新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展

新型冠状病毒治疗靶点及药物研究进展
白佳坤“2,马晓阳K2,李霄鹤U，周红刚U'l.南开大学药学院，天津300071 ;2.天津国际生物医药联合研究院，天津 300457)
摘要：目的探索SARS-C〇V-2的治疗靶点，治疗药物和疫苗研发的近况，为其后期的研究提供思路.，方法通过检索国内外的专业数据库，对SARS-C〇V-2的最新文献进行解读，获取相关數据。

结果目前研究出2个抗病毒药物靶点，一个抗体和疫 苗的靶点及一个开发检测试剂的靶点，可能的有效药物和疫苗也已经开始临床研究。

结论目前SARS-C〇V-2的针对性靶点 已清楚，候选药物和疫苗的疗效尚待确认。

关键词：新型冠状病毒;靶点；治疗药物；疫苗
中图分类号：R978.7 文献标志码：A文章编号：1674-229X(2021)01-0069-04
Doi ：10.12048/j.issn.1674-229X.2021.01.016
Research Progress of Therapeutic Targets and Drugs of SARS-CoV-2
BAI Jiakunl_,M A Xiaoyang1'-,L I Xiaohe1",ZH O U Honggang'" (\. College of Pharmacy^Nanhai University,Tianjin, 300071 ,China；2. Tianjin International Joint Academy of Biomedicine.Tianjin,300451 .China)
A B S T R A C T：O B J E C T I V E To explore the targets of treatm ent, the therapeutic drugs and the recent development of vaccines of SARS-CoV-2,and to provide some ideas for its later research. M E T H O D S The latest SARS-CoV-2 literatures were interpretedand relevant data were obtained by searching professional databases at home and abroad. R E S U L T S Two antiviral drug targets, one antibody and vaccine target,and one target for developing detection reagents have been developed in recent. The possible effective drugs and vaccines have started clinical research. C O N C L U S I O N The targets of SARS-CoV-2 are clear now. And the clinical efficacy of candidate medicines and vaccines have yet to be confirmed.
K E Y W O R D S：SARS-CoV-2；targets；therapeutic drugs；vaccines
自2019年12月中下旬新型肺炎疫情爆发至 今，中国、美国、意大利、伊朗、日本、西班牙、德国、法 国等200多个国家都遭到病毒的袭击，截止到2020 年丨0月27日，全球已超4 000万人感染了这种病 毒，美国已成为全球确诊病例最多的国家，达到876 万人，目前人数还在持续增加。

2020年1月30日，世界卫生组织（WHO)发表声明宣布这种新型肺炎 成为全球关注的突发公共卫生事件|1]。

这种新型肺炎在爆发后被确定为新型P-冠状 病毒，其来源至今不明。

冠状病毒通常与人类的急 性呼吸道感染有关，曾在2003年发生的SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)和 2012 年发生 的M E F IS(M iddle East Respiratory Syndrome)都是由 冠状病毒引起的[2]。

新型冠状病毒的传播途径主要 为呼吸道飞沫传播和接触传播[3]。

感染新型冠状病毒的患者会出现不同程度的症状，有的只是发烧或 轻微咳嗽，有的会发展为重症，甚至死亡[4]。

2020 年2月1丨日，WHO正式将由新型冠状病毒引起的 疾病命名为COVID-19:5]。

本文将大量关于SARS-CoV-2靶点和治疗药物及疫苗的最新文献及会议的 相关报道整理后综述如下。

1SARS-CoV-2靶点研究现状
SARS-CoV-2 与 SARS-CoV、M ERS-CoV 都属于 P-冠状病毒，故其基因的同源性较高，我国科学家已 先后解析了 Nsp5 (3C L 水解酶），Nspl2 (RdRp)，NsP7，S蛋白，N蛋白等结构，最终发现2个关键的 抗病毒药物的靶点，1个抗体和疫苗的靶点以及1个检测试剂开发关键的靶点[6]。

作者简介：白佳坤，领士研究生，研冗方向：药物研发 通信作者：周红刚，副教授，研究方向：药物W&，E-mail:honggang.zhou@
今日药学 202 丨年 1 月第 31 卷第 1 期 PA/zmiary 7Way，2021 Amoar.v.，V W.31 /V o.1
1.1抗病毒药物靶点
抗病毒药物的靶点有NsP5(3CL水解酶，又称 主蛋白酶），Nspl2(RdRp)，Nsp5是阻止病毒蛋白生 成的关键蛋白酶，不同冠状病毒的Nsp5基因同源性 达到％%,这使其成为抗病毒药物开发最具吸引力 的靶标[7]。

2020年1月26日，我国饶子和院士和杨 海涛教授团队解析出了其结构（PDB ID:6LU7)，极 大的促进了后续该类抑制剂的筛选进程，且该团队 受到国际权威学术刊物Nature邀请投稿。

RdR P(RNA依赖的RNA聚合酶），病毒RNA复制的关键酶，是病毒进化中最为保守的蛋白，经分析 研究发现SARS-C〇V-2和SARS的RdKp蛋白序列同 源性高达96%，苏彦雷等利用SARS RNA聚合酶结 构进行了同源建模得到新型冠状病毒RNA聚合酶 的三维结构，并以该酶为靶点进行分子筛选，获得了 一些抑制剂[8]。

1.2抗体和疫苗的靶点
S蛋白（表面刺突糖蛋白）与细胞表面受体的结 合是冠状病毒复制的开端，所以S蛋白是针对抗体 和疫苗设计的关键靶标之一w。

对SARS-C〇V-2 S蛋白序列进行分析研究，发现其与SARS、MERS等 冠状病毒的S蛋白同源性很高[1°],但在SARS-C〇V-2的S蛋白S1亚基和S2亚基之间发现了一个特殊 的Furin样切割位点，这是SARS、MERS等冠状病毒 的S蛋白所没有的，这一插入位点是否会对病毒的 生命周期以及其传播性等造成影响，有待进一步验 证，但可以确定的是Furin蛋白酶将会是抗SARS-CoV-2治疗的新靶点[u]。

且SARS-C〇V-2 S蛋白的 S1亚基有一个受体结合域（RBD),其会向上螺旋,S 蛋白与宿主的关键受体血管紧张素转化酶n (ACE2)的结合力更强[12]，因此S1亚基中的RBD 可作为抗体和疫苗的关键靶点。

1.3开发检测试剂的靶点
N蛋白（核衣壳蛋白）高度磷酸化且具有高亲水 性，故其在传代过程中相对保守，可诱导产生强烈的 体液免疫和细胞免疫。

是检测的首选靶点。

在目前 国内外获批的使用核酸检测法的检测试剂盒大部分 都使用N蛋白作为靶点。

2 SARS-CoV-2治疗药物的研究现状
WHO指出，目前尚无预防或治疗SARS-C〇V-2 的特效药物，亟需在现有药物中寻找潜在有效的治 疗药物。

2.1化学药
新冠肺炎化学药物的研发主要有两个策略:老 药新用——验证已上市药物是否能够治疗C0VID-19;“新”药新用—
—验证未上市药物能否治疗C0V-1D-19。

目前研究者们从抗病毒药物中筛选到了 30 余种可能对SARS-C0V-2有治疗作用的药物，为抗 SARS-C〇V-2药物的临床试验提供了参考。

具体药 物见表1131。

2.1.1老药新用B前科学家在老药中寻找SARS-C〇V-2的潜在治疗药物，一般采取两种策略:一是直 接抗击病毒，比如阿比朵尔（arbidol)，李兰娟院士在 体外实验中证实了阿比朵尔对SARS-C〇V-2有抑制 作用[14]。

但业内对阿比朵尔的作用靶点和安全性 存在一定争议，因此目前针对该药的多项临床试验 已经开展（NC T04260594、N C T04252885、N C T04273763和NC T04261907等），评估其在新冠 病毒治疗中的有效性和安全性。

二是针对宿主细 胞，提升宿主免疫力，阻断病毒进人细胞。

如70年 抗疟疾“老药”磷酸氯喹（chloroquine)被推荐为试用 药物，体外实验中研究表明磷酸氯喹可以抑制SARS-CoV-2M5],但可能会导致猝死。

2.1.2新药新用瑞德西韦（R em c丨esivir)最初是由 美国吉利德公司研发的用于对抗埃博拉病毒的实验 性药物,它是一种核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶 抑制剂，通过抑制RNA依赖性RNA聚合酶（RdR P)从而抑制病毒的复制:161。

但在埃博拉病毒治疗试 验中，瑞德西韦以53%的高死亡率（93/175)宣告临 床试验失败。

但日前多项研究发现，瑞德西韦可有 效抑制 SARS-C〇V-2,其抑制 SARS-C〇V-2 的EC,。

达 到0.77 pM。

美国首例新冠肺炎确诊病例使用了瑞 德西韦后症状明显改善[17]。

随后，美国加州大学戴 维斯分校的研究人员称医护人员再次使用瑞德西韦 治愈了一名新冠肺炎危重患者[18]。

至此瑞德西韦被认为是最有希望治愈新型冠状 病毒肺炎的药物，WHO将其列为四种治疗新型冠状 病毒的方案之首。

但在10月17日，WHO宣布瑞德 西韦2项m期临床疗效甚微或无效。

2.2中成药
目前已筛选出具有明显疗效的药物及药方有金 花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液和清肺排 毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方[19211,2020年5月4 日报道,钟南山院士表示在患者使用莲花清瘟胶囊 后发热时间明显缩短。

• 70 •Pharmacy Today, 2021 January, Vol. 31 No. 1今日药学2021年1月第31卷第1期
表1可能对SARS-C0V-2有治疗作用的药物
药物原作用药物名
抑制蛋白酶、抗H IV(13种）萌地那韦（Indinavir)、沙奎那韦（Saquinavir)、洛匹那韦（Lopinnavir)、卡非佐米（Carfilzomib)、瑞托
那韦（Ritonavir)、瑞德西韦_( Remdesivir)、阿扎那韦（Atazanavir)、达卢那韦（Darunavir)、替拉那韦
(Tipranavir)、福沙那韦（Fosamprenavir)、阿巴卡韦（Abacavir)、埃替格韦（Elvitegravir)、雷特格韦
(Raltegravir)、法匹拉韦（favipiravir)、利巴韦林（ribavirin)
抗癌（3种）硼替佐米（Bortezomib)、卡莫氟、PX-12
抗呼吸道合胞病毒（3种）阿比朵尔（arbidole，ARB)、恩扎托韦（Enzaplatovir)、普瑞托韦（Presatovir)
治疗神经退行性疾病(2种）Tideglusib、TDZD-8
抗人巨噬病毒药物（1种）曼巴韦（Maribavir )
抗 SARS-Co V(1 种)肉桂硫胺
抗炎药物（1种）依布砸
抗哮喘药物（1种）孟鲁斯特
治疗酒精滥用（1种）双硫仑
针对受体蛋白（ACE2)的药物磷酸氯喹
针对病毒S蛋白的药物格瑞弗森（Griffithsin，GRFT)
2.3生物制品
2.3.1恢复期血浆中国生物技术股份有限公司从恢复期的新型冠状病毒肺炎患者血浆中，经过严 格的血液生物安全性检测，病毒灭活，抗病毒活性检 测等，已成功制备出用于临床治疗的特免血浆，用于 重症患者的临床治疗[22]。

现阶段，恢复期血浆疗法 已经在推广过程中，部分患者临床指标和症状都有 一些改善。

临床研究显示5名重症患者在治疗后中 和抗体的滴度升高，所有患者在治疗后7 d内病毒 核酸的检测转阴。

目前尚未观察到明显的不良反 应，安全性良好[23]。

2.3.2治疗性抗体开发鉴于SARS-CoV-2和SARS-C〇V中受体结合域（RBD)具有较高的同源性，因此有研究者检测了 SARS-C〇V-RBD特异性抗体与 SARS-C〇V-2 RBD蛋白的交叉反应性，发现SARS-C〇V-RBD诱导的抗血清可交叉中和SARS-C〇V-2[24]。

但幸运的是,SARS-CoV特异性人单克隆抗体C R 3022 能与 2019-nCoV RBD(K D为 6.3NM)有效结合，在2019-nCoV RBD中，C R 3022的表位与A C E2结合 位点不重叠[25]。

以上结果说明C R 3022有可能作为 单独或与其他中和抗体联合应用的候选治疗药物，用 于预防和治疗2019-nCoV感染。

而之前在体外和动 物模型中均显示出病毒中和和预防病毒的能力的80r 和m396不能与CO VID-19 RBD结合丨26]。

2.3.3CAStem细胞药物中科院干细胞与再生医学创新院自主研发了 CAStem新型细胞药物，前期今日药学202丨年1月第31卷第1期在治疗严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS)的动物 实验中，小鼠的生存率明显提高。

研究团队已向药 监局申请了应急审批并于2月10日获批，现正与有 关医疗机构合作，经伦理委员会批准，进行临床观察 和评价。

3 SARS-CoV-2相关疫苗的研究现状
截至5月7日，全球共有5款热点疫苗处在新 冠疫苗研发前列，包括由中国军事科学院军事医学 研究院陈薇院士领衔团队研发的腺病毒载体重组疫 苗，北京科兴中维生物技术有限公司研制的两款灭 活疫苗，由国药集团中国生物北京生物制品研究所 与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所共同研 发的新冠灭活疫苗，以及美国辉瑞公司和德国生物 技术公司联合研发的mRNA疫苗。

其中，陈薇院士 团队的腺病毒载体疫苗于4月12日开展n期临床 试验，这是全球首个启动II期临床试验的疫苗。

辉 瑞公司的mRNA疫苗也于当地时间5月5日完成了 第I/II期临床试验。

截止10月20日，我国已有 13个疫苗进人临床试验，其中共有4个疫苗进入I E 期临床试验，共接种约6万名受试者，不良反应都在 正常范围内。

4小结
综上所述，SARS-C〇V-2的抗病毒药物靶点3C L 水解酶和RdRp、抗体和疫苗靶点S蛋白以及开发检Pharmacy Today,202\ January,Vol.31 No A 71
测试剂的耙点N蛋白的研究已有初步成效,为后续 研究检测方法和治疗药物奠定了基础。

并且其可能 的治疗药物:化学药阿比朵尔和磷酸氯喹等；中成药 金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液和清肺 排毒汤等;生物制品恢复期血浆、治疗性抗体开发和 CAStem细胞药物；以及疫苗都已开始临床研究，疗 效尚待确认D
SARS-CoV-2爆发以来快速席卷至全球,其传播 力之强使大家措手不及。

各个行业都从自己的角度 分析这次疫情，期望能够尽可能了解并战胜SARS-CoV-2。

积极有力的防控极为重要，但减轻SARS-CoV-2感染引起的严重并发症和降低病死率同样是 重中之重，对体外实验效果确切且可行性高的药物 和疫苗尽快开展临床研究确认疗效是当务之急。

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