胰岛素类药物研究进展

2015.01
临床研究
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如今已经发展到第三代胰岛素，第一代为动物胰岛素，第二代为重组人胰岛素，第三代为重组人胰岛素类似物。

按照胰岛素的作用时间长短可以分成三类：速效胰岛素，其主要用于餐后血糖控制；中效和长效胰岛素，其主要用于长期血糖控制，以减少注射次数，降低血糖峰谷波动，因此中长效胰岛素又统称基础胰岛素。

1 已经上市的胰岛素
1.1 甘精胰岛素（Insulin glargine）
甘精胰岛素由赛诺菲公司研发，于2000年4月获FDA 批准，商品名为Lantus 。

甘精胰岛素是一种重组胰岛素，由于B 链末端两个精氨酸的接入，增加了胰岛素的碱性，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，从而缓慢平稳降糖。

临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，而且每日只需注射一次。

在美国糖尿病协会第68届学术会上，赛诺菲公开了一项为期5年四期临床研究数据，受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效非劣于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM 的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%[1]。

发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。

甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2013年，赛诺菲靠甘精胰岛素取得了超过75亿美元的销售额。

1.2 地特胰岛素（Insulin detemir）
地特胰岛素由诺和诺德公司研发，2005年1月获FDA 批准，商品名为Levemir 。

地特胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B 链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸接上一个含14个碳的脂肪链。

由于脂肪链的接入，提高了胰岛素的疏水性，当胰岛素注入皮下后析出形成六聚体，而缓慢释放，不但如此，地特胰岛素与血浆蛋白结合率高达98%，大幅降低了血浆消除速度。

地特胰岛素上市以来也取得非常好的成绩，2013年销售额达到21亿美元。

2007年，一项PREDICTIVE 研
胰岛素类药物研究进展
刘　刚
北京精益泰翔技术发展有限公司　北京市　100175
【摘　要】在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域，胰岛素具有不可替代的作用。

【关键词】胰岛素；药物研究究发表在Diabetes Obes Metab 杂质上，研究人员对原先只口服降糖药的一千多名Ⅱ型糖尿病患者分为使用地特胰岛素、中性低精蛋白锌人胰岛素和甘精胰岛素治疗，3个月后，地特胰岛素治疗组总体、白天和夜间低血糖发生率分别降低了84%，80%和90%，且无严重的低血糖发生。

三组患者的HbAlc 分别降低1.29%，0.60% 和0.59%，空腹血糖分别降低58.1，29.1 和24.6 mg/dl ，三组患者平均体重降低了0.9kg [2]。

1.3 德谷胰岛素（Insulin degludec）
德谷胰岛素由诺和诺德公司研发，2013年1月获EMA 批准，商品名为Tresiba ，德谷胰岛素胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B 链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸上接了一个含16个碳的脂肪酸。

相比地特胰岛素，德谷胰岛素的疏水性更强，作用时间也更长。

数据表明德谷胰岛素治疗组相比甘精胰岛素治疗组，HbA1c 明显的改善，空腹血糖显著降低20%，昼夜血糖波动降低31%[3]。

在2012年6月费城举办的美国糖尿病协会第 72届学术会上，诺和诺德公布三项临床试验的数据表明德谷胰岛素在疗效上非劣于甘精胰岛素，而且能将空腹血糖控制得更低。

1.4 赖脯胰岛素（Insulin lispro）
赖脯胰岛素由礼来公司开发，于1996年1月获得FDA 批准，商品名为Humanlog ，赖脯胰岛素是一种胰岛素B 链上第28位和第29位氨基酸互换的产物，正因为两个氨基酸的互换，减弱了单体间的相互作用，皮下注射后主要以单体形式存在，吸收迅速、起效快、消除更快，用于餐后控制血糖。

赖脯胰岛素约给药后15min 起效，与普通人胰岛素（30-45分钟）相比，赖脯胰岛素起效更快，作用时间更短。

Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中的临床试验表明，与可溶性人胰岛素相比，赖脯胰岛素降低餐后高血糖效果更好。

1.5 门冬胰岛素（Insulin aspart）
门冬胰岛素是由诺和诺德公司研制，于2000年6月获得FDA 批准。

结构特征为人胰岛素B 链28位脯氨酸被天门冬氨酸取代，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。

皮下注射后10～20min 内迅速起效，并在45min 达峰，较普人通胰岛素吸收更快，起效、达峰及持续时间短。

1.6 谷赖胰岛素
(Insulin glulisine)
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谷赖胰岛素由赛诺菲公司研发，2004年
4月FDA批准上市，商品名为Apidra。

其结
构特征为B链29位的赖氨酸被谷氨酸取代，
3位的门冬氨酸被赖氨酸取代，减少胰岛素
六聚体和二聚体的形成，提高单体稳定性，
皮下注射后易吸收，起效快。

此外，赖谷胰
岛素起效快、维持作用时间短，可在餐前15
min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐时
血糖升高。

1.7 其它胰岛素
除了以上三代胰岛素外，在市面上销售
的胰岛素还有为人胰岛素和动物胰岛素。

根
据人胰岛素在与精蛋白或珠蛋白结合后能延
长作用时间，又衍生出精蛋白人胰岛素和珠
蛋白人胰岛素。

2 胰岛素新制剂
2.1 Exubera
Exubera是Nektar Therapeutics和辉瑞
公司开发，2006年1月获FDA批准的吸入
人胰岛素制剂。

相比皮下注射赖脯胰岛素，
Exubera血药浓度达峰时间更快。

对2500例
Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者平均连续20个月的有
效性和安全性研究结果显示，Exubera在控
制血糖的疗效可与注射胰岛素媲美[4]。

但是
Exubera的生物利用度仅相当于皮下注射人
胰岛素的10%[5]，在特定人群是生物利用度
差异过大，而且有导致肺癌的风险，辉瑞在
2007年10月宣布终止销售Exubera。

2.2 Afrezza
Afrezza由Mannkind公司开发，于2014
年6月获FDA批准的又一个吸入型人胰岛素
制剂。

相对Exubera，Afrezza有了很大的提
高，Afrezza给药12~15min后血药浓度就可
达峰，生物利用度相当于皮下注射门冬胰岛
素的30%。

在3017例糖尿病患者（其中包
含1206例Ⅰ型糖尿病患者）参与的安全性和
有效性临床试验中，Ⅰ型糖尿病患者参与的
一项比较Afrezza和门冬胰岛素分别与基础
胰岛素联用的疗效对比结果显示，基础胰岛
素和餐时Afrezza联合治疗24周后可明显降
低HbA1c水平，尽管Afrezza降低HbA1c的
幅度不及门冬胰岛素，但已达到预先设定的
0.4%非劣效性边界，而在Ⅱ型糖尿病患者中
进行的Afrezza和安慰剂吸入分别与口服降糖
药联用的疗效对比研究显示，Afrezza联合口
服降糖药治疗24周后可显著降低HbA1c水
平，降低幅度大于安慰剂组。

3 胰岛素的研究状况分析和展望
胰岛素从发现至今约有100年的历史
[6]，人们对胰岛素的探索与创新从未停止，速
效化、长效化和实现非注射给药是胰岛素研
发的主流思想。

由于新胰岛素分子研发难度
较大，目前处在临床2期和3期的项目多为
现有胰岛素的新型制剂。

分析这些胰岛素新
制剂不难发现，胰岛素给药方式已经出现了
多元化，包括干粉吸入，口服胶囊和透皮制
剂，其中口服给药是研究者的终极追求，研
究难度也最大。

丹麦财经日报《博森》2013
年10月7日报道，诺和诺德将斥资36亿美
元用于口服胰岛素的研发，而目前口服胰岛
素走在最前沿的公司为以色列的Oramed，其
ORMD0801已经进入2期临床B阶段。

中国现有糖尿病患者9240万人[7]，胰岛
素市场规模达140亿人民币，年均增速高达
20%，但是我国的胰岛素市场被外企垄断，
其中诺和诺德市场占有率高达57%。

但由于
胰岛素广阔的市场前景和高额的利润，许多
公司已经重金砸向胰岛素的研发和仿制领域，
未来中国的胰岛素市场格局必定呈现多元化。

参考文献
[1]Sanofi,New Diabetes Compound AVE0010
Showed Clear Dose Response Results
With Once-A-Day Injection in Phase
I I b S t u d y，68t h A D A’s A n n u a l
Scientific Sessions，June，2008,in
San Francisco.
[2]Meneghini LF,Rosenberg KH, Koenen
C et al. Insulin detemir improves
g l y c a e m i c c o n t r o l w i t h l e s s
hypoglycaemia and no weight gain in
patients with type 2 diabetes who
were insulin naive or treated with
NPH or insulin glargine: clinical
practice experience from a German
subgroup of the PREDICTIVE study.
Diabetes Obes Metab. 2007; 9(3):418-
27.
[3]Novo nordisk,Investigational insulin
degludec shows 43% lower rates of
night- time hypoglycaemia than
insulin glargine in a 2-year study
investigating 1,030 people with type
2 diabetes who had not previously
used insulin,Diabetes (EASD) 48th
Annual meeting,10 2012 in Berlin.
[4]FDA批准第一个胰岛素干粉吸入剂
Exubera上市[J].中国医药工业杂
志,2007(37)3:A32.
[5]FDA,clinical Pharmacology and
biopharmaceutics reviews,
[6]薄涛,侯建华,王翠艳等,重组胰
岛素研究进展[J].天津医科大学学
报,2005,11(1):150-153.
[7]Y a n g W,L u J,W e n g J e t a l.
Prevalence of diabetes among men
and women in China.N Engl J Med.
2010,362(12):1090-101.
作者简介
刘刚，男，硕士学历。

现为北京精益泰翔技
术发展有限公司工程师。

研究方向为新药研
发管理。

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