关于药学对比研究

关于药学对比研究的几点要求
作者黄晓龙
部门审评四部
正文内容新的《药品注册管理办法》实施以后，对药品的研发提出了不少新的要求，尤其是在研发的原则上，明确提出了“新药要新，仿制药要同”。

其含义是要求在我国研发与批准上市的新药，除了在化合物的结构、给药途径或剂型等方面要新以外，更要注重其临床价值的创新或有相应的独特之处；仿制药的研发与评价则要着眼于其质量与临床疗效与已上市同品种的一致性。

下面针对如何在研发中落实“仿制药要同”的原则，以不断提高我国药品研发的水平，保证药品的质量，提出中心目前正在实施的几点措施，请有关各方在研发中予以关注。

仿制药是指国内已有同品种上市的药品。

该药品的安全有效性已在同品种上市时得到了证明，故在仿制时只要能证明仿制的药品与被仿品的质量完全一致，就能间接证明仿制药的安全有效性。

基于这一认识，在仿制药研发时就应与已上市同品种进行全面的质量对比研究，以证明两者的质量确实能达到完全一致的要求。

这是仿制药研发的基本要求，也是仿制药技术评价的基本要素。

由于我国尚未建立类似美国的橙皮书制度，因此，对比研究用对照品的选择就成了一个关键问题。

对此问题，中心今年已发表的电子刊物?抗生素类药物杂质控制研究的技术要求?一文中已有比较清晰地阐述，在此重申如下：
药学对比研究用对照品的选择原则是：
（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；
（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。

如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。

（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。

（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。

注册分类三的药品（简称三类新药，下同）是指仿制国外已上市，而未在国内上市的药品，从某种意义上说，其实质仍属于仿制药的范畴。

因此，除了要符合“新药要新”的原则外，“仿制药要同”的原则也适用于三类新药的研发与评价。

即在三类新药的研发过程中，仍应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的分析测试，了解与掌握该目标药品的质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP）与关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），然后
有针对性地设计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品是一致的。

如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的研究思路与技术要求进行研究。

注册分类四的药品（简称四类药，下同）是指改变国内已上市盐类药品的酸根、碱基（或者金属离子），但不改变其药理作用的药品。

由于四类药除了对原盐类药物的某些性质有明显的改善外（此时尤应关注改盐这一立题的合理性），并不改变已上市药品的药理作用，所以，在研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）上具有明显的优势，还要证明其他的质量与原盐类药物是完全一致的。

注册分类五的药品（简称五类药，下同）是指改变国内已上市药品的剂型，但不改变给药途径的药品。

由于《药品注册管理办法》第四十七条明确要求改剂型药品应当采用新技术以提高药品的质量与安全性，并与原剂型比较有明显的临床应用优势。

所以，在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研究，以证明采用新技术后，改剂型药品确实能达到法规所要求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的纯度。

此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。

总之，质量对比研究是药学研究的重要手段之一，选择合适的对照品是做好质量对比研究的基础，需要广大药学研究者在研究中高度关注，并不断积累经验，逐步提高我国研发的水平与药品质量，使我国的药品行业做大做强。

首先，个人一直认为CDE的单位性质是“机关直属事业单位”，因此，其自行发布的任何针对行业的东西是没有任何约束力的。

其次，此篇为“电子刊物”（即，所谓文章，但无法定性为“论文”还是“综述”、还是“说明”），所以只是个人言论，而非CDE所多年推出的“集体决定”，因此，从实际角度看，除非作者中的某位人士明确会负责您申报的品种的“药学主审人”，否则，您照此操作，仍然会具有不低的风险。

其它的问题：
1）仿制要“同”：“同”的判定标准是什么，量化指标是什么，仍不清楚，是“BE”、还是“药学等效”、还是“BE+药学等效”，考察的参数是什么，不清楚，等效的比例达到多少即可认为是“同”，是60%、还是80%以上、还是95%以上，不清楚。

2）研发工作是什么：是某种程度上的科研工作，是要用数据说话的工作，所以，连用于考察“同”的考察参数、指标是那些都不清楚，仿制药的研发风险高于新药研发；
3）上文中所述的参比制剂的选择方式，实际上是非专业的问题，在任何一个行业，哪怕是新产品的开发中，总要与现有的经典产品进行比较的。

如果药学
研究人员为了“选择对照品”而头疼一个月，个人认为，这是SDFA的最大失职；换言之，这个问题不是一个技术问题，而是一个实实在在的管理问题，说严重些，如果操作不当，会带来很多的法律问题。

4）上文中不可思议的地方：1）仿制药要同”的原则也适用于三类新药的研发与评价：法规的解释权为SFDA,CDE如此断论并以此来要求企业，可在某些情况下引起法律纠纷；2）即在三类新药的研发过程中，仍应设法获得国外已上市的原研产品:“设法”？我们是在开发药品（商业目的），并非是在做“纯科研”，请考虑“一个公司，在国外，从一名通过医生处方获得了药品的某人手中购买了所谓药品（无发票），通过海关代入（无正规进口渠道），随后采用其作为对照品进行所有的药学开发工作”，那个公司愿意将这个风险来承担。

3）注册分类四的药品（简称四类药，下同）是指改变国内已上市盐类药品的酸根、碱基（或者金属离子），但不改变其药理作用的药品：就生物学角度而言，改盐多会影响的是安全性，而恰恰没有要求研究；4）该药品的安全有效性已在同品种上市时得到了证明，故在仿制时只要能证明仿制的药品与被仿品的质量完全一致，就能间接证明仿制药的安全有效性。

：“完全”一致的标准是什么，“是没有的”，所以这一条是没有任何意义的，其实“质量标准中的绝大多数检验项目是“限度考察”项目，并不是“量化考察项目””都是“不得过”，所以“没有办法证明是完全一致”。

所以，这是一句空话。

至于对照品的选择原则，研发人员如果拿给老板看，估计作管理的人都会哈哈大笑了。

至此，在ＳＦＤＡ没有正式颁发所谓“ＢＥ的参比制剂的目录”前，开发仿制药、３类药的药学工作难度要高于开发新药，整体看所谓仿制药的开发工作仅可能节省了新药的”Ｉ“期”ＩＩ“期临床研究（如果是改盐则还可能无法省略）。

所以，开发仿制药的风险（商业风险，对研发人员的风险）要明显地高于开发新药。

ＣＤＥ的这个”文章“是将企业推到了法律风险的最前线，同时将研发人员的风险提高了极高的水平上。

（即，到了自己挖坑自己跳的地步）。