新型抑制胃酸药物的研究现状及进展

碳酸氢钠中和胃酸， 使奥美拉哇（ ｐ ｚｅ在胃内不 ｏｅｒｏ ） ｍ ａｌ
被胃酸破坏而进人肠道。该复合方剂的主要优点是抗
酸剂可即刻速效中和胃内 ｐ Ｈ值。研究证明， 即刻释 放型奥美拉哩混悬液（ 睡前） 日Ｉ 连续 ８ 对夜 每 次， 天， ４ 组胺Ｈ 受体阻滞剂 ３ 间胃内 ｐ Ｈ的抑制效果显著优于潘妥拉哇 （ ｔ ｐｎ － ａｏ Ｈ 受体位于中枢神经系统内和胃内， ３ 可在调节胃 ｐ ｚｅ每 日 １ 晚餐前） 每 日２次（ ｒｏ ） ａｌ 次（ 或 早餐前及 酸分泌和维护胃赫膜完整性方面发挥作用。组胺 Ｈ ３ 受体在脑内位于组胺能节前神经元， 在胃肠道位于肠 睡 ）。 前［ ‘ ］ 在重症监护病区进行的另一项研究表明， 口服即 肌间神经丛胆碱能神经元及 胃赫膜的内分泌细胞， 在
表1抑制胃酸的新药目前ppi类制剂的治疗效果似乎没有进一步提高的余地此类制剂的化学结构作用方式以及药代动力学均无明显差异因此新的酸拮抗剂应运而生例如胃泌素cck2受体拮抗剂以及钾竞争性酸拮抗剂pcabs等
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华 防 药２ ６ 月 ８ 第４ Ｍｄ ｔ ｎｎＦｃ ｉＮｒ Ｃｉ ， ２ ６Ｖｌ８Ｎ． 北国 医 ０ 年８ 第１卷 期 ｅＪ Ｄｆｄｇ ｅ ｎ ｈ ａ ｕ ０ ，ｏ１，ｏ ０ Ｎ ｅ ｉ ｏ ｓ ｏ ｈ Ａｇ ０ ． ４ ａ ｅ ｒ ｔ ｎ ．
刻释放型奥美拉哇每 日 ２次较 静 脉滴 注西 咪替 丁
次用药后 １ 小时是否需要再次给药； ２ 此类药物的安全 性是否优于 目前的 Ｐ Ｉ。最近 Ａ Ｄ ８ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的研发被终 ＰＳ Ｚ ０６ 止， 因为未能证实其临床疗效优于埃索美拉哇。
某些种属亦存在于壁细胞内。有关组胺 Ｈ 受体阻滞 ３
Ｉ期试 验
Ｒ ｖｐａ ｎ ｅａｒ ａ ｚ
Ｓｒ ｒ ａ ｏｐｚ ａａｎ
ＣＳ ６ 一２
泰妥拉哇 ４ ｍ 的抑酸效果优于埃索美拉哇（ ｅ ０ ｇ Ｅｏ － ｓ ｍ ｐ ｚｅ ４ ｍ ； ｒｏ ） ｇ更为有意义的是前者在夜间维持胃内 ａ ｌ ０ ｐ Ｈ值并降低“ 夜间酸突破” 的时程。该研究组的另一
显延长（ － ５ ７小时， 与剂量有关 ） 血浆半衰期延长则 ， 可能更长久地发挥抑酸作用。在 １ 名健康志愿者中， ８
质子泵抑制剂
钾一 竞争性酸阻滞剂
Ｉｐ ｚｅ ｌ ｒｏ ａａｌ Ｔｎｔ ｒ ｏ ｅａ ｐ ｚ ｅ ｏａｌ
ＡＺ ８ ５ Ｄ０ ６
研究停止 Ｉ期试验 皿期试验 １ 期试验 前期临床
Ｉ 期试验
关性川。 于 但由 该类药物透膜能力差， 且在生物体内
迅速失活， 因此， 在应用到人体之前还需要进一步
５ 抗胃泌素因子
量。另一研究方向 是将能够快速控制胃内ｐ Ｈ值的Ｈ Ｚ 研究。
胆囊收缩素（ｈｌ ｙｏｉｎＣ Ｋ 的生物效应是 ｏ ｃｓｋ ｉ， ） ｃ ｅ ｔｎ Ｃ
・１ 床 药 学 ・ 古
新型抑制胃酸药物的研究现状及进展
韩英
（ 北京军区总医院消化内科， 北京 １００） ０７０
关健词： 制酸药； 药理学， 临床； 研究进展 中图分类号：９５２ Ｒ ７． 文献标识码： Ａ 文章编号： ０－ ７ （０６ ０－ ８－ １ ９ ８８ ０ ） ２４ ２ ０ ０ ２ ４ ０ ０
ＣＢ） ‘ 前正在研制中的新型抑酸药物（ Ａ Ｓ等〔。目 ］ 见表
１ 克服了 Ｐ Ｉ的局限性。 ） Ｐｓ １ Ｐｓ ＰＩ分类新进展 Ｐ Ｉ经 吸 收后 ， 变 为 苯 咪 达 哇类 （ ｅｚ ｉ Ｐｓ 转 Ｂｎｉ ｄ ｍ －
剂、 改善豁膜防御以及抑制质子泵功能制剂。质子泵 抑制剂（Ｐｓ通过抑制酸分泌的最后一个环节达到抑 ＰＩ ） 酸 目的， 因此是 目前最强有力的酸分泌抑制剂。现有
Ｈ 受体拮抗剂， ： 两种药物制成一个片剂， 切不增加钠
负钾一 荷］ ［ １ ０ ３ 竞争性酸阻滞剂
通过２个特异性 Ｇ蛋白 偶联受体亚型即 Ｃ Ｋ 和 一 Ｃ， ＣＫ 介导的。Ｃ Ｋ 拮抗剂可以抑制胃酸分泌和治疗 Ｃ： Ｃ：
优虑症， 前研发中的产品如 Ｚ ６ 目 － ０已进人 Ｉ ３ 期临床 试验； 还有 Ｉｉｕ ｉ （ ｔｇ ｍｄ 又名 Ｃ ２４ ，邻） ｒｌ ｅ Ｒ９５ （ 氨基苯甲酸 衍生物） 已经完成了 Ｉ ， 期临床试验， １期临床试验 在
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华 堕 药２ ６ 月 ８ 第４ Ｍｄ ｔ ｎｎＦｃ ｉＮ ｈ ａ ｕ ２ ０ ，ｏ 韭国 医 ０ 年８ 第１卷 期 ｅＪ Ｄｅ ｉ ｏｅ ｎ Ｃｉ， ｇ ０ ６ Ｖ ｌ ０ Ｎ ｅ ｄｇ ｓ ｏ ｈ Ａ ａ ｆ ｒ ｔ ｒ ｎ
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义， 上述新药是否对胃容积有影响尚未见报道， 而胃容 制达到峰值（ ５ ， ＞９％）并可维持 １ 小时［５ ４ ［１ ２ 。此类 － 积是决定胃内容物是否反流的重要因素。 药物的潜在优势主要表现在以下几个方面： ①快速起 ２ 与质子泵抑制剂结合的复方药物 效， 小时内达作用峰值是其优于现有药物的最大优 １ Ｐ Ｉ与其他成分药物的新配方可以将两种不同特 ＰＳ 势， 故可用于胃肠道出血的急症患者的救治。② 口服 性药物的优势进行组合。即刻释放型奥美拉哩（ ｍ － ｉ ｅ 用药后呈线性相关的特性表明， ｍ 可以根据患者的个体 ｄｔｒｅｓｏｅ ａ ｌ 是由粉末状奥美拉哩（ ｉｅｅａ ｍｐ ｚｅ ａ－ｌ ｅ ｒｏ ） 无肠衣 需要调节药物剂量以获得最适宜不同个体的最佳抑酸 包被） 和碳酸氢钠组成。由于 ＰＩ Ｐ会被胃酸破坏， 所以 疗效。 通常服用的药物是有肠衣包被的片剂或肠衣包颗粒的 目 前对钾一 竞争性酸阻滞剂尚未解决的主要问题 胶囊剂型。在即刻释放型奥美拉哇的配方中， 抗酸剂 如下： 此类药物能否 ２ ４小时“ 全天候” 抑制酸分泌； 初
服药后达峰时间长。摄人治疗剂量的 Ｐ Ｉ类抑酸药 Ｐｓ 物后 ３ 天才能达到最大抑酸效果， － ５ 因此在此期间患
ａ ｌ）半衰期９ 一２ 分钟。在半衰期间内， ｚｅ ， ｏｓ ０ １０ 药物聚
磺酞胺（ｕ ｈｎｍｄ） ｓ ｐｅａ ｉ 。该物质与 Ｈ ， 十三磷腺昔 ｌ ｅ ＋Ｋ 一
酶中关键的半胧氨酸残基形成非竞争性的共价二硫键
者需要继续应用其他抑酸剂， Ｚ 如Ｈ一 受体拮抗剂或抗酸
剂而言， 达到 ２ ４小时全天候抑酸功效是很重要 的特
最近， 两种新的ＰＩ Ｐ药品在开发研制中［： ｔ依莱拉 １
性。③抑制胃酸效果存在明显个体差异性。ＰＩ类分 Ｐ ｓ 解代谢是经肝细胞的色素 Ｐ５ 酶， ４０ 主要是细胞色素 Ｐ５－ １。部分个体（％的白种人和大约 １％的东 ４０ Ｃ ２ ９ ３ ５ 亚人） 有细胞色素 Ｐ５－ １ ４０ Ｃ９基因突变， ２ 导致 ＨＩ类 Ｓ 清除减弱， 此类个体被称之为“ 低代谢者” ｐｏ ｍ － （ ｅ ｏｒ ｔ ｏｚｓ ａ ｌｅ ） ｂ ｉｒ 。基于上述原因， 导致某些患者在 ＰＩ类药 Ｐｓ
剂（ －－ｅ ｙ ｉ ｍｎ 对胃酸分泌方面的影响 Ｒａｍｔ ｌｓｎ ｉ ） 如 ｈ ｈｔ ｅ ａ
已有研究结果。犬模型实验发现， Ｒａ 甲基组胺可 用 －一 以抑制五肤胃泌素刺激的胃酸分泌， 并呈剂量一 效应相
（ ｔｉ ） ｃ ｉ ｎ 能更好地控制胃内 ｐ ｉｉｅ ｍｄ Ｈ值， 但是对于控制 出血率并无统计学差异。即刻释放型奥美拉哇的一个
主要缺点是增加了钠负荷（ ６０ ２ｍ ｑ １ ｍ ８ ｇ｛ ０ Ｅ Ｉ 的碳 酸氢钠， ６ ｍ 的钠）为每日 或４０ ｇ ， 钠推荐摄人量的２％ ０
左右。大多数美国人都超过了目 前推荐的每 日 钠摄人
受体拮抗剂与强有力的胃酸抑制剂 Ｐ Ｉ Ｐ 混合制成复方 制剂。此种新型配方是将 Ｐ Ｉ Ｐ 包被一层可快速崩解的
目 ＰＩ 前 Ｐ类制剂的治疗效果似乎没有进一步提高
的余地， 此类制剂的化学结构、 作用方式以及药代动力 学均无明显差异， 因此新的酸拮抗剂应运而生， 例如胃 泌素、Ｃ ２受体拮抗剂 以及钾竞争性酸拮抗剂 （ － ＣＫ Ｐ
随着 胃酸分泌的生理研究以及酸相关性疾病（ 如 胃食管反流、 消化性溃疡） 的病生理研究的不断深人， 对抑制胃酸药物的开发研制亦不断进展。胃酸拮抗剂 从药理学角度可分为中和 胃酸制剂、 壁细胞刺激阻滞
分泌作用明显优于奥美拉哩（ ｐ ｚｅ 目前尚 Ｏ ｅｒｏ ）但 ｍ ａｌ ， 无临床研究资料。目前临床应用的 Ｐ Ｉ Ｐ 均具有苯咪达 哇（ ｅｚ ｉ ｚｅ）而泰妥拉哩（ ｅａ ｐ ｚ ｅ Ｔ － Ｂｎｉ ｄ ｏ ｓ ｍ ａｌ ， Ｔｎｔ ｒ ｏ ） ｏ ａ ｌ （Ｕ １） ９ 则为一种新的化学结构， ９ 其特征为具有咪哇嗜吮 的骨架结构， 而该结构与其血浆半衰期延长（ 小时） ７ 有关。药代动力学研究表明， 与已知的 ＰＩ Ｐ 药品半衰 期（ 例如 １ 小时） － ２ 相比较， 泰妥拉哇的血浆半衰期明
物作用方面有差异性以及出现难以预料的治疗反应。
表 １ 抑制胃酸的新药 新药 目录
举例 研究现状 Ｉ期试验 Ｉ期试验
哇（ ｒｏ ， １４ ） Ｉｐ ｚｅＩ－ １９ 和泰妥拉哇（ ａ ｐ ｚｅ ｏ ｌ ａ ｌ Ｙ８ ａ Ｔｎｔ ｒｏ ） ｅ ｏａｌ
小鼠反流性食管炎模型研究证实， 依莱拉哇的抑制酸
项研究证实， ２ 位健康志愿者每天服用泰妥拉哇 给予 ４
组胺受体 Ｈ 阻滞剂 ，
抗 胃泌素因子
Ｒ（ｍ ｔ ｌ ｓ ｎ ｉ －－ ｅ ｙ ｉａｍｎ ｘ ｈｈｔ ｅ 抗 胃泌素疫苗
Ｉｉｕ ｉ ｔｇ ｍｄ ｒｌ ｅ
４ ｍ 共用 ２ 其夜间抑酸效果优于同等剂量的埃 ０ ｇ 天，
索美拉哇。目前尚不清楚随着疗程延长上述差异是否 仍然存在， 夜间 ｐ Ｈ值的差异是否具有重要的临床意
钾一 竞争性酸阻滞剂是一类新药， 通过抑制 Ｋ十 进 人壁细胞置换出 Ｈ十且不形成与二硫化物与半胧氨酸 ， ８３ １ 结合的共价键。最初研制开发的 ＳＨ ８８ Ｃ ２００具有 发现其可减少胃 泌素介导的胃 酸分泌〔］ ’。 。 ‘ 肝毒 性，以后 不 断 有 新 药 开 发， 括 Ｒ ｖｐ ｚ 包 ｅａｒ ａ ａｎ 抗胃泌素疫苗中和胃泌素一 １ ７的研发试验正在进 （ Ｈ ５ ，ｏ ｐ ｚ （ Ｙ５ ）Ａ Ｄ８５和 Ｃ－ ６ Ｙ １８ ）Ｓｒ ｒ ａ Ｂ ３９ ，Ｚ ０６ ８ ａ ａｎ Ｓ ２． ５ 行中。抗胃 泌素一 疫苗是一种免疫结合体， １ ７ 是将人胃 在钾一 竞争性模式中， 所有与质子泵结合点均位于钾一 结 泌素一 １ ７的９Ｎ Ｚ －Ｈ一 末端氨基酸连接到一个大的载体蛋 合部位或附近， 且均以离子键结合， 因而， 其阻滞酸分 白一 白喉类毒素上而构成。应用后刺激高亲和力的胃 泌为直接、 可逆性机制。由于上述特性， 该类配方制剂 泌素一 １ ７中和抗体的生成。动物实验显示， 此类抗胃泌 起效迅速， 用药后 ３ － ０分钟内即可完全抑制酸分 ・ ０ ４ 素疫苗将来有可能作为一种抑制酸分泌的因子 ， 但是 泌［’ Ｒｖ ｒａ（ ’］ ｅ ｐｚ 韩国Ｙｈ 公司） 一。 ａａｎ ｕｎ ａ 具有线性药代 尚未见人体研究的资料。 动力学特征， 口服生物利用度好， 服用后 １３ ２５ ．一．小 参考文献 ： 〔〕 ｏ ｎｒ ａａ ｅ ｌ ｅｔ ｎ ｎ ｂｉ ｏｇ ｔ １ ｓ ， ． ｅ ｐ ｓ ｈ ｈ ｉ ｆ ｉ ｅ ｏ ｓｃ 时达最大血浆浓度， 单剂量试验的血浆半衰期为 ２２ Ｍ ｓ ｅ ＪＣｃ Ｋ Ｄｖｏｍ ｎ ｉ ｔ ｉ ｉｔｎ ａｒ ．
并在此转变成有活性的次 ＰＩ Ｐ 类抑酸药物的 性体现在以 个方面 １① 集在壁细胞的酸性环境中， ｓ 局限 下３ ［： ｌ
（ 不可逆） 。由于该结合物的不可逆性， 每次用药后总 有一定比例的 Ｈ十 Ｋ 一 ， ＋三磷腺昔酶泵处于抑制状态。 药物。）Ｐ Ｉ用药次数多 ， Ｐｓ 即使按推荐剂量每 日２次 用药， 通常 ４天后达到抑制的稳定状态。 服药也不能达到全天 ２ 小时抑制胃酸分泌。应用 Ｐ Ｉ 随着连续每 日 ４ Ｐ Ｐ 药品都具有与半胧氨酸 ８３结合的二硫 １ 治疗 的患者常发生 “ 夜间酸突破” ｎｃ ｒ ｌ ｄ 已知的 Ｐ Ｉ （ ｕ ａ ａｉ ｏｔ ｎ ｃ 键， 而半胧氨酸 ８３ １ 易于出人胃腔表面。 ｂ ａｔｏｇ）并且出现临床症状。因此， ｒｋ ｒ ｈ ， ｅ ｈｕ 对新的抑酸