新型促尿酸排泄药物的研究进展

新型促尿酸排泄药物的研究进展
李智娟;成志锋
【摘要】痛风是一种由环境因素及遗传因素共同作用而导致的一种代谢性疾病,是高尿酸血症的最终结局,随着饮食结构的改变,痛风的发病率呈上升趋势,更多患者生存质量下降、经济负担加重,寻找有效地缓解及治愈疾病的有效药物成为当务之急.根据最新的高尿酸血症的治疗指南,黄嘌呤氧化酶抑制剂的应用仍是治疗高尿酸血症的主要方法.然而,一些痛风患者单纯使用黄嘌呤氧化酶抑制剂血尿酸水平并不能达到257.4～356.9μmol/L的预定目标,因此需要其他类药物来替代治疗或配伍治疗.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2018(024)015
【总页数】5页(P3045-3049)
【关键词】尿酸排泄;降尿酸治疗;高尿酸血症;药物
【作者】李智娟;成志锋
【作者单位】哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌与代谢病科,哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌与代谢病科,哈尔滨150001
【正文语种】中文
【中图分类】R589.7
痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排
泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。

痛风的患病率呈上升趋势，20
世纪90年代英国痛风的患病率从1990年的1.19%增长至1999年的1.4%；而
美国这一时期的患病率也呈上升趋势[1]；国内2011年的一项Mate分析显示我
国高尿酸血症男性的患病率为21.6%，女性的患病率为8.6%，与发达国家持平[2]。

在我国台湾患病率为6.24%，2010年的发生率为2.74/1 000人年[3]。

痛风是高尿酸血症的最终结局，90%的患有痛风疾病的高尿酸血症患者中因肾脏疾病所致
的占大部分，因为肾脏排泄功能受损是使尿酸池增加的主要机制。

人体每日有大约90%的尿酸盐被肾脏过滤，通过肾近端小管的各种转运体的序贯活动将尿酸重新
吸收，并将其转移到肾组织的顶端膜和基底外侧膜上[4]。

这些特定的尿酸转运体
包括尿酸盐阴离子转运体1(urate anion exchanger 1，URAT1)、葡萄糖转运体
9(glucose trandpoter family member 9，GLUT9)和有机阴离子转运体(organic-anion transporter，OAT)1、3和4[5-7]。

它们是新旧排尿酸药的作用靶点，因此越来越多的学者对这些靶点感兴趣，开启了痛风治疗的新思路[8]。

现
阶段大多数降尿酸药物作用于这些尿酸盐转运体，现就降尿酸药物中的新型促尿酸排泄药物的作用机制及研究现状予以综述，旨在更新临床医师对这些药物的认识，更好地为临床治疗提供指导。

1 降尿酸药物所作用的转运体简介
人体中尿酸的排泄途径有两条：经肾脏排泄和经肠道排泄，其中肾脏对尿酸的排泄占大部分。

肾脏排泄尿酸的分子机制为肾组织的顶端膜和基底外侧膜上表达多种尿酸盐转运体，其作用为介导尿酸盐的转运及重吸收，主要包括两类：一类是促进尿酸盐重吸收的URAT1、OATs中的OAT4及GLUT9；另一类是促尿酸排泄转运体，包括OAT1、OAT3、腺苷三磷酸结合盒转运蛋白G2(ATP-binding cassette
superfamily G member 2，ABCG2)。

降尿酸药物即作用于上述转运体，现将相
关转运体简介如下。

1.1 URAT1 URAT1是由SLC22A12基因编码，该基因定位于染色体11q13，包
含10个外显子和9个内含子，编码555个氨基酸，该蛋白有12个跨膜域蛋白[9]。

URAT1通过介导管腔内的尿酸与近曲小管上皮细胞内无机阴离子(Cl-)、有机阴离子(乳酸盐和盐酸盐)的交换从而将尿酸从管腔内重吸收至上皮细胞内。

SLC22A12
基因突变会导致肾性低尿酸血症，故URAT1转运体对尿酸盐的转运起到重要作用，是目前为最主要的尿酸重吸收转运体。

1.2 OATs OAT1、OAT4由SLC22A11编码，OAT3由SLC22A8编码。

OAT4
位于肾小管的上皮细胞顶端膜[7]，其作用为通过细胞内二元羧酸盐转运产生的浓
度梯度介导尿酸的重吸收。

而OAT1及OAT3则位于表达OAT4的肾小管上皮细胞的基底侧[10],并对尿酸/二羧酸盐交换器产生的尿酸排泄作用有很大的影响[9]。

有研究表明敲除SLC22A8及SLC22A11后的小鼠因缺少了OAT1或OAT3对降
低尿尿酸的作用减弱，也就证明这两者的主要作用为控制尿酸的产生。

现有研究表明，在高尿酸血症患者中OAT1及OAT3的表达减少[11]。

1.3 GLUT9 GLUT9有两种亚型、12个跨膜结构域。

在第一个及第二个跨膜结构
域之间有一个大的胞外环，其N端及C端都在细胞胞质侧[12]。

GLUT9是一种高容量的尿酸转运蛋白，通过转运葡萄糖加速尿酸的重吸收。

其两种亚型为
SLC2A9-S及SLC2A9-L。

SLC2A9-L位于近端小管的基底外侧膜，而SLC2A9-S
位于集合管的顶端膜上[13]。

而这两者的动力学效应并无明显区分。

GLUC9可以
通过膜的去极化而激活，这使其更像一个电压控制的通道蛋白。

在动物实验中，敲除SLC2A9基因后的小鼠尿酸的重吸收功能受阻，这也证明GLUT9在尿酸的转运中起重要作用。

1.4 ABCG2 ABCG2基因定位于4q22～23的染色体，由16个外显子构成,是一种
ATP结合转运蛋白，大部分分布在具有分泌和排泄功能的组织，主要表达于近端
集合管细胞的顶端膜，其功能异常可导致尿酸排泄减少继而导致血尿酸升高。

ABCG2与原发性高尿酸血症及痛风相关且最为主要的单核苷酸多态性位点有3个，包括两种有功能的错义突变(Q141K/rs2231142和V12M/rs2231137)及一种无功能的突变(Q126X/rs72552713)。

Q141K与痛风的相关性在欧洲及东亚地区的全
基因组关联分析中反复被验证。

有研究进一步显示，141K的变异可使尿酸转运功能降低50%[14-15]。

该单核苷酸多态性位点的变异导致该基因核苷酸结合域的不稳定性，导致表达量的减少，削弱尿酸转运的功能，从而导致高尿酸血症及痛风的发生。

有研究表明该基因Q126X(rs72552713)位点的突变与肠道排泄尿酸相关，这一结论在敲除该基因的动物模型中得到证明[16]，但还未在人体中得到证明。

现阶段通过作用于该基因调节其功能从而促进尿酸排泄仍然是降尿酸的重点。

2 促尿酸排泄药物的相关研究
痛风及高尿酸血症的治疗降尿酸仍是关键环节。

针对降尿酸的治疗药物主要分为减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂类及促尿酸排泄药类。

其中黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物在临床治疗中仍然较为推荐，但根据欧洲风湿病防治联合会[17]及美国风湿病学会[18]提出的对高尿酸血症的治疗建议，对于应用黄嘌呤氧化酶抑制剂有禁忌证或应用无效的患者建议应用促排尿酸类药。

由于痛风患者慢性肾脏病的患病率较高，故对别嘌呤醇这类黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗无效的患者较常见[19]。

根据欧洲风湿病防治联合会提出的建议，在这种情况下，别嘌呤醇的用量应符合患者肌酐清除率的情况，但这样的用量往往不能使患者的血尿酸值达标。

对于这部分患者，在单独应用黄嘌呤氧化酶抑制剂的同时，单独联用促尿酸排泄类药物，或联合应用抑制尿酸生类药物及促尿酸排泄类药物均是可供选择的治疗方案[17]。

苯溴马隆及丙磺舒主要作用于URAT1，其作用机制为抑制尿酸在近端肾小管中的再摄取，从而
增加尿酸的排泄量，治疗高尿酸血症。

尽管有效降低血尿酸水平是治疗高尿酸血症
的唯一目标，但是由于在很多国家的患者中苯溴马隆及丙磺舒的可用性受限，故其作用也受到一定限制[20-22]。

此外，由于丙磺舒对慢性肾功能不全[肾小球滤过率≤30 mL/(min·1.73 m2)]的患者几乎无降低血尿酸水平的作用，因此并不推荐此类患者应用[23]。

患者对苯溴马隆的耐受性是临床应用时的主要关注点，尤其是它所产生的肝毒性。

在亚洲人群中曾发生过患者应用苯溴马隆后出现肝脏损伤甚至肝衰竭的现象，但这一现象在欧洲人群中罕见[24]。

因此，人们对新型的促尿酸排泄药越来越感兴趣。

2.1 Lesinurad 2008年一种用于治疗获得性免疫缺陷综合征的逆转录酶抑制剂的代谢产物，可以通过抑制URAT1产生促尿酸排泄的作用[25]。

除作用于URAT1外，它也被发现作用于另外一种肾脏尿酸转运体OAT4，参与利尿剂诱导的高尿酸血症的发生。

但与丙磺舒的作用机制不同，Lesinurad并不作用于OAT1和OAT3[26-27]。

事实上，有很多药物对OAT1及OAT3有影响，如青霉素及甲氨蝶呤。

当这类药物与丙磺舒同时应用时血药浓度会上升，使其应用剂量难以控制，也会增加不良事件的发生风险[28]。

Lesinurad经胃肠道的吸收最迅速，达到最大血药浓度的时间为0.25～1.5 h，半衰期为2.7～1.5 h，若其随餐服用则半衰期可延长。

用药后患者的尿量可较未服用时增加30%～40%。

Lesinurad的降尿酸作用呈剂量依赖性，每服用200 mg可在服用后的6～12 h内产生促尿酸排泄的作用[29]。

Ⅰ期临床研究表明，Lesinurad应用于肾脏功能不佳的患者发生不良事件的风险性增加。

单独应用Lesinurad降尿酸的效果在肾功能轻度改变与肾功能正常的患者中几乎相同，在肾功能中度改变的患者中效果有所减轻，在肾功能重度改变的患者中降尿酸效果会大大[30]。

Lesinurad是细胞色素CYP3A的一种作用较温和诱导剂，同时应用通过该细胞色素代谢的药物(如西地那非、氨氯地平或他汀类药物)时，可以减慢它们的代谢，故应用上述药物时可以减量[31]。

应用Lesinurad 400 mg时若同时应用秋
水仙碱及吲哚美辛，则可以适当减少这两药物的用量，分别约可减少约25%、35%，但对萘普生的应用并无影响[32]。

LIGHT的Ⅱ期临床试验是一项为期6个月纳入208例患者的随机双盲对照研究，
随机分为4组：别嘌醇加安慰剂组(对照组)，别嘌醇加Lesinurad 200、400、600 mg/d(试验组)。

结果显示：试验进行6个月后，试验组(别嘌醇加Lesinurad 400 mg/d)较对照组不良事件明显增多，试验组19.8%的患者有肾不良反应事件，而对照组患者未见，提示Lesinurad单药治疗降尿酸不可行[33]。

Lesinurad与黄嘌呤氧化酶的联合应用方案被欧洲风湿病防治联合会和美国风湿病防治联合会定义为二级或三级推荐[17-18]。

使用别嘌呤醇或非布司他与促尿酸排
泄药联合应用可降低尿尿酸水平，进而减少尿酸性结石的发生。

然而在Ⅱ期临床[34]及Ⅲ期临床[35-37]探究Lesinurad与黄嘌呤氧化酶联合作用的试验中，并未
将肾结石的患者从安慰剂对照组中排除。

Lesinurad的研发项目包括3个Ⅲ期临床试验，两个是与别嘌呤醇的联合应用，另外一个是与非布司他的联合应用。

与别嘌呤醇联合应用的两试验结果证明与单独使用别嘌呤醇组相比，联合应用Lesinurad与别嘌醇能明显降低血尿酸的水平。

但
这两试验都没能证明这种联合用药方案在次要终点(在1年内减少痛风石的大小)明显优于安慰剂组，因为参与Ⅲ期临床试验的患者中几乎没有人有新发痛风石[35-36]。

与非布司他联合应用的试验显示：只有与400 mg的Lesinurad联合应用才能使血尿酸水平在6个月内达到目标值1.875 μmol/L,安慰剂组与合用200 mg Lesinurad组均未能达到这一目标值。

用药后6～12个月，痛风的发作率组间无
差异[37]。

随后的一项为期1年的延伸性研究中，患者继续服用Lesinurad 200 mg组与400 mg组与安慰剂组对比显示，高尿酸血症的发生率，痛风石的大小及痛风的发作频率均呈降低趋势。

现Lesinurad已被批准与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合应用于治疗与痛风有关的高尿
酸血症[29]。

2.2 Verinurad Verinurad(READ3170)是一种特异性抑制URAT1的药物，对URAT1的不同氨基酸Cys-32,Ser-35,Phe-365和Ile-481有高亲和力。

与其他促尿酸排泄药物不同，Verinurad对Cys-32的作用是特有的。

一种用放射性核素标记Verinurad的实验显示不同的URAT1抑制剂与Verinurad竞争结合位点，证明它们在URAT1有相同的作用部位[38]。

该药的各阶段临床试验正在进行中，具体结果尚未知晓。

2.3 Arhalofenate Arhalofenate是另一种新型的促尿酸排泄药，它可以同时作用于URAT1和OAT4，抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血尿酸水平。

此外，其还具有抗炎作用，可以通过过氧化物酶激活受体途径减少尿酸结晶刺激而导致的白细胞介素1β释放，减轻炎症反应[21]。

一项为期12周的双盲对照的Ⅱ期临床试验显示：Arhalofenate是一种作用较弱的促尿酸排泄类药物，该药作为单药治疗方案应用并不安全，应与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合应用。

另一个Ⅱ期临床试验研究了Arhalofenate与非布司他联合应用的降尿酸效果，这种联合应用对尿酸水平的降低是肯定的，且没有发现这种联合应用对肌酐有影响[39]。

Arhalofenate目前正处于Ⅲ期临床试验中，以研发固定剂量的该药与非布司他联合应用于痛风的治疗[40]。

但关于该药物的研发还在进行中，用药的安全性有待进一步验证。

2.4 Tranilast Tranilast是一种具有多效性作用的抗炎药物，在人体内具有明显的降尿酸，促进尿酸排泄的作用。

有研究表明，在健康人群中应用该药可引起血尿酸水平的下降[41]。

Tranilast是一种有效的抑制[14C]-尿酸盐运输的抑制剂，抑制尿酸盐转运体URAT1、GLUT9、OAT4和OAT10对尿酸的运输活动，这为该药物的降尿酸效果提供了明确的分子解释；苯溴马隆及丙磺舒对URAT1、GLUT9的抑制是不可逆的，然而Tranilast对这两转运体的抑制是可逆的，非竞争性的；它影响尿酸转运蛋白NPT1、OAT1及OAT3对尿酸的转运作用，但不影响ABCG2
对尿酸的转运作用[42]。

该药对多种疾病有治疗潜力，如糖尿病肾病等，其产生的治疗效果可能是通过降尿酸作用达到的。

现该药应用于降尿酸的治疗仍处于临床试验阶段。

3 小结
痛风疾病与很多其他疾病的发生、发展密切相关，如高血压、糖尿病、心房颤动等，其发病率逐年升高。

痛风疾病的形成是由于尿酸在肾脏的排泄受损所致，促尿酸排泄的药物能抑制尿酸转运体，从而增加尿尿酸排泄，减少尿酸的重吸收。

虽然黄嘌呤氧化酶抑制剂仍作为降尿酸治疗的首选药物，但对于应用后尿酸仍不能达标的患者需要同时配合促尿酸排泄药物。

由于促尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆临床用药的部分局限性，新型的促尿酸排泄药的研制将备受关注。

对于这些新型促尿酸排泄药，需要更多的研究以了各个脏器对其耐受性，从而评估用药的收益比。

总之，新型促尿酸排泄药物的研制将为痛风及高尿酸血症的治疗提供新思路。

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