏松或骨量减少患者６３例（９２．６％）、骨关节炎患者４例（５．９％）、股骨头坏死患者３例（４．４％）、行股骨头置换术１例（１．５％）。

合并骨骼肌肉系统ＲＡ患者平均年龄显著高于不合并者（Ｐ＜０．０５）；同时伴有病程长以及高ＩｇＧ４、ＩｇＥ、ＲＦ、ＣＲＰ、ＰＬＴ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、循环系统受累及消化系统受累发生率等特点（Ｐ＜０．０５）。

见表３。

表２　本组ＲＡ患者根据临床特征和疾病活动度不同分组后的ＩｇＧ４水平比较［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］
Ｔａｂｌｅ２　ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＩｇＧ４ｉｎＲＡｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｍ（Ｐ２５，
Ｐ７５）］
临床特征ｎ（％）合并不合并Ｐ值
ＤＡＳ２８≥３．２８９（７２．４）４４７．５（３２３．０，１４４．０）４８５．０（２３９．０，９６３．５）０．８０８
骨骼肌肉系统受累６８（５５．３）５４４．５（３２９．５，１４２５．０）３８４．０（１６９．０，８１２．０）０．００６
呼吸系统受累４７（３８．２）４２０．０（２５７．０，６６５．０）５６１．０（２５９．０，１３４２．５）０．１１７
感染性疾病１２（９．８）５００．５（２２８．５，８３３．７）４７９．０（２５７．０，１１２０．０）０．７６５
循环系统受累８７（７０．７）４８５．０（２５１．０，９６２．０）４４７．５（３１９．０，１０８１．３）０．８１３
其他风湿病２６（２１．１）３４４．０（１９２．７，１０８４．０）５１６．０（３１８．５，１０３２．５）０．２６８
内分泌系统受累２０（１６．３）５４９．０（３２９．５，１７８７．５）４７４．０（２４８．０，９５９．０）０．３２７
泌尿系统受累１３（１０．６）５４８．０（１７６．０，１２２５．０）４７６．５（２５８．５，９６２．７）０．９８７
消化系统受累２８（２２．８）４４５．５（３３４．０，２１７７．５）４８０．０（２０６．０，９５９．０）０．２３５
神经系统受累１０（８．１）４８４．５（２１０．５，９５３．７）４８０．０（２５８．０，１１１０．０）０．９３０表３　ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病和不合并患者比较
Ｔａｂｌｅ３　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｄｉｃａｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ
指标
不合并骨骼肌肉系统疾病
（ｎ＝５５）
合并骨骼肌肉系统疾病
（ｎ＝６８）
Ｐ值
女／男（ｎ）３９／１６５４／１４０．２７５年龄（ｘ±ｓ，岁）４７．３±１４．４５９．７±１３．４０．００１ＩｇＧ４［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｇ／Ｌ］３８４．０（１６９．０，８１２．０）５４４．５（３２９．５，１４２５．０）０．００６ＩｇＧ４／ＩｇＧ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］３．３４（１．５６，６．３６）４．８４（２．８９，９．７３）０．０６９ＩｇＧ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１２．４０（１０．４０，１４．６０）１２．２０（１０．５２，１５．４５）０．６５６ＩｇＥ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ＩＵ／ｍＬ］３８．２０（１８．００，１６５．００）９５．９０（３１．９５，２１０．００）０．０４２ＩｇＡ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］２．４７（１．６５，３．４５）２．５０（２．０１，３．４９）０．３１８ＩｇＭ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１．２８（０．８５，１．７３）１．３２（０．８５，１．７９）０．６３６Ｃ３［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１．０７（０．８８，１．２１）１．１３（０．９８，１．３５）０．０６６Ｃ４［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］０．２４（０．１８，０．３０）０．２４（０．１７，０．３２）０．５２５ＲＦ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ＩＵ／ｍＬ］４６．４０（１８．００，２６５．００）１６９．５０（２１．７８，５８５．００）０．０２３ＣＲＰ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｇ／Ｌ］９．６０（１．９０，３６．１０）２９．３０（８．４８，７５．３０）０．００８ＥＳＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｍｍ／ｈ］３３．００（１３．００，５５．００）５４．００（３４．００，８５．２５）０．００１ＮＬＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］２．７１（２．１０，３．９４）２．７２（１．９９，４．６７）０．７４７ＰＬＲ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］１７７．０５（１２４．７６，２４５．３３）１８１．０３（１３５．６４，２５４．２８）０．４５８Ｈｂ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｇ／Ｌ］１１１．００（９８．００，１２６．００）１０５．５０（９３．００，１１７．００）０．０８５ＬＹＭＰＨ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］２４．６０（１８．６０，２８．９０）２３．８５（１５．９２，３０．２０）０．７１６ＭＰＶＭ［（Ｐ２５，Ｐ７５），ｆＬ］１０．６０（９．８０，１１．５０）１０．３５（９．５０，１１．３８）０．２９０ＮＥＵＴ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］６６．００（６１．７０，７１．８０）６６．６５（５７．８０，７４．６５）０．８４１ＰＬＴ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），×１０９／Ｌ］２２９．００（１８８．００，３０５．００）２７２．５（２１８．２５，３４５．７５）０．０２３ＲＤＷ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），％］１４．００（１３．００，１５．４０）１４．８５（１３．６３，１６．３０）０．０５７ＷＢＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），×１０９／Ｌ］５．９０（４．７０，７．９０）６．３５（５．１３，８．００）０．２０２抗ＣＣＰ抗体［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），Ｕ／ｍＬ］３９．７０（０．６０，２２０．００）５０．６５（１．１５，１４４．４０）０．８１９ＴＪＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｎ］４（１，１４）１０（２，２０）０．０６５ＳＪＣ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），ｎ］２（０，４）４（０，１２）０．００８病程［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５），月］３６（１２，１０８）１２０（３９，１８６）０．００１ＤＡＳ２８ ＣＲＰ［Ｍ（Ｐ２５，Ｐ７５）］４（２．７，５．５）４．８（３．５，６．６）０．０１５呼吸系统受累［ｎ（％）］１８（３２．７）２９（４２．６）０．２６０感染性疾病［ｎ（％）］３（５．５）９（１３．２）０．１４８循环系统受累［ｎ（％）］１６（２９．１）８（１１．８）０．０１９其他风湿病［ｎ（％）］１２（２１．８）１４（２０．６）０．８６８内分泌系统受累［ｎ（％）］８（１４．５）１２（１７．６）０．６４３泌尿系统受累［ｎ（％）］７（１２．７）６（８．８）０．４８４消化系统受累［ｎ（％）］５（９．１）２３（３３．８）０．００１神经系统受累［ｎ（％）］２（３．６）８（１１．８）０．１９１ ＲＤＷ：红细胞分布宽度
２．４　ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病的多因素ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析　ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析示，年龄≥５５岁、病程≥７２个月及ＩｇＧ４≥１８３２ｍｇ／Ｌ是ＲＡ合并骨骼肌肉系统疾病受累的独立危险因素（Ｐ＜０．０５），见表４。

表４　影响ＲＡ患者并发骨骼肌肉系统疾病的二元ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果
Ｔａｂｌｅ４　ｂｉｎａｒｙｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｉｎＲＡｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｗｉｔｈｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｄｉｓｅａｓｅ
指标βＳＥＷａｌｄχ２Ｐ值ＯＲ值
９５％ＣＩ
下限上限
ＩｇＥ（ＩＵ／ｍＬ）－０．００１０．００１１．０６２０．３０３０．９９９０．９９７１．００１
ＲＦ（ＩＵ／ｍＬ）０．００１０．０００３．３２９０．０６８１．００１１．０００１．００２
ＰＬＴ（×１０９／Ｌ）０．００４０．００２３．１７６０．０７５１．００４１．０００１．００９
循环系统受累－０．１１１０．５３９０．０４２０．８３７０．８９５０．３１１２．５７７
消化系统受累－１．１１８０．６４０３．０５００．０８１０．３２７０．０９３１．１４６
病程（≥７２个月）１．３２９０．５１２６．７３００．００９３．７７６１．３８４１０．３０５
年龄（≥５５岁）１．４９００．４８３９．５３６０．００２４．４３７１．７２３１１．４２４
ＤＡＳ２８ ＣＲＰ（≥３．２）－０．２８３０．５７２０．２４４０．６２１０．７５４０．２４６２．３１３
ＩｇＧ４升高（≥１８３２ｍｇ／Ｌ）１．５３７０．７５２４．１７３０．０４１４．６５０１．０６４２０．３１７
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·医学研究生学报２０２０年１１月第３３卷第１１期　ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０２０
３　讨 论
ＲＡ患者的达标治疗与疾病活动及共病状况密切相关［１３］。

因此，补充疾病活动指标和控制ＲＡ共病的危险因素不仅可提高患者的生活质量，而且也满足精准治疗和个性化治疗的需求。

当前关于血清ＩｇＧ４在ＲＡ中的作用研究存在２种观点：一方面，ＩｇＧ４无法通过经典途径激活补体，并通过Ｆｃ Ｆｃ结合作用封闭其他免疫球蛋白发挥免疫效应，从而发挥抗炎作用；另一方面关于ＩｇＧ４在ＲＡ中的致病作用，即独特的半分子交换可诱导炎症反应，且自身抗原长时间刺激导致ＩｇＧ４免疫应答占主导地位［５－６］。

因此，对血清ＩｇＧ４的监测可能会为ＲＡ的防治提供新的临床切入点。

本研究基于匹配年龄性别合适的健康对照组，以期确定最适合的参考范围上限值。

ＩｇＧ４单侧９５％医学参考范围１８３２ｍｇ／Ｌ，以其作为上限值分高值组和正常组，常规反应疾病活动指标，包括ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＲＤＷ、ＭＰＶ、ＰＬＴ、ＰＬＲ、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ均差异无统计学意义，相关性分析也提示与疾病活动无关；且不同疾病活动度患者ＩｇＧ４水平差异亦无统计学意义，提示血清ＩｇＧ４可能无法反映ＲＡ疾病活动，这与Ｃｈｅｎ等［７］的研究结果不同。

推测原因在于以下方面：首先纳入人群的基础特征不同；其次，Ｃｈｅｎ等［７］研究中ＩｇＧ４升高沿用国际学者推荐的１３５０ｍｇ／Ｌ为上限，此上限值未充分考虑到因年龄跨度不同，可引发ＩｇＧ４有效参考范围值存在的差异，其升高率（４６％）远超本研究及以往报告范围（１４．６％、１０．７％、１２．９％）［１４－１５］。

在探讨ＲＡ合并不同系统受累的ＩｇＧ４水平时，发现在合并骨骼肌肉系统受累ＲＡ中明显升高，进一步分析合并组和不合并组的实验室指标和临床指标差异，并纳入二元ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归发现，除年龄、病程常规认可的指标外，ＩｇＧ４的ＯＲ值为４．６５（Ｐ＝０．０４１），故考虑为ＲＡ患者合并骨骼肌肉系统受累的独立风险因素［１６］。

在本研究中，９０％以上的合并骨骼肌肉系统受累ＲＡ患者出现骨质疏松及骨质减少。

ＲＡ是继发性骨质疏松的一个重要因素，且ＲＡ合并骨质疏松患者的骨折风险增加，致残率升高［１７］。

既往文献报道ＲＡ患者骨质疏松的发病率范围波动于３０％～５０％［１８］。

骨丢失在ＲＡ局部和全身的发病机制主要涉及持续性炎症状态、细胞因子的释放和自身抗体的产生。

促炎因子可直接或间接加速骨吸收，抑制成骨细胞发育，破坏骨平衡，导致骨密度降低［１９］。

此外，Ｗｎｔ信号通路抑制因子ＤＫＫ １下调骨保护素表达，使其竞争性抑制核因子κＢ受体活化因子配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ κＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＲＡＮＫ结合作用减弱，破骨细胞激活亢进促进骨破坏［２０］；且抗ＤＫＫ １抗体在类风湿关节炎骨重塑模型小鼠中发挥积极作用［２１］。

当前关于ＩｇＧ４在ＲＡ中机制尚不明确，但在ＲＡ和ＩｇＧ４相关疾病中均发现细胞因子ＩＬ １０升高［２２］。

后者可由ＩＬ ６诱导巨噬细胞释放；同时ＩＬ ６可通过ＩＬ ２１诱导Ｂ淋巴细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞。

值得注意的是，在炎症性肠病引起的继发性骨质疏松中，同样有ＩＬ ６、ＩＬ ４、ＴＮＦ α的升高［２３］。

综上，基于炎性细胞因子（如ＩＬ ６）在免疫介导性疾病中的桥梁作用，关于ＩｇＧ４升高是否为ＲＡ、骨质疏松单独作用或是两者协同作用的副产物仍需进一步探讨。

同样的证据来自于本研究ＩｇＧ４／ＩｇＧ结果，其比值水平也呈现出与ＲＡ合并骨骼肌肉系统一定相关性，故推测在该类共病患者的ＲＡ人群中存在有一定程度的ＩｇＧ４类别转换优势，并可能在疾病发生发展过程中起作用。

本项研究发现，血清ＩｇＧ４升高在ＲＡ患者中占有一定比例，初步结果表明为ＲＡ合并骨骼肌肉系统受累的独立危险因子。

但ＩｇＧ４水平与ＲＡ疾病活动无相关性，此结论与其他学者结果相矛盾。

本研究存在一定缺陷：首先为回顾性、小样本、单中心研究；其次为研究未纳入患者药物治疗情况，未来有待进一步扩充数据进行验证。

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［２３］　ＶａｎＢｏｄｅｇｒａｖｅｎＡＡ，ＢｒａｖｅｎｂｏｅｒＮ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｓｋｅｌｅｔａｌｈｅａｌｔｈｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＯｓｔＩｎｔ，２０１９：１０．１００７／
ｓ００１９８ ０１９ ０５２３４ ｗ．
（收稿日期：２０２０ ０１ ２０；　修回日期：２０２０ ０２ １３）
（责任编辑：闻　浩；　英文编辑：彭世富）
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·医学研究生学报２０２０年１１月第３３卷第１１期　ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０２０。