人造卵巢的研究进展

２０２０年㊀９月
第４０卷㊀第９期
基础医学与临床
Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２０Ｖｏｌ.４０㊀Ｎｏ.９
收稿日期:２０１９￣０６￣２８㊀㊀修回日期:２０１９￣１１￣０６基金项目:国家自然科学基金(８１７７１５８３)
∗
通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｓｔｏｎｅ９１０２１＠１６３.ｃｏｍ
文章编号:１００１￣６３２５(２０２０)０９￣１２５２￣０４
短篇综述㊀
人造卵巢的研究进展
吴思婷１ꎬ２ꎬ李㊀娜１ꎬ２ꎬ魏敏丽２ꎬ３ꎬ郑莉萍１ꎬ２ꎬ３∗
(南昌大学江西医学院１ 护理学院ꎻ２ 江西省生殖生理与病理重点实验室ꎻ３ 医学实验教学中心ꎬ江西南昌３３００００)
摘要:由于女性生殖器官的易衰老性ꎬ如何延缓卵巢功能减退乃至重塑卵巢功能已成为生殖医学领域的研究热
点ꎮ随着生物医学工程的进一步发展ꎬ人造卵巢的出现为重塑卵巢功能提供了一个崭新的选择ꎮ
关键词:人造卵巢ꎻ基质ꎻ卵泡ꎻ因素
中图分类号:㊀㊀文献标志码:Ａ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｒｔｉｆｉｃｉａｌｏｖａｒｙ
ＷＵＳｉ￣ｔｉｎｇ１ꎬ２ꎬＬＩＮａ１ꎬ２ꎬＷＥＩＭｉｎ￣ｌｉ２ꎬ３ꎬＺＨＥＮＧＬｉ￣ｐｉｎｇ１ꎬ２ꎬ３∗
(１ ＳｃｈｏｏｌｏｆＮｕｒｓｉｎｇꎻ２ ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＪｉａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅꎻ
３ ＭｅｄｉｃａｌＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｅａｃｈｉｎｇＣｅｎｔｅｒꎬＪｉａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｃｈａｎｇ３３００００ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓａｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｆｒｏｍｔｈｅａｇｉｎｇｏｆｆｅｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｏｒｇａｎｓꎬｈｏｗｔｏｄｅｌａｙｔｈｅｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｄｅｃｌｉｎｅａｎｄｅｖｅｎｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｔｈｅｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆａｒｔｉｆｉｃｉａｌｏｖａｒｉｅｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｏｐｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｏｖａｒｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｏｖａｒｙꎻｍａｔｒｉｘꎻｆｏｌｌｉｃｌｅꎻｆａｃｔｏｒｓ
㊀㊀卵巢(ｏｖａｒｙ)作为女性的生殖器官ꎬ具有生殖功能和分泌性激素功能ꎮ随着环境变化㊁生活与工作压力加大等原因的出现ꎬ女性卵巢功能提前减退发病率日益增多ꎬ且发病年龄逐年下降ꎬ对女性患者的生活质量构成严重影响[１]ꎮ近年来ꎬ针对逐年增加的肿瘤患者ꎬ放化疗治疗一方面在提高女性癌患者生存率方面起着重要作用ꎬ另一方面也常常导致其卵巢早衰和不孕[２]ꎮ故探究卵巢功能的保持与重塑对于改善女性生活质量和恢复生育能力具有重要意义ꎮ２０１０年首次报道 人造卵巢(ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｏｖａｒｙ) ꎬ为重塑卵巢功能提供了一个崭新的选择[３]ꎬ同年被美国«时代»(Ｔｉｍｅ)周刊列为十大医学
突破之一ꎬ引起全球生殖科学者的关注和积极探索[４]ꎮ本文主要从 人造卵巢 的概念㊁制造方法简要介绍以及所需要的条件与因素等方面进行综述ꎬ并提出发展趋势ꎬ为重塑或替代卵巢功能提供参考ꎮ
１㊀人造卵巢的概念
科学家模拟卵巢结构构造模型ꎬ并将该模型植入雌性活体内能替代卵巢发挥作用ꎮ一般情况下从组织中分离窦前卵泡并封装于基质中ꎬ维持卵泡３Ｄ结构情况下构建卵巢模型并进行移植入体ꎬ该模型取代卵巢发挥作用ꎬ为卵泡提供适宜的生存环境ꎬ促进卵泡生存发育[５￣６]ꎮ
吴思婷㊀人造卵巢的研究进展
２㊀人造卵巢制造方法简要介绍
一般来说ꎬ人造卵巢模型由基质构成的支架封
装㊁保护和维持卵泡的３Ｄ结构ꎬ基质能够有效降解
来促进卵泡的生存发育㊁细胞的增殖分化以及血管
的形成ꎮ研究人员于２０１０年研制了第一个 人造卵
巢 ꎬ研究人员从育龄女性窦前卵泡中分离鞘细胞
和颗粒细胞ꎬ将其植入微模凝胶中组成三维显微组
织ꎬ进行体外培养卵母细胞至其成熟ꎬ该研究也可以
作为卵泡的生理性和毒理性研究[３]ꎮ这个人造卵巢的构建为生育研究提供了一个有潜力的新工具并
可运用于不孕治疗ꎮ一项研究显示ꎬ科学家成功研
制出３Ｄ打印卵巢并运用于小鼠体内并繁殖后
代[７]ꎬ７只小鼠里有３只用新卵巢排卵并正常怀孕生下健康的鼠崽[８]ꎮ
３㊀条件与因素
３ １㊀基质(ｓｕｂｓｔｒａｔｅ)层面
人造卵巢作为一个新取代 卵巢样 结构ꎬ为卵
泡提供适当的生存环境ꎬ基质需要降解来促进卵泡
生长㊁血管形成以及周围细胞分化ꎮ不同的材料被
用来构建人造卵巢ꎬ血浆凝块作为自体材料被成功
作为生物材料移植细胞ꎬ由于其良好的相容性以及
富含生长因子ꎬ促进细胞的黏附㊁增殖与分化[９]ꎬ但其存在降解率快ꎬ卵泡易丢失等缺点ꎮ纤维蛋白凝胶由纤维蛋白原与凝血酶组成ꎬ由于其具有低炎性反应㊁相容性好㊁良好的降解能力以及促进血管形成等优点被广泛运用于在组织工程中充当基质[１０]ꎮ而且ꎬ其降解率㊁硬度㊁形状以及纤维结构可以根据纤维蛋白原与凝血酶的浓度调节[１１]ꎮ藻盐酸不仅在移植人造卵巢中而且在体外培养人造卵巢中用于封装分离出的卵泡ꎬ其良好的生物相容性以及广泛性在再生医学中被广泛充当基质[１２]ꎮ胶原同样被广泛运用于工程组织中ꎮ合成聚合物由于其生物相容性以及其降解率㊁多孔性㊁弹性可以依据临床应用进行调整运用于再生医学中[１３]ꎮ卵巢进入皮质和髓质区域存在不同的硬度ꎬ因此在选用生物材料策略同时考虑空间变化来模拟结构使人造卵巢的性能和功能达到最佳ꎮ未来的研究需要进一步实验根据需要选用合适的基质来构建人造卵巢ꎮ３ ２㊀卵泡(ｆｏｌｌｉｃｌｅ)层面
卵泡是卵巢的基本单位ꎬ卵泡的生存发育影响
着卵巢功能ꎮ构建人造卵巢关键的一步是从卵巢组
织中分离卵泡ꎬ不同的分离方法影响着卵泡的分离
质量ꎬ卵泡移植不仅要考虑移植的数量ꎬ而且需要注
重移植卵泡的质量ꎮ近年来ꎬ探索出不同的分离卵
泡的方法ꎬ科学家优化了分离卵泡的技术运用于临
床实践中ꎮ在构建人造卵巢的过程中ꎬ发现运用肿
瘤分离酶对卵巢皮质进行消化提取卵泡相比运用释
放酶提取卵泡在植入后卵泡的活性力更好[１４]ꎮ根据个体开发了一种量身定制的卵泡分离程序ꎬ最大
程度提高了分离卵泡的质量和数量ꎬ可以运用于人
造卵巢的临床实践中[１５]ꎮ初步发现在使用低浓度纤维蛋白酶原为基质构造人造卵巢过程中ꎬ相比植入原始￣初级卵泡ꎬ植入次级卵泡恢复率高于前者ꎮ维持卵母细胞和颗粒细胞之间的联系对于促进卵泡的生成很有必要[１６]ꎮ一般情况下ꎬ卵泡需要维持３Ｄ结构来维持颗粒细胞与卵母细胞之间的联系ꎬ因此构建人造卵巢需要有效维持卵泡的３Ｄ结构ꎬ创造适合卵母细胞成熟的条件ꎮ关于构建人造卵巢ꎬ明确哪些因素影响卵泡的生成过程很必要ꎬ这样能在植入第一时间控制卵泡的生存与发育ꎮ
３ ３㊀细胞(ｃｅｌｌｕｌａｒ)层面
在构建人造卵巢的过程中ꎬ并入卵巢细胞对于
刺激卵巢微环境以及促进卵泡的生存和成熟起着重
要作用ꎮ卵巢细胞(间质细胞和内皮细胞)的分离
可以像分离卵泡一样从卵巢组织中分离ꎮ通过评估
从皮质和髓质㊁冷冻和新鲜卵巢中分离卵巢细胞发
现ꎬ在新鲜髓质的卵巢中分离出的细胞数量多且有
效性高以及有利于改善移植后血管的形成[１７]ꎮ卵巢间质细胞对于早期卵泡的形成很有必要ꎬ为卵泡提供结构支持以及传达信号ꎮ在移植卵巢细胞的研究中ꎬ科学家发现从人类卵巢组织中分离的间质细胞的存在可以提高基质的降解率以及在异种移植之后易形成卵巢样结构[１８]ꎮ卵泡的生存发育离不开血液的供应ꎬ在移植的第１个月血管的形成对于卵泡的存活异常关键ꎬ因此移植人造卵巢要积极促成血管的形成ꎮ内皮细胞对改善血管形成条件起重要作用ꎬ科学家同样发现在移植人造卵巢同时移植内皮细胞在促进血管形成方面的重要性[１８]ꎮ
３５２１
基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２０ ４０(９)
３ ４㊀血管化(ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ)层面
移植后由于没有血液的灌注ꎬ缺血会导致大量原始卵泡的丢失ꎬ直接影响移植的成功率ꎮ因此ꎬ移植后血管的形成对于移植成功有重要意义ꎬ具备有孔结构的支架以及一些促血管形成因子的加入有利于改善血管形成条件ꎮ有研究发现在小鼠腹主动脉植入有孔的支架被证实能增加血管化ꎬ有孔结构有利于氧气交换以及代谢物排出ꎬ为卵泡生存发育创造良好环境[１９]ꎮ血管生成因素可以通过化学方法或者物理方式嵌入支架ꎮ基本成纤维细胞生长因子(ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬｂＦＧＦ)有促成血管形
成的作用ꎬ科学家研究发现将释放ｂＦＧＦ的支架移入小鼠体内诱导血管形成ꎮ除了维持颗粒细胞与卵母细胞必要的联系㊁植入间质细胞与内皮细胞提供结构支持以及改善移植后血管形成条件来促进卵泡的生存与发育[２０]ꎬ从冷冻组织中分离卵泡需要评估是否引入癌细胞ꎬ研究者在用纤维蛋白封胶的人造卵巢中植入１００个左右白血病细胞ꎬ移植２０周后观察发现没有出现白血病迹象[２１]ꎮ但是在临床上ꎬ即使最轻微的风险也应该避免ꎬ移植前确保清除恶性癌细胞ꎮ
４㊀未来与展望
人造卵巢其结构和组成与天然卵巢相当ꎬ同时具备正常的分泌性激素与生育功能ꎮ人造卵巢的出现为卵巢功能减退年轻患者重塑卵巢功能恢复生育力迎来曙光ꎬ也可以用于绝经患者改善绝经期女性症状ꎬ提高女性绝经期生活质量ꎮ此外ꎬ亦可以用作体外药物试验以及一些生物学机制研究ꎮ
目前ꎬ构建人造卵巢依旧处于起步阶段ꎬ大多数实验都是在小鼠体内进行ꎬ人类的卵泡大小以及生理周期与小鼠存在差别ꎬ接下来需要进一步在人体进行实验验证ꎮ未来ꎬ在什么位置植入人造卵巢最佳发挥其生殖功能和分泌功能以及对人造卵巢寿命的考量也是科学家需要解决的问题ꎮ近年来以干细胞和生物材料为主的再生医学也将成为未来人类生命科学及医学诊疗新的突破口ꎬ为重塑卵巢功能指引新的方向ꎮ人造卵巢在人造生殖技术领域迈出了坚实的一步ꎬ相信在不久的将来ꎬ人造卵巢会成功运用于人体ꎬ在重塑卵巢功能方面开辟新天地ꎮ
参考文献:
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Ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌ
ｃｅｌｌｓｉｓｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙａｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｆｉｂｒｉｎｍａｔｒｉｘ
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４５２１
吴思婷㊀人造卵巢的研究进展
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ｓｏｃｉａｔｉｏｎｅｎｚｙｍｅ:Ｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｖｉａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｅｌｌｓｄｉｇｅｓｔｅｄ
ｆｒｏｍｆｒｅｓｈａｎｄｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃｏｒｔｅｘ[Ｊ].Ｊ
ＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１６:５７￣７０.
[１５]ＣｈｉｔｉＭＣꎬＤｏｌｍａｎｓＭＭꎬＨｏｂｅｉｋａＭꎬｅｔａｌ.Ａｍｏｄｉｆｉｅｄａｎｄｔａｉｌｏｒｅｄｈｕｍａｎｆｏｌｌｉｃｌｅｉｓｏｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅｉｍｐｒｏｖｅｓ
ｆｏｌｌｉｃｌｅｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＪＯｖａｒｉａｎＲｅｓꎬ２０１７ꎬ
１０:７１￣７９.
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ｃｏｒｔｅｘꎬｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄｏｒｆｒｅｓｈ?[Ｊ].ＨｕｍＲｅｐｒｏｄꎬ２０１５ꎬ
３０:１５８９￣１５９８.
[１８]ＤａｔｈＣꎬＤｅｔｈｙＡꎬＶａｎＬＡꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｒｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｏｖａｒｉａｎｓｔｒｏｍａｌｔｉｓｓｕｅｒｅｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇａｆｔｅｒｘｅｎｏ￣
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｉｓｏｌａｔｅｄｏｖａｒｉａｎｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｈｕｍ
Ｒｅｐｒｏｄꎬ２０１１ꎬ２６:１４３１￣１４３９.
[１９]ＺｈａｎｇＺꎬＷａｎｇＺꎬＬｉｕＳＭ.Ｐｏｒｅｓｉｚｅꎬｔｉｓｓｕｅｉｎｇｒｏｗｔｈꎬａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌ￣ｄｉａｍｅｔｅｒｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓｐｏｌｙ￣
ｕｒｅｔｈａｎｅｖａｓｃｕｌａｒｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２００４ꎬ２５:
１７７￣１８７.
[２０]ＰｅｒｅｔｓＡꎬＢａｒｕｃｈＹꎬＷｅｉｓｂｕｃｈＦꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｅｅ￣ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｐｏｒｏｕｓａｌｇｉｎａｔｅ
ｓｃａｆｆｏｌｄｓｂｙｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｂａｓｉｃｆｉｂｒｏ￣
ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ[Ｊ].ＲｅｐｒｏｄＢｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉ￣
ｎｏｌꎬ２００３ꎬ６５:４８９￣４９７.
[２１]ＳｏａｒｅｓＭꎬＳａｕｓｓｏｙＰꎬＳａｈｒａｒｉＫꎬｅｔａｌ.Ｉｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆａｆｅｗｌｅｕｋｅｍｉｃｃｅｌｌｓｉｎｓｉｄｅａｎａｒｔｉｆｉｃｉａｌｏｖａｒｙａｂｌｅｔｏｉｎ￣
ｄｕｃｅｌｅｕｋｅｍｉａｉｎａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌ?[Ｊ].ＪＡｓｓｉｓｔ
ＲｅｐｒｏｄＧｅｎｅｔꎬ２０１５ꎬ３２:５９７￣６０６.
新闻点击
不是所有身体活动都对心脏有益
当谈到预防心血管疾病时ꎬ身体活动是经常被提到的有效方法ꎮ不过ꎬ最近一项研究指出ꎬ在某些情况下ꎬ身体活动可能伤害心血管健康ꎮ
这份发表在美国«每日健康新闻»(ＨｅａｌｔｈＤａｙＮｅｗｓ)上的研究分析了巴黎前瞻性研究的数据ꎬ该数据追踪了１万多名参与者的健康状况长达１０年ꎬ这些参与者的年龄在５０~７５岁之间ꎮ参与者填写了一份关于在３种情境下的身体活动的频率㊁持续时间和强度的调查表:运动时的身体活动㊁工作时的身体活动及和休闲时的身体活动(如园艺)ꎮ研究使用颈动脉超音波成像技术ꎬ根据其动脉的健康状况评估参与者的心血管健康ꎮ这种方法可用于测量 压力感受性反射(ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ) 的敏感度ꎬ这是身体自动适应血压突然变化的机制ꎮ当该机制受损时ꎬ可能会导致严重的健康问题ꎬ并增加心脏骤停的风险ꎮ研究人员区分了两种压力感受性反射: 机械压力反射 和 神经压力反射 ꎮ异常的机械压力反射往往与衰老引起心血管疾病有关ꎬ而异常的神经压力反射往往与可能导致心脏骤停的心律失常有关ꎮ
研究显示ꎬ高强度的运动与更好的神经压力反射有关ꎮ相反ꎬ工作中的身体活动似乎与异常的神经压力反射和动脉硬化程度较高密切相关ꎬ因此可能对心血管有害ꎬ尤其可能与心律失常有关ꎮ研究提醒ꎬ结果并不代表工作中的身体活动对健康有害ꎬ而是指长期做很吃重的工作如举重物可能对健康有负面影响ꎮ
刘晓荻㊀译
王㊀欣㊀编
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