银屑病遗传与基因研究进展

银屑病遗传与基因研究进展
摘要: 最近几年来银屑病遗传和基因研究取得了专门大进展，发觉某些HLA抗原及HLA单倍型与银屑病关系紧密，并与银屑病的发病年龄有关。

通过“定点克隆”技术及全基因组扫描，已确信在染色体lq、4q、16q、17q、6q21及二、八、20上存在与银屑病易感基因相关的突变位点。

银屑病是一种在临床上有特点性皮损的、炎症性、过度增生性皮肤病。

在北美及北欧白人中约有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相对较少[1]。

通过大量的人群、家族及双生子研究均说明遗传因素是组成银屑病易感性的重要因素之一。

就最近几年来在银屑病遗传和基因方面的研究进展作一综述。

一、HLA与银屑病的相关性
银屑病的遗传特性，和流行病学资料令人们设计研究方案来确信MHC的HLA位点是不是与银屑病的遗传有关。

Nair等[2]在基因组范围内扫描，提示银屑病与HLA区域连锁（Zmax=,P≤），在HLA位点上存在银屑病的易感性位点。

Jenisch等[3]应用传递/不平稳实验
（TDT）及参数连锁分析的方式，发觉银屑病与HLA-C，-B，-DR，-DQ 边锁，其中以HLA-B，-C最为显著。

1993年，Schmitt等[4]第一次在DNA水平上检测到HLAⅡ类等位基因与Ⅰ型银屑病有明显的联系。

他们用序列特异的寡核苷核酸探针对47例Ⅰ型（40岁前发病，有阳性家族史）及17例Ⅱ型（40岁后发病，无家族史）银屑病患者进行了基因分型，结果显示：HLA-DBR1*701/02等位基因的频率在Ⅰ型银屑病患者中为36%，在Ⅱ型银屑病患者中为15%，在对照中为13%。

同时发觉HLA-DQA1*0201，-DQB1*0303在Ⅰ型银屑病患者中显著增加：HLA-DQA1*0201在I型银屑病患者中的频率为37%，在Ⅱ型银屑病患者中的频率为15%，在对照组中的频率为13%，HLA-DQB1*0303的频率别离为21%、0%、%。

以上结果的P值均为，说明有不同显著性。

作者进一步发觉扩展单倍型HLA-DRB1*0701/02，-DQA1*0201，-DQB1*0303只在Ⅰ型银屑病患者中显现（频率为38%）。

Ikaheimo[5]在一项对70例斑块型银屑病的芬兰人的研究中，一样发觉银屑病患者HLA-DQA1*0201的频率显著高于对照组：病例组的频率为40%，而对照组只有9%，同时发此刻银屑病患者中最常表达的两个单倍型是：HLA-A2，B13，Cw6，DR7，DQA1*0201和HLA-A1，B17，Cw6,DR7,DQA1*0201，并已证明Cw6,DR7,DQA1*0201是银屑病危险单倍型的中心成份，而Cw6作为一个单独的基因与银屑病联系超级紧密，相反，单倍型B8，DR3，DQ2相对缺乏（124例患者
中只检出2人携带，而106例对照中检出15例携带），这一发觉促令人们去探讨银屑病的遗传阻力因索。

IKaheimo[6]还进一步研究了以上两种常见单倍型双侧的区域、DQ（QAP和QBP）的URRs和TAP一、TAP2基因，以了解它们是不是与银屑病的易感性有关。

研究发觉与对照相较，的频率的银屑病患者中增高（Pc=×10-2,RR=），而的频率那么减少（Pc=×10-2）。

因此进一步得出结论：单倍型A2，B13，Cw六、DR7，DQA1*0201，和A1，B17，Cw6，DR7，DQA1*0201，是芬兰人银屑病患者中两上最多见的HLA单倍型标记，而也是最重要的一个银屑病危险等位基因。

为了进一步估量HLA与银屑病的相关性，Schmitt等[7]通过PCR特殊序列寡核苷酸杂交及血清方式对60例Ⅰ型患者及30例Ⅱ型患者的单倍型进行了研究，146例按种族配对的供血者为对照。

在Ⅰ型，依照B等位基因命名的HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303显著超表达（Pcor=）,这一特殊单倍型在Ⅰ型银屑病患者中有35%表达，而在对照中只有2%表达；阳性个体患Ⅰ型银屑病的危险是阴性个体的26倍；对三代受阻碍的银屑病家系进行分析说明银屑病在处存在联合分离。

这些研究结果充分说明：家族性银屑病的一个基因与Ⅰ类HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303有关。

综合目前国外资料显示：HLA-Cw6，-DR7，-B13，-B57，DRB1*0701，-DQA1*0201，-DQB1*0303，
Cw*0602在Ⅰ型银屑病中显现的频率比在Ⅱ型中高[7-9]，而B27，Cw2,B44和Cw5与Ⅱ型有关[8]。

二、寻觅银屑病的致病基因
仅仅是HLA表型和环境因子并非足以引发银屑病发病，说明还存在其他的致病基因，而且用lod积分分析或用同胞配对法进行的家系基础上连锁研究并无提供确切的证据来支持在HLA位点上或周围存在一个要紧的银屑病致病基因。

对银屑病高遗传性的研究说明易感等位基因能从没有银屑病个人史或家族史的父母中遗传下来，进而支持这一论点：一个或多个与HLA位点不连锁的其他基因是银屑病易感性的决定性因素[1]。

有人报导位于HLA-C区域周围或在6号染色体补体区域上的三个位点（S基因，TNF-1，HSP-60）是候选基因，这些位点在表达进程中的结构转变可能对疾病的易感性超级重要。

已经证明与局部感染有关的HSP65可能参与银屑病的皮肤炎症反映[10]。

在上皮分化进程中，至少有20个基因，它们已被定位在1号染色体长壁的近端[11]。

最近已经证明了1号染色体上的几个基因产物与银屑病有关，包括：银屑病素，游走抑制因子相关蛋白（MRP8，
MRP14），微小富含脯氨酸蛋白（SPRR），而且与正常皮肤活检样本相较，在银屑病皮损处进行的角膜力活检样本显示较少范围的钙周期蛋白超表达[12]。

这些基因产物的超表达提示局部操纵区域（即DNA序列，能与不同的转录因子进行高密度连结，随后使周围的基因进行高水平表达）可能被卷入或在疾病的进程中可能发生基因调剂序列的重复。

Mischke等[11]提出：编码表皮角化结构蛋白的基因和S100钙连接蛋白在染色体1q21上组成一个基因复合体，称为“表皮分化复合体”，基因在范围内依照以下顺序连接：S100A10，毛透明蛋白，前丝聚蛋白，包壳蛋白， sPRR3,SPRR1B，SPRR1A，Coricin，S100A9，S100A8，S100A6。

最近Bowcock等[13]对美国的一些家族进行基因组扫描，一样在1q 上确信了一个重要区域（1q21-q23,Zmax=），而在其他人群的基因组扫描中未发觉此结果。

说明在不同地域，乃至不同结构的家庭中，银屑病的易感基因存在相当大的异质性。

Capon[4]等最近在对一组意大利家族的研究中发觉了与染色体1q21的一种新的连锁关系。

他们对一个持续三代大多数成员均患银屑病的家庭进行了全基因组扫描，设定银屑病遗传方式为显性遗传，外显率为70%，用lod积分方式分析，在染色体1q21上的一个标记（DIS498）的lod积分为。

进一步对这一标记进行分型，并对另外21个意大利家庭分析发觉，在DIS498侧面的三个标记的最大两点lod 积分为。

除扫描以前已经扫描的候选基因外，也能通过“定点克隆”技术，用微卫星多态检测与银屑病连锁的标记来寻觅银屑病的易感基因。

Tomfohrde[15]用这种技术在8个多发家系中，在基因组范围内用一个银屑病易感位点进行联合分离来寻觅DNA标记，并确信了一个基因位点（D17S784）与银屑病易感性有关，那个基因定位在染色体17q 远端。

Matthews和Nair[16，17]等在随后进行的研究中没有发觉与D17S784标记连锁的证据，但确信了银屑病的遗传异质性，至少还存在一具其它要紧的银屑病易感位点。

Matthews[18]最近在一大的复合家系中进行全基因组扫描，寻觅银屑病的易感位点，参数连锁分析说明家族性银屑病的一个易感位点定位在染色体4q上。

进一步用参数及非参数的方式，在5个多发家系研究这一名点，仍明显说明定位在染色体4q上，用微卫星标记D4S1535取得的最大的总配对lod积分为(θ=，用GENEHUNTER进行的非参数多点分析说明在这一名点上存在显著的等位基因多余（P=）。

不同的作者有不同的结果可能与各类因素有关，如人群异质性、样本或诊断学方面的不一样。

TNF-α被以为是银屑病发病机制中的一个重要介质。

Hohler[19]等通过在高加索人早发银屑病患者、银屑病性关节炎及健康对照中进行寡核苷酸特殊序列杂交及直接测序来探访TNF-α启动
子的多态性。

在60例早发银屑病患者中有23名TNF-α启动子238号位置上发生突变（38%，P＜），62例银屑病性关节炎患者中有20例也发生突变（32%，P＜），而99例对照中只有7例（7%）发生突变。

研究显示238号位置的TNF-α启动子多态性与银屑病及银屑病性关节有很强的联系，这种启动子的多态性或一个与TNF-α连锁不平稳的基因是致使银屑病发病的易感因素。

为了进一步明确银屑病的发病机理，Trembath等[20]利用二步法探查人类基因组，以寻觅银屑病的易感基因位点，他们从68个家庭当选择了106例患病的同胞对。

结果显示：四个要紧的可能连锁区域确信在染色体2,8,20上（P＜），同时观测到6p21上的MHC区域的标记（P＜）存在明显的连锁不平稳（P＜ 002）。

这一基因组范围的分析证明：至少在以上所研究的人群中，在MHC范围内靠近Ⅰ类HLA位点的一个或几个基因是决定银屑病遗传基础的要紧因素。

Burden[21]最近对1250例银屑病先证者及其家庭进行了调查，一样发觉与染色体6p存在明显的连锁（D6S291上最大的两点lod积分为）。

同时发觉银屑病发病与父母是不是患病有关，大多数先证者父亲发病而母亲那么不发病，在其中764例填表的患者中，13%的父亲发病，而母亲发病的只有11%（P=），因此银屑病有明显的父系遗传偏向。

Nair等[2]在基因组范围内扫描，以寻觅银屑病的易感位点，提示有两个区域与银屑病连锁：16q(Zmax=,P≤和20p(Zmax=,P≤。

同时注意到16q与局限性
结肠炎的一个易感位点重叠，在局限性结肠炎患者中得银屑病的人数比对照中多，因此以为在这一区域存在能阻碍这两种疾病的免疫调剂位点。

Tamiya等[2]在人类Ⅰ类MHC区域内进行的一次大规模基因组测序进程中，用二核苷酸至五核苷酸在HLA-B，-C，-E基因周围重复，确信了262个微卫星序列，其中26个微卫星用60个HLA纯合子B细胞系及60个随机抽取的健康人来重复多态性，这些微卫星位点等位基因的平均数量为(PIC=，这些新的多形性微卫星表记关于连锁分析中，在HLAⅠ类区域内精准定位疾病相关基因将可能起重要作用。

到目前为止已有以上提到的两个位点列入OMIM（Online Mendelian inheritance in Man, 人类在线孟德尔遗传）数据库，它们是PSORS2（D17S784）和PSORS3（D4S1535）基因[1]。

总之，银屑病是一个多因素的复杂性疾病，它除有较强的遗传基础外，还受到其它多种因素的阻碍。

尽管在皮肤病学家及遗传学家的尽力下，一部份易感基因的位点及所在区域已被确信，但银屑病易感基因的精准定位、基因间如何彼此作用及环境因素如何启动易感
基因从而引发发病正在进一步深切研究。

参考文献
1 Henseler Am Acad Dermatol,1997;37(
2 Pt 3):S1-S11
2 Nair RP et Mol Genet,1997;6(8):1349-1356
3 Jenisch S et J Hum Genet,1998;63(1):191-199
4 Schmitt EM et Invest Dermatol,1993;100(6):749-752
5 Ikaheimo Ⅰ et Dermatol Res,1996;288(2):63
6 Ikaheimo Ⅰet Dermatol Res,1997;289(7):373-377
7 Schmitt EM et Invest Dermatol,1996;106(4):711-714
8 Szczerkowska DA et Immunol Ther Exp(Warsz),1996;44(4):265-26
9 Mallon E et Invest Dermatol,1997;109(1):183-186
10 Izaki S et Otolaryngol Suppl(Stockh),1996;523:197-200
11 Mischke D et Invest Dermatol,1996;106(5):989-992
12 Hardas BD et Invest Dermatol,1996;106(4):753-758
13 Bowcock AM et Invest Dermatol,1998;110(4):616
14 Capon F et Invest Dermatol,1999;112(1):32-35
15 Tomfohrde J et ,1994;264(5162):1141-1145
16 Matthews D et Med Genet,1995;32(7):546-548
17 Nair RP et Hered,1995;45(4):219-230
18 Matthews D et Genet,1996;14(2):231-233
19 Hohler T et Invest Dermatol,1997:109(4):562-565
20 Trembath RC et Mol Genet,1997;6(5):813-820
21 Bruden AD et Invest Dermatol,1998;110(6):958
22 Tamiya G et Antigens,1998:51(4 Pt 1):337。