皮肤B细胞淋巴瘤的研究进展

【引文格式】　陈雨婷，陈小红．皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的研究进展［Ｊ］．皮肤性病诊疗学杂志，２０２０，２７（４）：２８７－２９０．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４６８．２０２０．０４．０１９．
　通信作者：陈小红，Ｅ ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘｈ２＠ｍａｉｌ．ｓｙｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ·综述·
皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的研究进展
陈雨婷，　陈小红
（中山大学附属第一医院皮肤科，广东　广州　５１００８０）
［摘要］　皮肤Ｂ细胞淋巴瘤是一组以皮肤损害为主要表现的成熟Ｂ细胞增殖性疾病，各亚型在临床表现、组织病理、免疫表型及遗传学特征具有异质性。

其中原发性皮肤边缘区淋巴瘤和原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，原发性皮肤弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤，腿型和血管内大Ｂ细胞淋巴瘤更具侵袭性，而ＥＢＶ阳性皮肤黏膜溃疡呈惰性、自限性过程。

惰性皮肤Ｂ细胞淋巴瘤首选局部治疗，侵袭性皮肤Ｂ细胞淋巴瘤首选利妥昔单抗联合化疗方案。

本文从皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的分类、临床表现、组织病理、免疫表型、遗传学特征、治疗和预后进行综述。

［关键词］　皮肤Ｂ细胞淋巴瘤；　组织病理；　免疫表型；　遗传学特征
［中图分类号］　Ｒ７３９．５ ［文献标识码］　Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８４６８．２０２０．０４．０１９
皮肤Ｂ细胞淋巴瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＣＢ ＣＬｓ）是指以皮肤损害为原发或主要表现的Ｂ细胞淋巴瘤，约占皮肤淋巴瘤的２０％～２５％，属于结外非霍奇金淋巴瘤［１－２］。

本文从皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的分类、临床表现、组织病理、免疫表型、遗传学特征、治疗和预后进行综述。

１　皮肤Ｂ细胞淋巴瘤分类
２００５年ＷＨＯ ＥＯＲＴＣ将皮肤Ｂ细胞淋巴瘤分为：①原发性皮肤边缘区淋巴瘤（ｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｍａｒｇｉｎａｌｚｏｎｅｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＣＭＺＬ）；②原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（ｐｒｉ ｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｆｏｌｌｉｃｌｅ ｃｅｎｔｅｒｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＣＦＣＬ）；③原发性皮肤弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤，腿型（ｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｌｅｇｔｙｐｅ，ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ）；④原发性皮肤弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤，其他型（ｐｒｉｍａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｉｆ ｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｏｔｈｅｒ，ＰＣＤＬＢＣＬ，ｏｔｈｅｒ），包括血管内大Ｂ细胞淋巴瘤（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｌａｒｇｅＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＩＶＬＢＣＬ）［１］。

ＰＣＭＺＬ属于黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（ＭＡＬＴ淋巴瘤），ＰＣＦＣＬ及ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ是独立疾病。

ＰＣＤＬＢＣＬ（ｏｔｈｅｒ）是指包括以皮肤为首发表现且不能归类为ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ或ＰＣＦＣＬ的弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤，尚无准确的临床诊断标准，为避免混淆，２０１８年ＷＨＯ ＥＯＲＴＣ分类中不再包含ＰＣＤＬＢＣＬ（ｏｔｈｅｒ），对少数不能归类为ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ或ＰＣＦＣＬ的病例，可诊断为原发性皮肤弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤，ＮＯＳ（非特殊类型）。

２０１６年ＷＨＯ造血和淋巴组织肿瘤分类将ＥＢＶ阳性皮肤黏膜溃疡（ＥＢＶ＋ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓｕｌｃｅｒ，ＥＢＶＭＣＵ）从ＥＢＶ相关淋巴组织增殖性疾病中独立出来，在２０１８年ＷＨＯ ＥＯＲＴＣ中列为皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的暂定类型［３－４］。

２　ＰＣＭＺＬ
２．１　疾病概述及临床表现
ＰＣＭＺＬ约占ＣＢＣＬｓ的２５％～３０％，平均发病年龄为５５岁，男性发病率略高于女性，表现为好发于躯干和上肢的孤立性或多发性红棕色丘疹或斑块，皮疹容易复发，较少扩散至皮外部位［２－３，５］。

２．２　组织病理、免疫表型及遗传学特征
ＰＣＭＺＬ病理可见真皮或皮下肿瘤细胞呈结节状或弥漫性浸润，无表皮受累，肿瘤细胞由小到中等大小的Ｂ淋巴细胞组成，其间混有浆细胞样淋巴细胞和浆细胞。

肿瘤细胞表达ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ及Ｂｃｌ ２，而Ｂｃｌ ６、ＣＤ１０和ＣＤ５阴性。

浆细胞样淋巴细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ，以κ链多见，当二者的比例达到５∶１～１０∶１之间时，具有诊断意义［２，５］。

ＰＣＭＺＬ存在免疫球蛋白重链（ＩｇＨ）基因克隆性重排。

目前认为ＩｇＨ／ＭＡＬＴ１ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）易位及ＢＩＲＣ３ ＭＡＬＴ１ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）易位与ＰＣＭＺＬ相关，这些基因易位能够将ＩｇＨ与融合基因伴侣结合起来，既能促进细胞增殖又能抑制细胞死亡［２，５］。

Ｍａｕｒｕｓ等［６］研究发现６３ ２％的ＰＣＭＺＬ可发生ＦＡＳ基因变异，有助于在分子水平上与假性淋巴瘤鉴别。

２．３　鉴别诊断
ＰＣＭＺＬ需与皮肤Ｂ细胞假性淋巴瘤鉴别，后者有明显诱因，包括节肢动物叮咬、疫苗接种、针刺和纹身染料
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皮肤性病诊疗学杂志　２０２０年８月　第２７卷第４期
等，通常表现为面颈部单发的肤色或红色斑块或结节，呈自限性，病理可见中小型Ｂ淋巴细胞为主的多种细胞增生，反应性生发中心常见，无单型性免疫球蛋白轻链表达［７］。

３　ＰＣＦＣＬ
３．１　疾病概述及临床表现
ＰＣＦＣＬ是ＣＢＣＬｓ最常见的类型，约占６０％，平均发病年龄为５９岁，男性多见，临床表现为好发于头颈部及躯干的孤立性或多发性红色结节或斑块，皮疹复发及皮外扩散少见［２，８］。

３．２　组织病理、免疫表型及分子遗传学特征
ＰＣＦＣＬ病理可见真皮或皮下肿瘤细胞浸润，呈滤泡性、滤泡性－弥漫性或弥漫性生长模式，几乎不侵犯表皮。

肿瘤细胞通常由中心细胞和数量不等的中心母细胞组成，其间混有Ｔ淋巴细胞。

肿瘤细胞表达ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ及Ｐａｘ ５，同时表达Ｂ细胞生发中心标记物Ｂｃｌ ６，少数可表达ＣＤ１０。

与ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ不同，多数ＰＣＦＣＬ病例中Ｂｃｌ ２、ＭＵＭ １、ＦＯＸＰ１、ＭＹＣ及ＩｇＭ呈阴性。

肿瘤性滤泡中心表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ［２，９］。

ＰＣＦＣＬ存在ＩｇＨ基因克隆性重排［２］。

１ｐ３６缺失是滤泡性淋巴瘤最常见的遗传学异常，１６ ７％的ＰＣＦＣＬ患者存在１ｐ３６缺失，少数ＰＣＦＣＬ患者１ｐ３６缺失与获得性ＴＮ ＦＲＳＦ１４突变共存，提示ＴＮＦＲＳＦ１４突变在ＰＣＦＣＬ的发生中起一定作用［１０］。

１％～４０％的ＰＣＦＣＬ患者存在ｔ（１４；１８）易位［１１］。

３．３　鉴别诊断
ＰＣＦＣＬ和继发皮肤受累的滤泡性淋巴瘤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｃｕｔａｎｅｏｕｓｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＳＣＦＬ）的皮损表现及病理特征相似，但后者多伴有皮外受累的症状，且常强烈表达ＣＤ１０和Ｂｃｌ ２，ｔ（１４；１８）易位在ＰＣＦＣＬ中也不常见，而在大多数ＳＣＦＬ中都有发现。

此外，ＳＣＦＬ中更常检测到１ｐ３６缺失［１０－１１］。

４　ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ
４．１　疾病概述及临床表现
ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ占ＣＢＣＬｓ的１０％～２０％，平均发病年龄为７６岁，女性多见，表现为好发于单侧或双侧腿部远端红色或紫红色的肿块或结节，其他部位占１０％～１５％，皮疹容易复发，皮外扩散常累及淋巴结［２，８］。

４．２　组织病理、免疫表型及遗传学特征
ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ病理特点表现为真皮或皮下肿瘤细胞弥漫性浸润，无表皮受累，肿瘤细胞为中心母细胞样和免疫母细胞样，核大而圆，可见核分裂像。

肿瘤细胞表达Ｂ细胞标记物ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ及Ｐａｘ ５，Ｂｃｌ ２、ＭＵＭ １及ＩｇＭ多呈阳性，Ｂｃｌ ６可呈阳性或阴性，ＥＢＥＲ呈阴性，一般不表达ＣＤ５和ＣＤ１０。

肿瘤细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ［２，９］。

ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ存在ＩｇＨ基因克隆性重排［１２］。

Ｍａｒｅ ｓｃｈａｌ等［１２］研究发现，ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ最常见的突变基因包括ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ、ＰＩＭ１和ＣＤ７９Ｂ，最常见的缺失基因包括ＣＤＫＮ２Ａ／２Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ３／Ａ２０、ＰＲＤＭ１、ＴＣＦ３和ＣＩＩＴＡ，其它突变基因还包括与Ｂ细胞信号转导、ＮＦ κＢ激活或ＤＮＡ剪切相关的基因ＴＢＬ１ＸＲ１、ＭＹＣ、ＣＲＥＢＢＰ和ＩＲＦ４或ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ。

该结果表明ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ具有独特的、与ＮＦ κＢ和Ｂ细胞信号通路中高度重复的突变热点，为使用Ｂ细胞受体的选择性抑制剂提供了理论基础。

４．３　鉴别诊断
ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ需与老年人ＥＢＶ阳性弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）进行鉴别，后者多见于老年男性，发病中位年龄为７１岁，组织病理上可见肿瘤细胞由中心母细胞、免疫母细胞、ＨＲＳ样细胞组成。

老年人ＥＢＶ阳性ＤＬＢＣＬ肿瘤细胞除表达Ｂ细胞标记物ＣＤ１９、ＣＤ２０及ＣＤ７９ａ外，与ＰＣＤＬＢＣＬ ＬＴ不同，常表达ＣＤ３０且ＥＢＥＲ呈阳性［２，１３］。

５　ＥＢＶＭＣＵ
５．１　疾病概述及临床表现
ＥＢＶＭＣＵ是一种与高龄及医源性使用免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、肿瘤坏死因子抑制剂）相关的Ｂ细胞淋巴增殖性疾病，好发于老年女性，平均发病年龄为８０岁，表现为孤立的、轮廓清楚的溃疡，累及皮肤、口咽粘膜或胃肠道，最常累及口腔［１４－１５］。

５．２　组织病理、免疫表型及遗传学特征
ＥＢＶＭＣＵ病理可见由淋巴细胞、组织细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞组成的多形性浸润，异型的大Ｂ细胞分布其间，类似ＨＲＳ样细胞，可见浆细胞样凋亡小体。

肿瘤细胞表达ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、Ｐａｘ ５、ＭＵＭ １、ＯＣＴ ２、ＢＯＢ１、ＬＭＰ １、ＣＤ３０及ＣＤ４５，ＥＢＥＲ呈阳性，部分也可表达ＣＤ１５［１４，１６］。

ＥＢＶＭＣＵ存在ＩｇＨ基因克隆性重排［１７］。

Ｈａｒｔ等［１７］研究发现ＥＢＶＭＣＵ患者血液中ＥＢＶＤＮＡ检测均阴性（＜１０００ｃｏｐｙ／ｍＬ），而８０％的系统性移植后淋巴增殖性疾病患者检出ＥＢＶＤＮＡ，有助于二者相鉴别。

５．３　鉴别诊断
ＥＢＶＭＣＵ与经典型霍奇金淋巴瘤有相似的组织病理和免疫组化特征，特别是ＣＤ３０／ＣＤ１５阳性的ＨＲＳ样细胞，但临床上经典型霍奇金淋巴瘤较少累及淋巴结以外的部位［１８］。

６　ＩＶＬＢＣＬ
６．１　疾病概述与临床表现
ＩＶＬＢＣＬ是一种罕见的结外Ｂ细胞淋巴瘤，平均发病年龄为６７岁。

分为两种临床变异型：一种是经典型（西方型），可累及多种器官，最常见的是中枢神经系统和皮肤；另一种是亚洲型，其特征是多器官衰竭和噬血现象等，少累及皮肤。

大多数患者在诊断时常伴有全身性疾病以及
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２ＪＤｉａｇｎＴｈｅｒＤｅｒｍａｔｏ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，Ａｕｇ．２０２０．Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４　
精神状态的变化，约２５％的患者病变可能局限于皮肤，表现为单发或多发、质硬的斑片、斑块或弥漫性毛细血管扩张，类似于毛细血管性红斑、紫癜或者脂膜炎［１９］。

６．２　组织病理、免疫表型及遗传学特征
ＩＶＬＢＣＬ病理上表现为受侵犯组织中小血管及毛细血管内肿瘤细胞充塞聚集，部分可见纤维素性血栓，肿瘤细胞核大，胞质丰富，空泡状核，核仁明显、核分裂像常见。

在同一ＩＶＬＢＣＬ患者中，受累血管可表现为不同生长模式，肿瘤细胞既可粘附于血管内壁也可呈游离状态。

肿瘤细胞常表达ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＭＵＭ １／ＩＲＦ４及Ｂｃｌ ２，也可表达ＣＤ５、Ｂｃｌ ６、ＣＤ１０及ＣＤ２３。

肿瘤细胞表达单型性免疫球蛋白轻链κ或λ［１９－２１］。

ＩＶＬＢＣＬ存在ＩｇＨ基因克隆性重排［２０］。

Ｓｃｈｒａｄｅｒ等［２２］研究发现ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ和ＣＤ７９ＢＹ１９６的突变在ＩＶＬＢＣＬ患者中的发生率分别为４４％和２６％，可能是ＩＶＬＢＣＬ潜在的致癌驱动因素。

６．３　鉴别诊断
ＩＶＬＢＣＬ累及皮肤时易被误诊为血管炎或脂膜炎，ＩＶ ＬＢＣＬ常合并全身症状及精神状态的改变，病变多局限在真皮深部脂肪层小血管内，取材时应深达真皮深部脂肪层，通过组织病理及免疫组化进行鉴别［２２］。

７　皮肤Ｂ细胞淋巴瘤的治疗及预后
国际皮肤淋巴瘤协会（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｕｔａ ｎｅｏｕｓＬｙｍｐｈｏｍａ，ＩＳＣＬ）和欧洲癌症研究与治疗组织（Ｅｕｒｏ ｐｅａｎＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ，ＥＯＲＴＣ）于２００７年提出了除蕈样肉芽肿和Ｓéｚａｒｙ综合征外的原发性皮肤淋巴瘤的临床ＴＮＭ分期系统［２３］。

ＰＣＭ ＺＬ和ＰＣＦＣＬ属于惰性Ｂ细胞淋巴瘤，Ｔ１及Ｔ２期患者可手术切除、局部放疗或皮损内注射治疗（如ＩＦＮ α、糖皮质激素），Ｔ３期患者可使用利妥昔单抗、放疗或化疗，发生皮外扩散应进行全身治疗。

ＰＣＭＺＬ和ＰＣＦＣＬ的预后良好，５年生存率分别为９８％～１００％和９５％～９８％［２４］。

ＰＣＤＬ ＢＣＬ ＬＴ具有中度侵袭性，治疗首选Ｒ ＣＨＯＰ方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松），５年生存率可达６５％～７５％［２，２５］。

ＥＢＶＭＣＵ通常呈自限性、惰性临床过程，单纯减少免疫抑制剂的使用可使医源性病例病情完全缓解［３］。

Ｒｏ ｂｅｒｔｓ等［２６］研究认为持续性的ＥＢＶＭＣＵ需要积极治疗来防止疾病的发展，包括ＣＤ２０和ＣＤ３０定向抗体治疗、局部放疗、手术切除及全身化疗。

ＩＶＬＢＣＬ具有高度侵袭性，病程进展快，预后较差，使用利妥昔单抗联合化疗方案后，３年总生存率可达６０％～８１％［２７］。

８　结语
皮肤Ｂ细胞淋巴瘤是一组具有惰性和侵袭性的疾病，组织病理及免疫表型是淋巴瘤分类的关键，分子遗传学检测也可协助诊断。

疾病诊断时应通过影像学和骨髓检测对全身受累状况进行评估，鉴别原发性皮肤Ｂ细胞淋巴瘤和系统性Ｂ细胞淋巴瘤继发皮肤受累，完成临床分期并指导治疗。

惰性淋巴瘤主要进行局部治疗，侵袭性淋巴瘤首选利妥昔单抗联合全身性化疗。

目前有关皮肤Ｂ细胞淋巴瘤生物学的许多方面仍知之甚少，对于侵袭性Ｂ细胞淋巴瘤，有必要进一步研究，以确定新的治疗靶点，建立更有效的治疗方案和改善患者预后。

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［收稿日期］　２０１９－１１－２１
［修回日期］
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［收稿日期］　２０１９－１２－１０
［修回日期］　２０２０－０４－０１
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２ＪＤｉａｇｎＴｈｅｒＤｅｒｍａｔｏ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，Ａｕｇ．２０２０．Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４　。