建立药用原辅包标准体系 做好关联审评审批技术支撑

建立药用原辅包标准体系做好关联审评审批技术支撑
药用辅料和药包材的质量对药品的安全性、有效性、稳定性产生重要影响。

多年来，我国对药用原辅料和药包材实施审批制度，药用原辅料、药包材须取得药品监管部门的审批许可。

由于审批制周期长、消耗资源多，很多生产企业不愿意进行药用原辅包注册申报，使其发展受到一定程度的限制。

药用原辅包发展现状
目前，我国药品生产常用辅料约500余种，而获得药品监管部门批准的药用辅料只有百余种，绝大多数药品生产用辅料为化工试剂或食用产品，远不能满足我国药品生产需要。

同时，由于我国药用辅料制造工业相对落后，管理制度尚不完善，缺乏国家标准等因素，药用辅料质量不高，影响和制约了我国药用辅料的生产、使用以及有效的政府监管。

同样，我国在直接接触药品的包装材料和包装容器领域也采取注册审批许可管理制度，也存在类似问题。

过去，制剂企业为了缩短新药注册审批时间，往往选择获得批准文号的药包材，而对药包材与药物的相容性和适用性研究尚不充分。

出现个别包材尚未在制剂中使用，但已经取得了生产文号，而另有些质
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量好，适合制剂使用的药包材，因不具有批准文号而无法在制剂中使用的“尴尬”现象。

因此，药用辅料和药包材审批注册许可制度给药品监管、研发、生产、检验以及药品质量保障均带来极大挑战。

其主要问题表现在：
一是绝大多数药品生产用辅料来源混辅料和药包材使用的整体情况不清，药品监管部门无法对制剂使用的辅料和包材实施有效的监管。

关联审评审批制度实施的背景和意义
为进一步完善药用辅料、药包材的管理模式，加强药品生产链全过程监管，提高审评效率，落实制剂企业在药品生产中的主体责任，加强药用辅料过程控制和可追溯性，建立科学、合理、系统的药用辅料监管模式，2016年8月10日原国家食药监管总局颁布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，取消对药用辅料和药包材核发批准文号，在制剂注册申报时对其质量和适用性一并进行评估。

2017年11月30日，原国家食药监管总局又发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），将原料药的管理也一并纳入关联审评管理范畴。

至此，我国结束了对原料药、药用辅料、药包材实施单独注册审批管理的历史。

关联审评审批制度是《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》的中心工作之一，是国家药品监管部门贯彻落实国务院“简政放权”的精神，简化申报审批流程，提高药品审评审批工作效率的重要举措。

从药品监管角度来看，实施关联审评审批制度从根本上解决了以往药用辅料、药包材多头管理，信息不全面，无法实施有效监管的局面。

从技术角度来看，解决
关联审评审批制度是《国务院关于改革药品医疗器
械审评审批制度的意见》的中心工作之一，是国家
药品监管部门贯彻落实国务院“简政放权”的精神，
简化申报审批流程，提高药品审评审批工作效率的
重要举措。

乱不清、没有明确的质量控制和相应的生
产过程监督，长期游离在药品管理部门的
监管之外。

二是药用辅料、药包材注册多
头管理，新的药用辅料和进口药用辅料由
药审中心审批、已有药用辅料由省药品监
督管理部门审批。

由于机构间注册信息不
对称、不关联，导致药用辅料的审批文号
管理混乱。

三是制剂企业在选择和使用药
用辅料或药包材时，高度依赖药监部门的
注册审批结果，忽视药用辅料、药包材与
制剂适用性研究，出现重审批、轻监管，
生产过程监管、供应商审计和质量控制措
施不到位的现象，形成了对药用辅料、药
包材生产企业监管的盲区。

四是责任主体
不清，一旦出现因药用辅料导致的药品制
剂质量问题时，药监部门、药品制剂企业
和辅料、药包材供应商之间责任不清。

五
是尚未建立全面、动态、关联的药用辅料
及药包材生产、使用信息数据库，对药用
了长期以来，将影响药品质量各个环节分割开来，以是否具备批准文号作为选择原料药、药用辅料和药包材的主要依据，而弱化了各要素之间的相互影响、相互作用以及适用性可能对制剂产生影响的技术评估问题。

关联审评审批突出了药用原辅包的适用性
关联审评审批包含了两个含义，一个是将影响制剂的各要素环节有机联系起来，包括原料药、药用辅料、药包材等，在保证符合各技术要求和质量标准下进行配方筛选，并根据制剂特性选择适宜的包装材料，以保证最终制剂的质量；另一个是将已经通过临床有效性和安全性评价的原料药、药用辅料和药包材，在已经批准上市使用的相关评价信息可以有效支持其他同类制剂使用的需要，以此达到技术信息相互支持、相互关联、相互共享，减少重复提交资料和技术审评，同时提供实时信息，在大大提高监管能力和效率的同时，提供更全面的社会服务功能。

原辅包与制剂关联审评审批制度并非新的制度。

从本质上讲，我国过去在原辅包与制剂管理上执行的是双重审批，也就是说在生产制剂中使用原料药、药用辅料和药包材时先要看是否具备药监部门批准的生产文号，进而才是制剂的审批和核发批准文号。

这种管理模式强化了政府监管机构对构成制剂各要素的合规性评估，过度强调了注册合规和标准符合，相对弱化了如何保障终端产品质量的综合性关联技术审评。

于是出现了合格的原料药、药用
辅料、药包材却生产出并非合格或优质制
剂的现象。

很大程度上存在有文号的药包
材、辅料容易被批准使用，造成制剂企业
在药用辅料和药包材选择上的随意性，甚
至有些企业选择价格低廉的药用辅料和包
材用于制剂生产，给制剂质量带来极大的
风险。

关联审评审批制度的实施，是将审
评关口前移，强化了原料药、药用辅料、
药包材在制剂中的适用性。

从本质上而
言，以保证制剂的安全性、有效性以及稳
定性为根本，突出了与制剂各相关要素综
合性技术审评的重要性和决定性，在原料
药、药用辅料和药包材选择上消除了“文
号论”。

关联审评审批对药品质量管理
理念的转变
关联审评审批涉及基础研究、监督管
理、技术审评、标准的制定、产品检验
等涉及制剂各要素环节，同时也涵盖了全
生产链条以及全生命周期的质量控制和管
理。

关联审评审批制度的实施极大推进了
药品研究、生产、检验、政府监管的理念
的转变。

一是以保证制剂质量的药品审批
制度，强化终端产品技术审评的同时，更
从本质上而言，以保证制剂的安全性、有效性以及稳定性为根本，突出了与制剂各相关要素综合性技术审评的重要性和决定性，在原料药、药用辅料和药包材选择上消除了“文号论”。

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加注重原辅包在制剂中的重要性和对制剂质量影响的评估。

二是强化了原辅包的适用性研究，深入开展与制剂相关的各要素之间的相容性和适用性研究。

三是由过去的监管部门“要做什么”，转变为企业“做了什么”，制剂生产企业是第一责任主体，正所谓“没有标准的标准才是最严格的标准”。

四是制剂企业在原辅包的选择上更为广泛，不再以文号说了算，而是以研究数据说了算，“最合适的才是最好的”。

五是制剂企业与原辅包生产企业将更加密切配合，不再是“背靠背”，而是“抱团取暖”，相互依靠、相互信任、相互支撑。

关联审评审批技术支撑，保障制度的顺利实施面临极大挑战。

当前，原辅包质量对制剂的影响日益引起广泛关注，特别是在开展仿制药质量和疗效药一致性评价中尤为关键。

国家药品安全“十二五”规划期间，为解决药用辅料标准缺失，标准水平不高、标准不完善的问题，将大力开展药用辅料标准的研究和药典标准收载作为国家药品标准提高工作的重要工作内容。

1. 2015年版《中国药典》在药用辅料标准制定方面取得了显著进展
一是药用辅料品种收载数量显著增
药用辅料和药包材标准体系的
建立
药品审评审批制度改革过程中，行业
更为关切的是未来无论对制剂还是药用原
辅包怎么审评？怎么生产？怎么控制？怎
么使用？怎么检查？怎么检验？
事实上，在实施原辅包与制剂关联审
评审批中，如何完善药用辅料、药包材标
准，建立与制剂相适应的标准体系，做好
加。

2015年版药典药用辅料新增品种
139个，收载总数270个，收载品种增
长105%，修订数量占总品种的70%。

2015年版药典辅料涵盖了我国药品常用
辅料的50%以上。

二是药用辅料标准水
平整体提升。

2015年版药典辅料不仅强
化安全性控制，更加注重对辅料功能性控
制要求。

三是药用辅料标准系列化。

根据
辅料功能性的不同，建立多规格标准以满
足制剂生产的需求。

四是加强可供注射
在实施原辅包与制剂关联审评
审批中，如何完善药用辅料、
药包材标准，建立与制剂相适
应的标准体系，做好关联审评
审批技术支撑，保障制度的顺
利实施，面临极大挑战。

用辅料标准的制定。

2015年版药典标准收载可用于注射用辅料品种为23个，而2010年版药典仅收载2个。

丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用辅料标准的制定和收载，对提升注射剂等高风险药品的安全性发挥巨大作用。

五是强化标准的适用性研究和验证。

鉴于药用辅料使用的广泛性，新版药典强化通过制剂综合评价药用辅料的安全性、有效性以及适用性，引导生产企业进行辅料适用性研究，更合理、更安全地使用辅料。

2015年版《中国药典》首次收载的《药用包装容器通则》和《药用玻璃材料和容器指导原则》，形成了涵盖原料药及其制剂、药用辅料、标准物质、药包材的药品标准体系，为实现全面的药品质量控制奠定了基础。

2.药用辅料及包材标准体系的要求
尽管2015年版《中国药典》在药用辅料标准有了很大的提升，但完善的药用辅料标准体系仍未形成。

辅料的标准仍停留在终产品的质量控制要求，对于药用辅料的原料控制、生产、检验，药用辅料安全性评价、药用辅料与制剂的相容性研究、药用辅料的选择等方面的技术要求仍然缺位，同时也是对药用辅料监管缺乏技术依据，给药用辅料的生产、选择、使用、变更带来一定的风险。

近两年，国家对药用原辅包的标准体系建设尤为重视。

国家药品安全“十三五”规划中要求，加强药用辅料和药包材监管，探索建立以关键质量风险控制为核心，以备案管理为手段的药用辅料、药包材与药
品关联审评审批制度体系。

进一步明确药品生产企业主体责任，监督履行对供应商的审计职责。

开展对药用辅料和药包材生产企业的延伸监管。

根据风险程度，对药用辅料和药包材实行分类管理，加强风险控制。

国务院办公厅印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》中强调，提高药用原辅料和包装材料质量，开展相关标准制修订工作。

国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中也将开展药典药用辅料和药包材标准的制定，进一步加强药用辅料标准的制定，完善已有药用辅料标准，为提高仿制药质量、推进制剂创新奠定基础。

按照国务院工作要求以及国家药品监管部门工作部署，2020年版《中国药典》编制大纲具体目标中药用辅料和药包材标准工作整体要求是完善药用辅料和药包材标准体系，加强药用辅料、药包材通用性要求和指导原则的制定；建议以保障制剂终产品质量为目标的药用辅料、药包材质量控制技术要求和质量控制体系，配合做好药用辅料、药包材与药品关联审评审批制度改革的技术支撑和保障工作。

增加常用和成熟的药用辅料和关键药包材标准的收载。

3.《中国药典》药用辅料标准体系建设
重点是根据药用辅料和药包材质控的特点，在保证药用辅料和药包材质量可控性的基础上，建立以保障制剂质量和稳定性的质量标准体系。

药用原辅包向前端延伸质量控制要求，一是由终产品控制，向全生产过程
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质量的延伸。

二是原料药、药用辅料和药包材在保障自身质量的基础上，需考虑对制剂的影响。

三是药品生命周期的每一个环节变化都可能对整体质量产生影响，各个环节要综合评估。

药用辅料和药包材质量标准体系的建设重点是加强相关通用性技术要求，包括通用、指导原则以及相关检验方法的建立。

在药用辅料标准体系建设上，一是建立药用辅料和药包材从原料、生产过程、过程控制、成品检定、包装、保存运输全链条质控管理要求，保障药用辅料质量的基础，开展相容性研究。

二是完善药用辅料适用性评价要求，规范药用辅料选择。

《中国药典》收载的药用辅料解决“可能用”的问题，企业通过开展适用性研究，
表1 《
中国药典》收载药用辅料功能性
保证药用辅料在有效期能的性能保持一致
图1 《中国药典》药用辅料标准体系框架
要找到“可以用”辅料。

三是加强药用辅料功能性评价，药用辅料功能性评价是通过理化特性的评估，筛选适合处方的重要评价，2015年版《中国药典》首次收载了《药用辅料功能性评价指导原则》，其中涉及10种剂型，多个评价方法。

美国FDA对规定了九大类，37种剂型260余种功能的测试方法。

四是针对不同风险等级制剂的使用辅料进行分级管理，对于注射剂、吸入制剂和眼用制剂等高风险制剂使用的辅料在加强对生产原料、生产过程以及包装储存运输应制定相应的要求。

同时，对高风险药用辅料的安全性评价以及有关物质应建立严格的控制。

五是根据药用辅料制备原料的来源和风险，制定动物来源以及植物来源的药用辅料制备和指令控制指导原则，加强源头控制。

对动物来源的制备药用辅料，对动物健康状况，组织来源质量控制，外源因子污染检测和工艺去除，以及强化工艺的稳定性和保证批间一致性。

特别是对多组分辅料的成分稳定性的控制要求。

对植物来源辅料，明确植物物种，如制剂生产使用淀粉，应明确来源是玉米、马铃薯、小麦还是豌豆淀粉；卵磷脂应明确是鸡蛋来源的还是大豆来源。

4.《中国药典》药包材标准体系建立
一是全面完善药包材通则，以制剂的风险等级，对药包材实行等级管理，尤其
表
2 美国药典药用辅料功能性评价指标9大类制剂，37类辅料，262项功能性检测
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加强对高风险制剂的管理。

二是加强全过程的管理，从产地原材料到加工工艺、成品检定以及包装、贮藏、运输、使用，包括使用前的处理要求。

三是制定药包材适用性研究，强化药包材与制剂、药用辅料、活性成分的适用性以及针对不同的风险等级的制剂要求。

四是根据药包材的材料，分别制定玻璃类、橡胶类、塑料类材料的技术总则；根据包装类型，分别制定玻璃瓶、输液瓶、输液袋、药用瓶、预灌封注射器等技术通则。

结束语
关联审评审批的实施是系统工程，涉及法规体系、审评体系、标准体系、质量体系、认证体系、检验体系、评价体系、监测体系的配套调整，同时建立以关联审评审批理念指导下的药用辅料、药包材标准体系，以适应新的监管思路的需要和保障关联审评审批制度的顺利实施。

在质量控制体系上应坚持全过程质量控制，根据制剂的风险等级选择相应级别的药用辅料和药包材，同时加强药用辅料和药包材适用性研究，建立以保障制剂质量的全面的标准体系。

作为制剂企业应该了解什么样的辅料或包材可以用，什么样的不可以用。

国家标准解决什么样的辅料“可供使用”，而且通过适用性研究，要解决什么样的辅料“能够使用”的问题。

在管理上应加强对供应商的合规性审计，确保生产原料的来源的质量可靠性，保证生产全过程可追溯性。

另外，加快建立原料药、药用辅料、药包材信息平台是实施关联审评审批重要的平台支持，对于制剂的注册申报、上市后原辅包的监管、加强对制剂使用原辅包的延伸检查、上市后原辅包的变更管理以及生产企业对原辅包的选择提供强大的技术支撑。

作者简介
洪小栩，博士，国家药典委员会业务综合处副处长
图2 2020年版《中国药典》药包材标准体系。