恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展[可修改版ppt]

OH
P
O
O
Tiludronat
O - Cl
-
O
OP
C
-
O
Cl
P
O
O-
Clodronat
双膦酸盐作用机制
抑制破骨细胞形成、移动和破骨活 性，促进凋亡
调节成骨细胞和破骨细 胞之间的信号
骨质表面释放
成骨细胞和破骨细胞活 动时浓度增加
BPs的体外和体内作用强度的相关性
体
唑来膦酸
外 103
伊班膦酸盐
相
对 抑 102 制
恶性肿瘤骨转移治疗目标
缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量
影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间
骨相关事件的定义
骨相关事件（skeletal related event, SRE）
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：
病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症
肺癌和其他实体瘤
多发性骨髓瘤
•唑来膦酸是被美国和欧盟同时批 准适应症最多的双膦酸盐
双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛 骨痛缓解
骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗
化疗
化疗、放疗 内分泌治疗
内分泌 治疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期持续使用
早期治疗
止痛治疗
维持治疗
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的 临床研究结果回顾
主要安全性终点 安全性 生存
1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7:377-387.
移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）
双膦酸盐 国内上市时间 目前代表 抗骨吸收能力1
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸钠
第三代 伊班膦酸盐 唑来膦酸
1988年 1996年
2001年 2004年 2005年
固令
阿可达 博宁 艾本
天晴依泰 择泰
1 10
1000 2000
双膦酸盐化学结构
唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性
药物
剂量/m
注射时间
Zoledronic Ibandronate Pamidronate Clodronate
4mg IV 4mg IV 90mg IV 300mg IV
15min
2~4h 3～6h 2h
不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症
适应症 乳腺癌
唑来膦酸 帕米膦酸 氯屈膦酸 伊班膦酸
前列腺癌
Basic chemical structure
R O
O
OH P C P OH
OH R OH
N
N
O - CH2 O-
HO P O-
C P ONa OH O -
Zoledronat
N
O - CH2 OHO P C P ONa
O- OH O -
Risedronat
NH2
O
(CH)2
O-
OP C P O
O
恶性肿瘤骨转移治疗 研究新进展
骨成为转移常见部位的原因
❖ 红骨髓的血供丰富 ❖ 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨
髓基质细胞相结合 ❖ 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸
收因子 ❖ 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长
因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的 生长因子等，“seed-soil hypothesis”。
奥帕膦酸盐
利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐
强
度 ，
101
氯屈膦酸盐
帕米膦酸盐 Neridronate
骨
培
羟乙二膦酸盐
养
100
100
101
102
103 104 105 106
体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
不同BPs的用法
5-8
III期临床研究－ 010 1 至首次SRE时间
未发生骨骼相关事件的患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
OH
O-
Байду номын сангаас
Pamidronat
NH2
O- (CH)2)3 O-
OP C P O
-
-
O OH O
Alendronat
CH
3
CH3
(CH)2 )4
N
O - (CH)2 )2 O-
OP C P O O- OH O -
Ibandronat
O- CH3 O -
OP
C
P
O
O
OH
O
Etidronat
Cl
O
S
O
OP
C
双膦酸盐
双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是 人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余 年发展起来的一类新药，用于治疗恶性 肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更 新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙 化等。
双膦酸盐的发展史
❖ 1875年工业用途为去污剂 ❖ 1968年第一次在医学上报导 ❖ 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） ❖ 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转
乳腺癌骨转移 （多发性骨髓瘤）
III期临床研究－ 010 1 研究终点
目的 证实 唑来膦酸 预防III期多发性骨髓瘤或者IV期乳腺癌骨骼并发
症 (SREs) 的疗效与帕米膦酸二钠相当
主要疗效终点 发生至少一次骨骼并发症(SRE)的患者比例
次要疗效终点 至首次SRE时间 骨并发症率(SMR)
病 理 性 骨 折
SREs的发生率
骨转移的主要治疗手段
➢ 传统治疗
➢ 放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 ) ➢ 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) ➢ 化疗( 主要方法之一 ) ➢ 矫形手术( 治疗重要病灶 ) ➢ 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )
单抗、生物治疗 双膦酸盐抗骨破坏治疗
骨转移类型及发生率
多发性骨髓瘤 乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 肺癌 肾癌
类型
溶骨性 混和性 成骨性 溶骨性 溶骨性 溶骨性
发生率
80-100% 60-80% 60-80% 40-60% 40-50% 20-30%
肿瘤导致的溶骨性破坏
肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏
Figure from L Mosekilde