Pd催化的偶联反应-MA070818

2.4 烷基硼酸酯的制备
O OTDS D H D B H H B OTDS D H D H B I O Pd(dppf)Cl2 NaOH D H OTDS H D
J. Org. Chem. 1998, 63, 458-460.
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3. Suzuki偶联的应用
1. 在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧 化-加成反应生成Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步 骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I > TfO > Br >> Cl 2. 芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进 作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产 品的步骤中，相对的速率为：aryl–aryl > alkyl–aryl > npropyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl 3. 应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有 PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等， 它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体 的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配 体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因 为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有 利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。 13
HO
B
OH CN
O
B
O CN
O
B
O CN
0%
42 %
100 % J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269.
16
3. Suzuki偶联的应用
3.3 含敏感功能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反 应, 目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是: 使用 相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4为碱, 用DMF作 溶剂, 收率可以提高到89%。
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3. Suzuki偶联的应用
3.5 烷基硼酸参与Suzuki偶联反应
对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般都很 低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱, Suzuki反应 的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备, 对空 气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果。
经典有机合成反应讲座(五)
Pd催化的偶联反应
化学合成部执行主任:马汝建
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内容简介
Pd 催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛
的主要有以下三类:
1. Suzuki 反应
2. Heck 反应
3. Sonogashira 反应
2
第一部分： Suzuki 反应
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1. 前 言
1.1 Suzuki反应的通式
在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的 偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。
R1 BY2 [Pd] + R
2
X
base
R1 R2
BY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2) X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4 R1 = aryl, alkenyl, alkyl R2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkyl [Pd] = Pd(PPh 3)4, Pd(dppf)Cl2 base = Na2CO3, NaOCH2 CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3 PO4
MeOOC N Br + O2N B(OH)2 Pd(PPh3)4 aq. Na2CO3 benzene N J . Org. Chem. 1984, 49, 5237. MeOOC
NO2
3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物, 可以用来作杂环的芳化反应。
MeOC N Br + N BEt2 Pd(PPh3)4 aq. NaOH,/ Bu4NCl THF Synthesis 1984, 936. MeOC N N
(RO)2B-B(OR)2 X G Pd(dppf)Cl2 KOAc DMSO, 80℃ G B(OR)2
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2. 有机硼试剂的合成
1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高： DMSO≥ DMF > dioxane > toluene。 2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他 的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基 卤发生自偶联反应的结果。 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反 应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。 4. 对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量 的进行
OH B MeO Pd(PPh3)4 OH Na2CO3 , DME, reflux Br Patent; US6518257 B1 (2003/02/11) OMe
Br Br
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3. Suzuki偶联的应用
3.2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的 立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位 是二取代物时, 反应的速率很慢, 收率很低。加入强碱水溶液 如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。 碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: Ba(OH)2> NaOH > K3PO4 > Na2CO3 > NaHCO3。但是, 用弱碱往 往比用强碱反应干净一些。
J. Org. Chem.; 2006, 71(20), 7915
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2. 有机硼试剂的合成
2.3 烯基硼酸酯的制备
1. HBBr2· S(CH3) 2 n-Bu Br 2. i-PrOH 87% n-Bu Br B(Oi-Pr)2 KHB(Oi-Pr) 3 Et2O 89% Organometallics 1984, 3, 1392-1395. n-Bu B(Oi-Pr)2
3. Suzuki偶联的应用
3.1 普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联
这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通 操作： 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合 理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通 常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。 碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般 不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或 dioxane/H2O。
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2. 有机硼试剂的合成
通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
O O B B O O
O B O
Br Pd(dppf)Cl2 KOAc DMSO, 80℃, 98 %
J. Fluorine Chem.; 2005, 126(4), 483
通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
OH B HO2C OH OH toluene, reflux HO2 C OH O B O
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3. Suzuki偶联的应用
芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例
O O NH Br + F Patent; US6958330 B1 (2005/10/25) O B O (PH3P)4Pd K2CO3 H2O dioxane reflux O O NH F
带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例
TMS 1. nBuLi, THF -78oC, 15min 2. B(OMe)3 -78oC-25oC, 30min 3. H+/HCl (HO)2B TMS
I
Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441
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2. 有机硼试剂的合成
2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来 说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由Ishiyama 率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应 的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)。这个方法还有一个突出的优点就是还 可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基-芳基偶 联反应。
这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.
可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立
体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒 的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以
用于工业化生产。
其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂 环硼酸反应难以进行。 目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别 是氯代芳烃）的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反应 研究；3. 应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。
O B O CHO + ArX Pd(PPh3)4 K3 PO4, DMF, 80℃ Ar CHO
Organometallics 1984, 3, 1392-1395.
如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水 解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性还低些）、氰基等等，这时 也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶 解，很多的底物也可以进行Suzuki偶联反应。
Pd(PPh3)4 B(OH)2 + ArX aq. Ba(OH)2 DME, 80℃ J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930. Ar
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3. Suzuki偶联的应用
有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满 意的结果。
F Cl Br N NH CN F R O B R O CN Conditions Cl N NH
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1. 前 言
1.2 Suzuki反应的机理
Suzuki 偶联反应的催化循环 过程通常认为先是Pd(0)与卤代 芳烃发生氧化-加成反应生成 Pd(II) 的络合物，然后与活化 的硼酸发生金属转移反应生成 Pd(II)的络合物，最后进行还原 -消除而生成产物和Pd(0)。
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1. 前 言
1.3 Suzuki反应的特点及研究方向
ArOTf MeBF3K + or ArX
Pd(dppf)Cl2 ArMe Cs2CO3 THF / H2O= 1: 1
OH Br MeO2 C F B OH Pd(dppf)Cl2 Na2CO3, DCM, reflux MeO2C Patent; US2002/55631 A1 (2002/05/09) F
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3. Suzuki偶联的应用
3.4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。
反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。
RLi
+
B(OPri)3
HCl
ArB(OPri)2
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2. 有机硼试剂的合成
通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例
F Mg F F Br Et2O THF F Patent EP1191008 A1 B(OMe)3 F B(OH)2 F
通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例
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2. 有机硼试剂的合成
2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂 和硼酸酯反应来制备。
ArMgX
+
B(OMe)3
H3O
ArB(OH)2
Hale Waihona Puke 这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取
代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解
决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试 剂反应, 可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。