药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性
例：银黄注射液制剂稳定性的预测
在不同温度进行加速实验，以黄芩苷的含量作为产品的质量指标。 设置不同的取样时间点测定样品中黄芩苷的浓度，每一实验温度 内，将lgC对t作线性回归，确定为一级反应，由回归方程的斜率 求出各温度对应的速度常数 再将实验温度由摄氏温度改换为热力学温度T， 以lgk对1/T作线性回归，得直线方程: lgk=-64031/T+16.02 将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数： k25℃=3.4075×10-6h-1 代入有效期计算公式： t0.9=0.1054/k25℃=29637h=3.38年 有效期为3.38年。
化学稳定性
水解：水份、溶液 氧化：氧气、空气 异构化 脱羧 聚合等 药物含量 效价降低 色泽变化
物理稳定性
药物颗粒结块 析出结晶 乳剂的分层，破裂 胶体的老化 片剂崩解度改变 溶出速度改变
生物学稳定性
微生物污染 产品变质 腐败 研究药物制剂的稳定性，对于保证产品质量以 及安全疗效具有重要意义。 为制订药品的有效期、保证药品的质量提供稳 定性依据。
头孢环己烯胺
图3-6 各物质DTA曲线
图3-7 各混合物DTA曲线 A.(C+N) B.(C+T) D.(C+P) E.(C+S)
表面活性剂 处方组成 空气 金属离子 光线 溶剂 包装材料 温度 水分
表面活性剂的影响
加入表面活性剂,可增加稳定性 如苯佐卡因加 5%十二烷基硫酸钠; 有时反而加速药物分解.如聚山梨酯80使维生 素D稳定性下降
处方中基质或赋形剂的影响
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
第五章-药物制剂的稳定性..
阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加 胃肠道的刺激。
胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。
吸湿会变性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、
KBr、 NH4Br、 KI、
NaI、 酵母片。
吸湿会质性：阿司匹林、FeSO4
湿度过低：
含结晶水的药物失去部分或全部结晶水， 以致变成粉末，风化后的药物剂量难以 掌握，特别是剧毒药物如：硫酸阿托品
易风化的药物：硫酸镁、硫酸钠、明矾、 硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代 硫酸钠
（三）特殊酸-碱催化
常用的缓冲盐如醋酸盐、枸橼酸盐、硼 酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱， 可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸 盐对青霉素G盐催化分解。为了减少这种 催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可 能低的浓度。
（二）水份
水常是化学反应式的必要媒介，在多数 反应，没有水，反应的就不会进行。有 些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹 林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、 硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后， 虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形 成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就 在这液膜中进行。
湿度过高：
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
二、化学动力学概述
药物以一定的速度进行分解是药物化 学本性的反映，分解反应的速度决定于 反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条 件。用化学动力学的方法可以测定药物 分解的速度，预测药物的有效期和了解 影响反应的因素，从而可采取有效措施， 防止或减缓药物的分解，制备安全有效， 稳定性好的制剂。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药剂学第12章药物制剂的稳定性
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
第六章药物制剂的稳定性
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 2. pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。
通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、 溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
▪ BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
第十章药物制剂的稳定性
第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。
⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。
2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。
六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。
1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药物制剂的稳定性
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生 物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨 影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定 化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验 方法，制订药物产品的有效期，保证药物产 品的质量，为新产品提供稳定性依据。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动 力学的原理来评价药物的稳定性。化学 动力学在物理化学中已作了详细论述， 此处只将与药物制剂稳定性有关的某些 内容，简要的加以介绍。
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的 问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反 应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二 级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管 有些药物的降解反应机制十分复杂，但 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪 一级反应处理。
（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+ 或 OH- 催化水解、这种催化作用也叫专 属酸碱催化(specific acid-base catalysis) 或特殊酸碱催化，此类药物的水解速 度，主要由pH决定。
lgk
图ห้องสมุดไป่ตู้1-1 pH速度图
盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S 型（如图11-2）。
二、外界因素对稳定性的影响及解决方法
外界因素包括温度、光线、空气（氧 ）、金属离子、湿度和水分、包装材料等 。这些因素对于制订产品的生产工艺条件 和包装设计都是十分重要的。其中温度对 各种降解途径（如水解、氧化等）均有影 响，而光线、空气（氧）、金属离子对易 氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响 固体药物的稳定性，包装材料是各种产品 都必须考虑的问题。
k Ae
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
第五章 药物制剂的稳定性
第三节 制剂中药物化学降解的途径
2.酰胺类药物的水解 青霉素类、头孢菌素类 结构中存在不稳定的 β—内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易裂 环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环与抗菌活 性有很大的直接关系。 如氨苄西林在中性和酸性中水解为α-氨苄青霉 酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。 最稳定pH为5.8 pH 6.6， t1/2=39天 故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。
第第五五章章 药药物物制制剂剂的的稳稳定定性性
第 一节 概述
药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使 用方便的药物制剂制剂。药物制剂稳定性是保证 安全有效的前提。制剂稳定性研究主要是指体外 稳定性情况。
药物制剂稳定性包括： 1.化学稳定性：药物的化学变化，如水解、 氧化、光解等降解反应，含量下降，色泽变化。 2.物理稳定性：如固体药物颗粒结块、结晶 生长、晶型变化；混悬剂沉降、粒度变化；乳剂 分层。 3.生物学稳定性：因微生物污染，药物腐败 变质。
3.空气（氧）的影响 抗氧剂：①本身为强还原剂，首先被氧化而消耗 氧，保护主药免遭氧化，抗氧剂逐渐被消耗。
②为链反应阻化剂，能与游离基结合，中断 链反应，抗氧剂不被消耗。 分类：水溶性抗氧剂和油溶性（阻化）抗氧剂
焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠用于弱酸性药液, 亚硫酸钠用于偏碱性药液,硫代硫酸钠碱性药液。
协同剂：枸橼酸、酒石酸等。 VE、卵磷脂为天然抗氧剂。
第五章 药物制剂的稳定性
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
药物降解可按零级、一级、伪一级反应处理：
1.零级反应：- dC /d t = K C=C0 – k0t 反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素影响 2.一级反应： -dC /d t = KC lgC= -kt/2.303 +lgC0 反应速度与反应物浓度一次方成正比
15 药物制剂的稳定性
物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶
生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变
5
3、生物学稳定性：
药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、
酸败等 。
6
二、制剂中药物化学降解途径
（一）水解反应
1．酯类药物 含有酯键药物的水溶液，可在H+
或OH–或广义酸碱催化下发生水解反应，乙酰
水杨酸水解后可产生醋酸的臭味。
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1. 高温试验
供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置 十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项 目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重 量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有 明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同 法进行试验。若60C无明显变化，不再进行 40C试验。
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供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所 使用的供试品质量标准一致； 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料 及包装应与上市产品一致； 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、 灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和 其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进 行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳 定性试验中，应重视有关物质的检查。
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外界因素（环境）
（一）处方因素的影响及解决措施
药学专业知识：药物制剂的稳定性
药学专业知识：药物制剂的稳定性今天整理关于药物制剂的稳定性。
药物制剂的稳定性包括5个方面：物理稳定性、化学稳定性微生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性，其中药效学稳定性和毒理学稳定性是最重要的。
1.制剂中主要的物理变化：(1)晶型变化晶型分为稳定型亚稳型和不稳定型3类。
(2)沉淀或结晶：在均相液体制剂中使主药沉淀或结晶的主要因素有温度、溶液、pH和包装等。
(3)蒸发：将挥发性的药物分散在高分子物质中的方法降低其蒸汽压。
2.药物的化学稳定性(1)水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)、苷类等。
1)酯类药物的水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。
内酯在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2)酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。
属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。
此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
①氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
③巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3)其他药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。
在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。
(2)氧化药物变质最常见反应。
失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。
药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。
1)酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2)烯醇类维生素C是这类药物的代表。
药物制剂的稳定性
第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。
如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。
这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。
另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。
药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。
物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。
关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。
内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。
上世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。
化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。
药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。
运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。
研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。
反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。
药物制剂的稳定性全解
生物活性成分失活
某些药物制剂中的生物活性成 分会失活，降低药物的疗效。
药物代谢
药物在体内代谢过程中会产生 一些产物，这些产物可能对药 物疗效和安全性产生影响。
处方因素
辅料
01
辅料的选择和用量对药物制剂的稳定性产生影响，如填充剂、
润湿剂、乳化剂等。
制备工艺
02
制备工艺对药物制剂的粒度、晶型和纯度产生影响，从而影响
药物稳定性的好坏直接影响药品的质量和药效。
药物制剂在生产、运输、储存过程中会受到温度、湿度、光线等因素的影响，导 致药品分解、氧化、水解等反应，使药品的质量下降，甚至产生有害物质。
对药品疗效的影响
药物稳定性的好坏直接影响到药品的疗效。
药物分解、氧化等反应会直接影响药品的有效成分含量和药 效，使药品疗效降低甚至无效。
实验数据的分析
数据处理
数据分析方法
对实验数据进行清洗、整理和规范化，确保 数据质量。
采用统计学方法、图表等方式分析数据，得 出稳定性结论。
数据呈现
数据复核
将分析结果以图表、报告等形式呈现，便于 理解和应用。
对分析结果进行复核和校验，确保结论的准 确性和可靠性。
06
药物制剂稳定性考察的临床意义
对药品质量的影响
工艺优化
优化制粒和干燥工艺
通过控制制粒和干燥条件，使药物制剂的粒度和水分含量等 达到最佳状态，从而提高稳定性。
改进包衣工艺
通过优化包衣材料、厚度和均匀度等参数，提高药物制剂的 防潮、防氧化等性能，延长其保质期。
包装材料的选择
选择透氧性低的包装材料
如采用铝箔或玻璃瓶等低透氧性的包装材料，降低药物制剂与外界的氧气接 触程度，减缓氧化速度。
药剂学 药物制剂的稳定性
研究药物制剂稳定性的范围
化学稳定性
物理稳定性
生物学稳定 性
药物由于水解、氧化等化学降解 反应，使药物含量(或效价）、 色泽产生变化。 混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，乳剂的分层、破裂，胶 体制剂的老化，片剂崩解度、 溶出速度的改变等，主要是制 剂的药物物理制性剂能由发于生受变微化生。物
的污染，而使产品变质 、腐败。
O
NH2
C O CH2CH2N(C2H5)2 ·HCl + H2O
NH2
COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl
对氨基苯甲酸
二乙胺基乙醇
2.酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类 的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、 巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰 氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。
0 .1 C0 k
K 零级反应：n=0, C=C0-k0t，
dt 一级反应：n=1，
C=-Kt+C0
dC KC dt
dC dt 1t2
K0.C6923
k
lg
C
2
Kt .30
3
lg
C0
lg
C
2
kt .30
3
lg
C0
1c = Kt c1 t0.9
0t0.9 （有效期）
0.1 C0
37C普鲁卡因pH-速度图
确定最稳定的pH是溶液型制剂处方 研究首先要解决的问题。
pHm
1 2
p
K
w
1 lg kOH2 kH+
一般是通过在较高温度（恒温，例如 60C）下进行加速实验求得。一般可 适用于室温，不致产生很大误差。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性考纲要点章节细目要点（一）概述1．稳定性研究的意义及内容（1）稳定性研究的意义及内容（2）稳定性分类2．制剂中药物的化学降解途径水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等（二）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1．处方因素及稳定化方法pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策2．环境因素及稳定化方法温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策3．药物制剂稳定化的其他方法（1）改进剂型和生产工艺（2）制成稳定的衍生物（3）加入干燥剂及改善包装（三）固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性的特点及影响因素（1）特点（2）影响因素（四）药物稳定性的试验方法1．影响因素试验高温试验、高湿度试验及强光照射试验2．加速试验与长期试验温度、湿度、时间的要求3．经典恒温法半衰期t1/2、有效期t0.9的计算考点精粹一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；②用于指导新药及其剂型的研制开发；③减少损失，创造经济效益。
2. 药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
3. 药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
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一、处方因素
（五）、其它赋形剂的影响 赋形剂的种类 赋形剂的规格
二、外界因素 对药物制剂稳定性的影响和解决方法
外界因素
温度 光线 空气（氧） 湿度和水分 包装材料
二、外界因素
（一）、温度的影响 考察温度对稳定性的影响 主要考虑何时需要温度： 溶解 乳化 灭菌 保存
二、外界因素
（二）、光线的影响 考察光线对稳定性的影响 主要考虑何时需要见光： 制备 检查 保存 包装
液体制剂 以及 注射剂 表现的更为严重
溶液状态下，各种反应加速；
注射剂直接注入人体， 若产生有毒性物质， 则影响更大。
二、药物制剂稳定性研究的范围
物理
稳 定
化学
性
生物学
二、药物制剂稳定性研究的范围
物理稳定性
制剂外观的变化， 如液体制剂的色泽、沉降等
化学稳定性
药物本身的反应，出现结构的变化 对含量、杂质的影响
四、稳定性重点考察项目
按照原料药、各个剂型分类 见教材p355
五、有效期统计处理
对实际数据的波动性进行合理解释 以实测值±95%置信区间（z）=90%的时间 来预测有效期
含量（%）
105 100
95 90 85
0
下限 % 实际 % 上限 %
6 12 18 24 30 36
时间（月）
xy离差乘积之和 Lxy xy ( x )( y ) / N
b
含量（y）-时间（x） 回归直线的斜率
五、有效期统计处理
其中
z tN 2 S
1 (X0 X)2 N (X i X)2
N
自由度，实验点
X为时间点：
X0
• 给定时间自变量
X
• 时间数据的平均值
一、影响因素试验
1、高温试验 2、高湿试验 3、光照试验
一、影响因素试验
1、高温试验 将供试品一批于60℃条件下放置， 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。
若出现明显变化，如含量下降5% 将供试品于40℃条件下放置，进行实验 若无变化，不再进行40 ℃条件下的实验
一、影响因素试验
2、高湿度试验 将供试品一批于： 25℃、相对湿度为（75±5）%及（90±5）%条件下
烯醇类药物
含有酚羟基的药物， 肾上腺素、左旋多巴、 吗啡、水杨酸钠
含有烯醇基， 如Vc
三、其它反应
1、异构化 光学异构化
外消旋化作用 左旋、右旋、 消旋
差向异构化 存在多个不对称 碳原子基团 发生异构化
几何异构化
反式和顺式 几何异构化
三、其它反应
聚合
多个分子结合在一起形成 复杂分子的过程，一般生 成聚合物， 如，氨苄西林
药物制剂的稳定性
概述
范围
化学
结构
化学动力学 基础 0、1级
t 0.9
药物
可能
化学降解途径
药物制剂
影响降解的因素
药物稳定性试验方法
申报要求的试验方法 数据处理的方法 稳定性研究的试验方法
lg k2 E ( 1 1 ) k1 2.303R T2 T1
计算K25
以不同恒定温度 T1、T2、T3、T4…. ， 分别以lgc-t（时间） 求算斜率 得K1、K2、K3、K4…
t0.9
0.1054 k
t 0.9
回顾
药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素 第五节 药物稳定性试验方法
直接采用： 温度（30±2）℃ 相对湿度（60±5）%的条件下进行 时间为6个月
二、加速试验
采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂， 如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等 可不要求相对湿度
二、加速试验
对采用半通透性的容器包装的药物制剂，
如PVC 软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等
加速试验：
应在25℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。
二、加速试验
所有具体要求见有关药品申报的最新有关规定 对于加速试验稳定的样品，可预测其有效期为2年
三、长期试验
长期试验（long-term testing，留样观察试验）： 是在接近药品实际贮存条件下进行， 其目的是为制订药物有效期提供依据（实际的依据）。 为新药申报工作所要求
放置10天， 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。 注意外观、吸湿的变化。
一、影响因素试验
3、光照高温试验 将供试品一批 放置于照度为4500±500lx条件下 于第5、10天取样测定， 与0天的结果相比较。 注意外观、颜色的变化。
二、加速试验
加速试验(accelerated testing)
五、有效期统计处理
公式：
y 为实际测定的含量
x 为时间
首先求算： 95%置信区间的 z 值
z tN 2 S
1 (X0 X)2 N (X i X)2
五、有效期统计处理
公式：
y 为实际测定的含量
x 为时间
z tN 2 S
1 (X0 X )2 N (X i X )2
lg k E lg A 2.303RT
K1、K2、K3、K4… T1、T2、T3、T4….
需通过
lg k2 E ( 1 1 ) k1 2.303R T2 T1
恒定温度T1下 ， lgc-t（时间）的斜率求算K1
六、经典恒温法
实验方案
k AeE / RT
lg k E lg A 2.303RT
（五）、湿度和水份的影响 考察湿度和水份对稳定性的影响 主要针对固体制剂， 考虑原辅料、空气中 采用：干燥、密闭包装等
二、外界因素
（六）、包装材料的影响 考察包装材料对稳定性的影响 包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等 需从： 美观、经济、稳定等方面 考察包装材料的使用
三、其它方法
（一）、改变剂型 1、液体制剂 固体制剂 2、微囊、包合物保护 3、改变制备工艺 （二）、改变药物
Xi
• 各个时间数据
五、有效期统计处理
其次求算： y’+z 和 y’-z y’为按照含量与时间的回归方程y’=a+bx逐一计算
再通过z值分别计算：y’+z 和 y’-z
以时间(x)分别对：y’、y’+z 和 y’-z进行回归 根据时间(x)对 y’-z回归方程中， y’-z=90%计算时间（x）， 为预测有效期
二、外界因素
（三）、空气（氧）的影响 考察空气（氧）对稳定性的影响 主要考虑如何除氧： 溶液 空气 包装 加入适量抗氧剂
二、外界因素
（四）、金属离子（非处方中加入）的影响 考察金属离子对稳定性的影响
考虑带入金属离子的步骤： 原辅料、溶剂中 容器、用具中 考虑添加金属离子络合剂 EDTA-Na
二、外界因素
脱羧
脱羧，形成氨基酚
如，氨基水杨酸钠
第四节 影响药物制剂降解的因素
影响药物制剂降解的因素有：
处方因素 外界因素
一、处方因素 对药物稳定性的影响和解决方法 处方因素，
制剂中除主药以外所有的添加物 及其所产生的影响。
如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。
一、处方因素
（一）、pH的影响
对绝大多数药物溶液而言， pH均影响药物的稳定性， 研究寻找出稳定的pH值， 即选择不同的pH进行考察， 找出在该pH下药物溶液最稳定
其中 tN 2
• 通过t表， • P=0.05，自由度为N-2时，t值。
其中 S 其中 N
S
Q
N2
自由度，实验点
五、有效期统计处理
公式：
y 为实际测定的含量
x 为时间
其中Q：
Q Lyy bLxy
L yy Lxy
y（含量）的离差平方和 Lyy y2 ( y )2 / N
合成原料药物 成盐
第五节 药物稳定性试验方法
药物稳定性的试验方法
影响因素试验 加速试验
长期留样试验
一批样品 一定规模 去包装
三批样品 一定规模 带包装
三批样品 一定规模 带包装
一、影响因素试验
影响因素试验(强化试验stress testing)
通过高温、高湿、强光等强烈条件 考察药物（原料）和制剂的稳定情况 评价因素对药物稳定性的影响 为制备、包装、贮存提供依据 在影响因素试验中，均采用去包装进行 影响因素试验为新药申报工作所要求
二、加速试验
若出现不合格，
则降低标准继续放样考察：
条件： 温度（30±2）℃， 相对湿度（60±5）%
再次进行
二、加速试验
对于温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中 （4-8 ℃ ）保存
可在低温条件： 温度（25±2）℃ 相对湿度（60±5）%的条件下进行 时间为6个月
二、加速试验
对于乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒
稳
定
指制剂中药物的化学稳定性
性
结 构
药效
变
化
安全
？
一、研究药物制剂稳定性的意义
生
制剂生产已进入机械化
产 若产品稳定性出现问题
则会造成巨大的损失
一、研究药物制剂稳定性的意义
原料药
新
药
研 究
制剂
稳定性 研究
提供
申报资料
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂稳定性的问题存在于： 各个剂型 制剂之中
生物学稳定性
制剂受微生物、细菌等的污染，如 染菌
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
研究药物稳定性基本方法和原理的基础