注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
中药注射剂常见的质量问题及解决办法
一、中药注射剂常见的质量问题及解决办法。
中药注射剂常用的质量问题为澄明度问题、刺激性问题及疗效不稳定问题。
解决问题：1、解决澄明度问题的措施，尽可能的去除杂质、调节药液ph值、采用热处理冷藏法净化药液、合理选择附加剂、应用超滤技术等。
2、解决刺激性问题的措施，消除有效成分本身的刺激性、尽可能的去除杂质、调节药液ph值、调节药液渗透压等。
3、解决疗效不稳定问题的措施，控制原料质量、调整剂量、优化制备工艺、提高有效成分含量等。
二、产生“松片”的主要原因有哪些？1、中药细粉过多，或其中含纤维过多，或含动物角质类、动物皮质类较大，缺乏黏性，又有弹性，致使颗粒松散不易压片成型（空气多，弹性大，硬度小）。
2、原料药中含矿物类药量较多，黏性查。
3、黏合剂选择不当或黏性不足，润滑剂不合适。
4、含挥发油脂肪油类成分多。
5、含水量太低。
6、颗粒质地疏松，流动性差，常使颗粒填入模孔量不足而产生松片。
7、冲头长短不一，片剂所受压力不同，受压过小者产生松片。
8、压力不够或车速过快受压时间太短等。
三、裂片的原因及解决发法。
1、制粒时黏合剂或润滑剂选择不当，或用量不足，或细粉过多，或颗粒过粗过细，此时在不影响含量的情下可筛去部分细粉，或加入干燥黏合剂如CMC等混匀后再压片。
2、颗粒中油类成分较多，减弱了颗粒间的黏合力；或纤维性成分较多，富有弹性而引起裂片，此时可加入吸收剂或糖粉克服之。
3、颗粒过分干燥引起裂片，可喷入适量的乙醇，亦可加入含水量较多的颗粒，或在地上洒水使颗粒从空气中吸收适当水分。
4、压力过大或车速过快使空气来不及逸出而引起的，可调整压力减慢车速克服之。
5、冲模不合要求，由于冲模使用日久，逐渐磨损，以致上冲与模圈不吻合；冲头向内卷边，压力不均匀，使片剂部分受压过大而造成顶裂；模圈使用日久时模孔中间因摩擦而变大，致使中间直径大于口部直径，这样在片剂顶出时亦会裂片，可调换冲模解决。
片剂和注射剂的含量分析.
SO24
[ O ] HSO4-
S4O62-
碘量法 溴量法 铈量法 亚硝酸钠法
排除 1 加掩蔽剂
丙酮或甲醛
NaHSO3
CH3 CO
CH3
H CO
H
CH3 C
SO3Na
CH3
OH
H
SO3Na
C
H
OH
Na2SO3
CH3 CO
CH3
HAc
CH3
C
SO3Na
+
NaAc
CH3 OH
注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物
1．抗氧剂
常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、维生素等。
干扰：氧化还原法；维生素C干扰紫外分光光度法。
排除的方法：加入掩蔽剂法
加丙酮法
NaHSO3 + O
CH 3 C
CH3
HO C
CH3
NaO3S
CH3
加甲醛法
NaHSO3 + HCHO
HC H
OH SO3Na
加酸分解法
知识点：药物制剂分析
情境十二：药物制剂分析 任务二：常用制剂分析
课程：药品检验技术
一、片剂和注射剂的含量分析
1．片剂中常见附加剂的干扰和排除
（一）糖类
淀粉、糊精、蔗糖、乳糖为常用稀释剂，乳糖及多糖分解的葡萄糖具还 原性，干扰氧化还原滴定。 排除 改用氧化电位稍低的氧化剂同时做阴性对照试验
（二） 硬脂酸镁（常用的润滑剂） 1、 镁离子干扰配位滴定法
溶剂油
干扰： 油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收
排除
（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照） （2）柱色谱或TLC法分离后测定 （3）萃取后HPLC法测定
中药药剂学辅导：注射剂的附加剂（二）
三、防⽌主药氧化的附加剂 ⽬的：为了防⽌注射剂中由于主药的氧化产⽣的不稳定现象。
防⽌主药氧化除采⽤降低温度，避免光照，驱尽氧⽓，调⾄稳定性好的pH值及控制微量⾦属离⼦等措施外，加⼊抗氧剂也起重要作⽤。
（1）常⽤抗氧剂及⽤量： 原理：抗氧剂为⼀类易氧化的还原剂。
焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏⾎酸（0.05%～0.2%）等。
（2）常⽤⾦属络合剂： 原理：⾦属离⼦加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。
与⾦属络合剂⽣成稳定的络合物。
依地酸⼆钠或依地酸钠钙，常⽤量为0.01%～0.05%.此外，环⼰⼆胺四醋酸钠、N-羟基⼄⼆胺三醋酸等也可⽤。
（3）驱除氧⽓的惰性⽓体： 将⾼纯度的惰性⽓体N2或CO2通⼊供配液的注射⽤⽔或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧⽓。
并在药液灌⼊安瓿后⽴即通⼊N2或CO2，以置换药液⾯上空间的氧⽓，然后再封⼝。
四、调节pH值的附加剂 包括酸、碱和缓冲剂。
⽬的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。
从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调⾄适宜的pH值范围。
在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值在正常⼈体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。
仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。
常⽤调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢⼆钠、磷酸⼆氢钠等。
五、抑制微⽣物繁殖的附加剂 为了防⽌注射剂在制造和使⽤过程中污染微⽣物，特别是采⽤低温灭菌、滤过除菌或⽆菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加⼊适宜抑菌剂。
但⽤于静脉或脊髓注射的注射液⼀律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。
抑菌剂应符合下列要求： （l）抑菌效能可靠； （2）对⼈体⽆毒害； （3）与主药⽆配伍禁忌，不影响药效与质量检查； （4）性质稳定，不易受温度、pH等影响⽽影响抑菌效果； （5）不与橡胶塞起反应。
维生素B2注射液的质量检测—维生素B2注射液含量测定
RSO3Na+CH3CHOHCOOH
RSO3H +NaCl
RSO3Na +HCl
②氢氧化钠滴定
CH3CHOHCOOH+NaOH CH3CHOHCOONa+H2O
HCl+NaOH
NaCl+H2O
5、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
排除的方法：
先用银量法测定氯化钠的量，再从消耗氢 氧化钠的体积中，减去氯化钠消耗硝酸银的 体积，据此可计算供试品待测主药的量。
每
支
容
量 10
0
%
（三）色谱法（HPLC、PC）
无论用何种测定方法，按原料药的计算方法 求出测试溶液浓度CX，标示量百分含量按以 下方法计算：
标示量% C X D 每支容量 100% mS
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除 A．抗氧剂
常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素等。
干扰：氧化还原法；维生素C干扰紫外分光光度 法。
排除的方法：①加酸分解
NaHSO3+HCl NaCl+H2O+SO2
排除的方法：②加入掩蔽剂法
加丙酮法
NaHSO3 + O
CH 3 C
1．片剂
（1）对照品比较法：
标示
量
%
CR
Ax AR
V
mS
D
W
100%
（2）吸收系数法：
标 示 量 %
A
E11
% c
m
1
1 0
0
V
D
W
mS
100%
2．注射剂
（1）对照品比较法：
标 示 量 %
第17章 制剂分析概论-知识点3制剂中常见附加剂的干扰与排除
符合质量标 准的原料药
赋形剂、稀释剂 稳定剂、防腐剂、着色剂
不同制剂
原料药的分析通常只需要考虑药物的理化性质 药物制剂的分析除了要考虑药物的理化性质， 还要考虑附加成分的干扰，及排除干扰的方法。
一、片剂附加成分的干扰与排除
片剂是药物与辅料均匀混合后压制 而成的片状或异形片状的固体制剂
原料药溶解于注射用水（油）中，配制成一定浓度 的溶液，再经过滤、灌封、灭菌等工艺制成
各种附加成分 pH值调节剂：酸，碱
保证稳定性 减少刺激性
渗透压调节剂：氯化钠
增溶剂：钙盐，苯甲酸苄酯
抗氧剂：亚硫酸钠等 止痛剂：苯甲醇（防腐剂） （一） 抗氧剂的干扰与排除 抑菌剂：三氯叔丁醇，苯酚 （二） 溶剂油的干扰与排除
Mg2 HClO 4 g.HAc Mg HClO 4
1. 提取分离法 样品有机溶剂硬药脂物酸溶镁解蒸分干离
排除干扰 2. 加入掩蔽剂 硬脂酸镁 草酸 g.HAc MgC2O4
的方法
硬脂酸镁 酒石酸 g.HAc
3. 改用其它方法 硬脂酸镁无紫外吸收 UV法
1. 干扰配位滴定法
测定结果偏高
Mg2 EDTA-2Na EDTA Mg 2Na pH≥9.7
1. 选用合适的pH 排除干扰
pH＜9 Mg2+不与EDTA反应 pH＞12 Mg2+ Mg(OH)2
的方法 2. 加入掩蔽剂 酒石酸 pH 6~7.5
2. 干扰非水碱量法
测定结果偏高
排除干扰的方法： 改用其它方法测定，HPLC
（二） 溶剂油的干扰与排除
脂溶性药物，如甾体激素类用植物油做溶剂 油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收
注射剂附加剂——防止主药氧化的附加剂
1.抗氧剂
抗氧剂是⼀些⽐药物更易氧化的还原性物质，当抗氧剂与易氧化药物共存时，空⽓中的氧⽓先与抗氧剂发⽣作⽤，消耗氧⽓，从⽽使主药保持稳定。
常⽤的⽔溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等，其中前⼆种适⽤于偏酸性药液，后⼆种适⽤于偏碱性药液。
油溶性抗氧剂有⼆丁甲苯酚、丁羟⼤茴⾹醚等。
2.惰性⽓体
通⼊惰性⽓体可驱除安瓿与药液中的氧⽓，⽣产上常⽤的⾼纯度的惰性⽓体有氮⽓和⼆氧化碳。
供通⼊注射剂所⽤的惰性⽓体，必须是⾼纯度和经严格处理的，否则会污染药液⽽影响注射剂的质量。
如⼆氧化碳⽤前应先后通过浓硫酸、硫酸铜及⾼锰酸钾等洗⽓瓶处理，以除去含有的硫化物、⽔分、氧及细菌、热原等杂质；氮⽓⽤前应先后通过浓硫酸、碱式焦性没⾷⼦酸酯、⾼锰酸钾等以除去⽔分、氧⽓、有机物。
惰性⽓体可在配液时通⼊药液、灌封时通⼊安瓿。
从除氧的效果看，⼆氧化碳优于氮⽓；但⼆氧化碳在⽔中呈酸性，故不宜⽤于磺胺嘧啶钠等强碱弱酸盐或钙盐等注射剂，否则析出沉淀。
3.⾦属离⼦络合剂
微量⾦属离⼦（主要是Cu2+、Fe2+、Pb2+、Mn2+）可催化氧化反应的进⾏。
这些⾦属离⼦可能来⾃原料、辅料、溶媒或制药器械等，因此除严格控制上述诸因素外，常⽤⼀些⾦属络合剂，来消除⾦属离⼦对药液的影响。
常⽤的有EDTA-Na2、EDTA-CaNa。
片剂和注射剂中药物含量测定
SO
SO
HSO 弱 [ O]HSO
SO
SO
（硝酸银与亚硫酸盐反应生成白色 结晶性沉淀：
SO2-3+Ag+ Ag2S03 硫酸根与中等浓度的银盐可生成硫 酸银白色沉淀：
2Ag++S042- Ag2S04 ）
排除：2NaHS03+4HN03 Na2S04+4N02 +2H20+H2S04
④加酸分解法使抗氧剂分解
M g ED T N A aED M T
[C（ dC） N]HCH O HO HO CH CN CdOH
（2）改变pH或指示剂
金属离子 适宜pH
Al 3+ Bi 3+ Mg2+
5～6 2～3 9.7～12
指示剂
二甲酚橙 儿茶酚紫 络黑T
pH＜9 pH＞12
Mg2+不与EDTA反应
Mg2+
Mg(OH)2
NaSO3 Na2S2O5
H SO2
+H2O
△
NaHSO3 HCl
△
Na2S2O3
NaCl + H2SO3
NaCl + H2S2O3
△
H2SO3 + S
△
SO2 + H2O
⑤改用UV光谱差异法测定
例：重酒石酸间羟胺
原料
溴量法
注射液 UV法(含焦亚硫酸钠)
V im tC a2x n 4
盐酸异丙嗪
2）硬脂酸镁，对非水滴定法和配位滴 定法有干扰 （1）干扰非水滴定法：硬脂酸镁为碱 土金属，在gHAc中具有碱性，测定时 药物剂量大，辅料少，影响不大，可 直接测定，反之辅料多，影响大，应 M g HC g l .H O A M cH gC lO Байду номын сангаас除。
注射剂常用的附加剂资料
注射剂常用的附加剂等渗调节剂：氯化钠葡萄糖抗氧剂：亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠螯合剂（金属离子络合剂）：EDTA-2Na氯化钠等渗当量系指能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E 来表示微孔滤膜孔径的大小一般采用起泡点测试（气泡法）安瓿灌封过程中可能出现的问题计量不准、封口不严（毛细孔）、出现大头、焦头、瘪头、爆头、鼓泡等不会发生变色灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24h活性炭吸附力最强时，所需pH值为3~5注射剂应立即检查漏气活性炭的作用①吸附杂质②吸附热原③吸附色素④助滤剂营养输液: 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液血浆代用输液：右旋糖酐无菌分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行分装岗位：洁净级别B级背景下的A级将青霉素钾制为粉针剂的目的是防止水解滴眼剂滴入眼中的药物主要经过角膜和结膜的吸收pH值范围为5.0~9.0无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，多采用单剂量装不得加入抑菌剂而普遍用的，多剂量滴眼液不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而且要加抑菌剂黏度;适当增大，不是越小越好浸出制剂特点;①具有原药材各浸出成分的综合作用②作用比较缓和持久，毒性作用较低③可除去部分无效成分和组织物质，提高有效成分的浓度，减少服用量，增加有效性、稳定性、安全性④一般都含有一定量无效物质，水性浸出制剂，易产生沉淀、变质浸渍法; 热浸渍时间（40~60℃）可缩短，一般为3~7天。
渗漉法（动态浸出）装筒量不能超过23操作流程：粉碎→润湿→装筒→排气→浸渍→渗漉汤剂制备简单、溶媒来源广、吸收快，迅速发挥药效。
多为复方，有利于发挥各药材成分的多效性和综合作用。
适应中医辨证施治、随症加减的原则。
但使用时必须临时煎煮，口服体积大、味苦、儿童难以服用等，久贮易发霉、发酵等缺点汤剂的煎煮中注意事项：煎器的选择常用陶器、砂锅、不锈钢器具，不选用铁器、铜器与铝器药材的加工粉碎到合适的程度，不是粉碎的越细越好煎煮加水量不能药多水少、药少水多煎煮时间：时间的计时，是以煮沸后开始计酒剂，系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂酊剂：一般药材每100ml相当于原药材20g含毒药的酊剂每100ml相当于原药材10g煎膏剂（用煎煮法制备）可以加糖或炼蜜制成（可以加两种）煎膏剂药效以滋补为主多选题：1.中药材的前处理主要包括净制、切制炮炙粉粹、筛析提取、分离浓缩2.浸渍法适用于药材黏性药物、无组织结构的药材新鲜及易于膨胀的药材有效成分遇热易挥发或易破坏的药材3.汤剂的特点可以概括为①利于发挥各药材成本的多效性②久贮易发霉③需临时煎煮④适应中医辩证施治4.汤剂中药材需医生要求进行特殊处理的情况有包煎、先煎后下、烊化另煎兑入生汁兑入冲服5.炼蜜的目的为增加黏性除去杂质杀死微生物和酶类减少水分6.中药丸剂按所使用的辅料不同，可分为蜜丸水丸糊丸浓缩丸7.炼蜜按炼制的程度可分为嫩蜜中蜜老蜜简答：1. 影响浸出的因素①选用混合浸出制剂②药材粉粹需有适当的限度③升高浸出温度④增大浓度梯度⑤提高浸出压力⑥浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快⑦利用新技术可以改善浸出效率2.维生素C注射液维生素C (主药) EDTA-2Na（金属离子络合剂）碳酸氢钠（pH调节剂）焦亚硫酸钠（抗氧剂）注射用水（溶剂）如何提高其稳定性维生素C显强酸性，碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，即可调节PH值，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。
中药药剂学辅导：注射剂的附加剂（一）
《中国药典》规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。
选择品种与使⽤的浓度对机体⽆毒性，与主要⽆配伍禁忌，不影响主要的疗效与含量测定。
制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同⽤途。
⼀、增加主药溶解度的附加剂 增加主药溶解度的⽅法有： ①采⽤混合溶剂或⾮⽔溶剂。
②加酸或碱，使难溶性药物⽣成可溶性盐。
③在主药的分⼦结构上引⼊亲⽔基团。
④加⼊增溶剂，如吐温-80、胆汁等。
但使⽤吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作⽤减弱，应予注意。
⑤加⼊助溶剂。
常⽤的有： 1、吐温-80 ： 常⽤的增溶剂，常⽤量0.5%-1%.主要应⽤于肌内注射，有轻微的降压与溶⾎作⽤，iv慎⽤。
注意： 鞣质或酚性成分，溶液偏酸，加⼊吐温-80会出现浑浊。
含酚性成分，加⼊吐温-80降低杀菌效果。
吐温-80灭菌过程中，会出现浑浊。
⽤法：先将被增溶药物与吐温-80混匀，再溶解。
2、胆汁： 胆酸类的钠盐，常⽤量0.5-1.0%.常⽤的有⽜胆汁、猪胆汁、⽺胆汁等，有 杂质，需要加⼯处理。
注意： 药液的PH，PH⼤于6.9，性质稳定。
PH⼩于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。
3、⽢油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。
⽤量⼀般为15%-20%. 4、其他： 助溶剂如：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。
复合溶剂系统。
⼆、帮助主药混悬或乳化的附加剂 混悬剂、乳化剂 （1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求： ①⽆抗原性、⽆毒性、⽆热原、⽆刺激性、不溶⾎； ②耐热，在灭菌条件下不失效； ③有⾼度的分散性和稳定性，⽤少量即可达到⽬的； ④供静脉注射⽤的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径⼤⼩，⼀般应⼩于1nm，个别粒径不⼤于5nm. （2）常⽤的助悬剂： 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚⼄烯吡咯烷酮、明胶、⽢露醇、⼭梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。
常见附加剂干扰及排除
一、片剂中药物中常见附加剂的干扰及其排除1.糖类如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，他们经水解后均生成葡萄糖。
为醛糖，在适宜的条件下，可被氧化成葡萄酸糖。
因此，在选用氧化还原法测定某一药物时，要考虑到它的影响。
2.硬脂酸镁硬脂酸镁的干扰作用可分为两个方面，一方面是Mg2+干扰配位滴定，另一方面是硬脂酸根离子干扰非水滴定。
1）配位滴定的干扰和排除：碱性溶液中干扰，结果偏高用合适的指示剂或加掩蔽剂排除；2）非水滴定的干扰和排除：量小对结果影响不大，可直接测定；而主药量小，硬脂酸镁含量大时，使滴定结果偏高，采用提出分离法；碱化后提取分离法；加入无水草酸的醋酐溶液法及水蒸汽蒸出后滴定法。
3. 滑石粉等：水中不易溶解，使溶液混浊，所以当采用可见紫外分光光度法、比旋法及比浊度法测定片剂的主药含量时会发生干扰，一般采用滤除法和提取分离法。
4.其他：苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定结果偏高，亦注意排除。
二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除1.抗氧剂：常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等，有干扰时，采用下列排除方法。
1）加入掩蔽剂常用丙酮和甲醛1.加丙酮法：亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧剂时，采碘量法、铈量法或亚硝酸钠滴定法测定注射液中的主药时，产生干扰，使结果偏高。
如：药典采用碘量法测定维生素C的含量，加入丙酮作为掩蔽剂反应如下。
（2）加甲醛法：焦亚硫酸钠作抗氧剂时，采用直接氧化还原滴定法时要排除干扰。
安乃近注射液加入焦硫酸钠，用碘量法测定含量时，加入甲醛溶液以掩蔽。
反应原理如下。
但选用甲醛应注意还原性，若采用的滴定液为较强的氧化剂，就不用甲醛作掩蔽剂。
2）加酸分解法：因亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠均可被强酸分解，产生二氧化硫气体，经加热可全部逸出。
例如：磺胺嘧啶注射液的含量测定采用亚硝酸钠滴定法，其中添加了亚硫酸氢钠抗氧剂，消耗亚硝酸钠滴定溶液，若滴定前加入一定量的盐酸（这也是亚硝酸钠滴定法所要求的条件），使亚硫酸氢钠分解，排除干扰。
注射剂生产中常见问题及解决方法
注射剂生产中常见问题及解决方法注射剂热原产生的原因及控制热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。
真菌甚至病毒也能产生热原。
含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。
热原的性质：1、耐热性：一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100 ℃也不会发生热解，在180 ℃3～4小时，250 ℃30～45分钟或650 ℃1分钟可使热原彻底破坏。
2、滤过性：热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭可以吸附热原。
3、水溶性：热原能溶于水。
4、不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。
5、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。
污染热原的途径1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。
注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水2、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。
3、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用4、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原5、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。
注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。
生产过程中除去热原的方法1、高温法：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置250℃30分钟以上条件下破坏热原。
2、酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。
药品质量管理注射剂的质量检测
水解性
（5）
与氧化剂的反应
1. 鉴别试验 （二） 去氢抗坏血酸 ] O [ VitC
（1）与AgNO3反应
（2）与2，6 - 二氯靛酚反应
(ChP2000)
氧化型
玫瑰红色
还原型
蓝色
OHˉ
(ChP2000)
（玫瑰色）
（无色）
溶液的颜色：分光光度法
01
取本品，加水稀释成每1ml中含维生素C50mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA），在420nm的波长处测定，吸光度不得过0.06。
（3）
酸性环境 稀 HAC
新沸冷H2O
减慢VitC被O2氧化速度
讨论
立即滴定
赶走水中O2
减少O2的干扰
加丙酮
减少亚硫酸氢钠干扰
二、盐酸普鲁卡因注射液的质量检测
Cl－反应
芳伯氨基
酯键,易水解
脂烃胺
03
01
02
2.酯键 易水解
引入特殊杂质对氨基苯甲酸
全过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。
检查方法
直接接种法和薄膜过滤法
5、无菌检查
（1）直接接种法——非抗菌作用的供试品 检查法 即每支(或瓶)供试品按规定量分别接种至好氧菌、厌氧菌和真菌培养基的容器中。除另有规定外，好氧菌、厌氧菌培养基每管装量不少于15ml，真菌培养基每管装量不少于10ml，每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。 另取供试品1支（瓶）作阳性对照；取溶剂和稀释液同法操作，作阴性对照。
干扰机制： 如：复方乳酸钠注射液 ①离子交换 RSO3H+CH3CHOHCOONa RSO3Na+CH3CHOHCOOH RSO3H +NaCl RSO3Na +HCl ②氢氧化钠滴定 CH3CHOHCOOH+NaOH CH3CHOHCOONa+H2O HCl+NaOH NaCl+H2O
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除(一)常见的附加剂注射剂中的附加剂种类较多，其主要作用是保持药液稳定，减少对人体组织的刺激。
常用的附加剂有酸度调节剂、渗透压调节剂、助溶剂、抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠)、抑菌剂(如三氯叔丁醇、苯酚等)、止痛剂(如苯甲醇)、冻干制剂中的赋形剂(如甘露醇或山梨醇)等。
(二)附加剂的干扰和排除1．抗氧剂的干扰与排除注射剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C等。
抗氧剂均为还原性物质，这些物质的存在，对氧化还原滴定结果会产牛干扰，对亚硝酸钠滴定法测定注射液含量的结果也有干扰，另外对维生素C还具有紫外吸收能力．对紫外分光光度法测定结果亦可能产生干扰。
往射剂中抗氧剂的干扰，常用下述方法排除。
(1)加入掩蔽剂法常用的掩蔽剂有甲醛或丙酮。
注射剂中加入亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂时，主药测定采用碘量法、银量法、铈量法或重氮化法时，使用上述掩蔽剂可与抗氧剂发生加成反应从而排除其干扰。
例如，当采用碘量法测定维生素C注射液含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠也会消耗碘液而产生干扰，使用丙酮作掩蔽剂可消除其干扰。
又如，采用碘量法测定安乃近注射液含量时，由于焦亚硫酸钠抗氧剂的存在会对测定产生干扰，使用甲醛作掩蔽剂可消除其干扰。
(2) 加酸加热使抗氧剂分解注射剂中如有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂存在时．可加入酸并加热。
使之分解为二氧化硫逸出。
如亚硝酸钠测定盐酸普鲁蕾因胺注射液的含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠也能消耗亚硝酸钠滴定液而产生干扰，采用加入盐酸并迅速加热煮沸的办法可使抗氧剂分解从而消除其干扰。
(3)加弱氧化剂氧化法注射剂中的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等抗氧剂可被一些弱氧化剂氧化，常用的弱氧化剂有过氧化氢或硝酸。
但使用本法必须注意加入的弱氧化剂不能氧化待测组分，也不能消耗滴定液。
(4)选择适当测定波长法注射液中如使用了维生素C做抗氧剂，其最大吸收波长为243 nm，若主药的测定波长也在此波长附近，就会产生干扰。
影响预防接种反应的因素疫苗中的附加物
影响预防接种反应的因素
——疫苗中的附加物
生物制品在制备的过程中，常加入防腐剂，如苯酚、硫柳汞等和佐剂，如氢氧化铝，磷酸铝等。
苯酚作为生物制剂最常用的防腐剂，与菌体蛋白结合很不牢固而容易析出。
析出的苯酚经注射后进入机体刺激中枢神经系统，引起胃肠道痉挛而发生呕吐、腹痛、腹泻等症状。
硫柳汞能够引起迟发性变态反应。
铝佐剂能使人体增加IgE抗体的产生，从而引发过敏反应。
另外，注射后局部的疼痛和硬结也与氢氧化铝的佐剂有关。
冻干卡介苗，在冻干过程中要加入保护剂，如葡聚糖，葡聚糖
可引起过敏反应，表现为皮肤潮红，呼吸困难，紫绀和脉搏细微等。
注射剂的附加剂有哪些举例说明.
注射剂的附加剂有哪些举例说明.注射剂的附加剂有哪些举例说明.【篇一：注射剂的附加剂有哪些?举例说明.】配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
如渗透压调节剂、ph值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激。
1.增加主药溶解度的附加剂为了提高注射剂的澄明度，常采取在药物分子结构上引入亲水基团；或使用混合溶剂、非水溶剂；或加酸碱使生成可溶性盐类，或加增溶剂、助溶剂等方法增加药物的溶解度，但供静脉注射用的注射液应慎用增溶剂，脊椎腔注射用的注射液不得添加增溶剂。
常用的增加主药溶解度的附加剂或乳化剂有普流罗尼克（pluronic，较多用普流罗尼克f-68）、胆固醇和胆汁等。
2.防止主药氧化的附加剂常用的防止主药氧化的措施有：①加抗氧剂，常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠，一般浓度为0.1%～0.2%；②加金属离子络合剂，如依地酸二钠或依地酸钠钙、环己二胺四醋医`学敎育网搜`集整理酸钠等。
③通入惰性气体，如n2。
此外还可采用降低温度、避光、调节适宜的ph值等措施。
3.抑制微生物增殖的附加剂常用抑菌剂为0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等。
抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌，在标签上应标明所加抑菌剂的名称与浓度。
除另有规定外，一次注射量超过l5ml的注射液，不得加抑菌剂。
静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。
4.调整ph的附加剂注射液的ph值一般在4～9之间，大量输入的注射液ph值应近中性。
调整注射液ph值至适宜范围能够减少对机体的刺激，增加注射液的稳定性，加速药物的吸收。
常用调整ph值的附加剂有盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
5.调节渗透压的附加剂凡渗透压与血浆、泪液相等的溶液称为等渗溶液。
注射剂的溶剂与附加剂分析
（二）抑菌剂
凡采用多剂量包装的注射液、低温灭菌或其他 灭菌效果不可靠方法制备的注射液，可加入适 宜的抑菌剂。 静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均 不得添加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量 超过15mL的注射液也不得加入抑菌剂。 抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长， 加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。
无热原、无菌
用途
配制注射剂必须 使用注射用水
用于注射用无菌 粉末的溶剂或注 射液的稀释溶剂
1.注射用水的质量要求
注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定， 应为无色的澄明溶液， pH 要求 5.0~7.0 、氨量小 于 0.00002% ，细菌内毒素应小于 0.25EU/mL ， 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二 氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物 限度检查均应符合规定。
练习：用无水葡萄糖配制100ml等渗溶液，问需要 多少葡萄糖？
例2
配制100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化 钠，使成等渗溶液？
多效蒸馏水机
3.注射用水的收集、储存
收集：应采用带有无菌过滤装置的密闭系统，收 集时初馏液应弃去，经检查合格后方可收集。贮 罐和输送管路应采用优质低碳不锈钢及其他验证 合格的材料，管路设计应避免盲管和死角。 储存：80℃以上保温、 65℃以上保温循环或4℃ 以下无菌状态存放。配制注射剂必须用新鲜注射 用水，贮存不超过12小时。
酸值——油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量
差，也可以看出酸败的程度。
碘值——油中不饱和键的多少，碘值高，则不 饱和键多，油易氧化，不适合注射用。
皂化值——油中游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的 总量多少，可看出油的种类和纯度。 过氧化物——考虑到油脂氧化过程中，有生成 过氧化物的可能性，故最好加以控制。
中药注射剂的质量问题及解决途径
中药注射剂的质量问题及解决途径沉淀、疼痛、溶血、过敏反应、附加剂、酸碱度等是当前影响中药注射剂质量的几个实际问题.本章就上述几个问题产生的原因及解决方法和注意事项等进行讨论。
(一)疼痛问题中药注射剂皮下、肌肉注射或者静脉注射时，往往发生局部疼痛、红肿、硬结等。
1。
致痛因素除注射部位、注射方法或者注射针头引起的疼痛(属机械剌激)外,化学剌激即中药注射剂药液本身所造成的疼痛,是致痛的主要因素。
中药注射剂致痛因素可能有以下几个方面。
(1)杂质的存在杂质包括鞣质、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等。
鞣质的存在是引起疼痛的主要原因。
当含有鞣质的药液被注入肌肉后，鞣质与组织中的蛋白质结合成不溶性的鞣酸蛋白.鞣酸蛋白难于被吸收，因此，造成注射部位疼痛、红肿及硬结等现象发生。
含鞣质量越多，疼痛越厉害。
惟独将鞣质除净，疼痛才能减轻或者消失。
此外,药液中含有蛋白质，也会对肌体有刺激性，而引起疼痛。
这是由于机体组织对蛋白质等杂质吸收艰难的缘故。
在检查澄明度时，往往因为这部份杂质以肉眼所不能观察到的细小微粒长期混悬于药掖中,造成澄明度虽然合格，但仍能引起疼痛的浮现。
(2)有效成份产生的刺激性一部份中药注射剂含有皂苷、蒽醌、蒽酚、酚类、有机酸等成份，对机体组织有一定的刺激性.皂苷是由于能降低表面张力而引起刺激性的。
且这些化学成份注入机体后, 由于对组织有较强的剌激作用,而引起局部疼痛、红肿及硬结现象.有资料报导，黄芩苷注射给药时,也有较大的剌激性，这些成份浓度越高，剌激性越大.(3) 注射药液不等渗高渗溶液(高于等渗浓度 3 倍以上)或者低渗溶液注入机体后，均能产生局部组织的剌激而引起疼痛。
水蒸气蒸馏法配制的注射剂,普通是低渗液,注入肌肉后有疼痛感觉，用氧化钠调成等渗溶液后(在100mL药液中加入0.9g 的氯化纳)则疼痛大大减少。
如麝香注射剂在未调渗透压前其溶液为低渗透液,注射时疼痛，调成等渗溶液时，疼痛则大大减轻。
如水提醇沉法配制的多成份中药注射剂，在高浓度情况下(普通是每mL 相当2 克以上生药)则可引起疼痛,当浓度降低后，疼痛则减轻。
影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法
影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方、复方制剂中提取的有效物质制成灭菌制剂，是临床中治疗急重症的一种较好的速效制剂。
它改变了以往中医中药传统的给药方式，结合了注射剂剂量准确、疗效迅速独特的剂型优点，给临床使用中草药带来了更广阔的前景。
近年来，中药注射剂品种日益增多，使用范围愈加广泛，在其制备技术及质量控制等方面均有所发展与提高。
但由于中药材原料品种、产地、成分本身的复杂性，中药注射剂的组分、剂量的特殊性及制备工艺、分析技术的限制等原因，近年来在临床用药中发现中药注射剂灭菌后或在贮存过程中产生色泽变深、浑浊、沉淀、乳光、澄明度降低，甚至降低药物疗效、影响临床使用等现象。
澄明度是中药注射剂稳定性考核项目之一，也是评价其质量的主要指标，应该符合《中国药典》的规定。
现试分析影响中药注射剂澄明度的因素，并提出解决办法。
1、影响中药注射剂澄明度的主要原因1.1 杂质的存在中药注射剂成分复杂，各厂家制备工艺不同，使有效成分的提取和杂质除尽有较大的差异。
一般按有效成分或有效部位组方投料的注射液，澄明度比较好，用净药组方、总提取物投料的注射液由于是多种成分的混合液，一些高分子化合物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、黏液质、树脂等以胶态形式存在于药液中。
这些高分子化合物具热力学不稳定性及动力学不稳定性，致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀。
例如：鞣质为多元酚的衍生物，溶于水和乙醇，具有还原性，其水溶液因加热或长时间放置，会氧化、聚合生成不溶于水的沉淀。
鞣质具收敛性，能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌注含鞣质的注射液，局部组织能产生硬结，并有牵引痛和压迫痛。
乳光的产生常由于含挥发油成分的水溶性较差及成分复杂，或该成分含酚、醛活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起，同时尚可出现沉淀及药液色泽变深。
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注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
(一)常见的附加剂
注射剂中的附加剂种类较多，其主要作用是保持药液稳定，减少对人体组织的刺激。
常用的附加剂有酸度调节剂、渗透压调节剂、助溶剂、抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠)、抑菌剂(如三氯叔丁醇、苯酚等)、止痛剂(如苯甲醇)、冻干制剂中的赋形剂(如甘露醇或山梨醇)等。
(二)附加剂的干扰和排除
1．抗氧剂的干扰与排除
注射剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C等。
抗氧剂均为还原性物质，这些物质的存在，对氧化还原滴定结果会产牛干扰，对亚硝酸钠滴定法测定注射液含量的结果也有干扰，另外对维生素C还具有紫外吸收能力．对紫外分光光度法测定结果亦可能产生干扰。
往射剂中抗氧剂的干扰，常用下述方法排除。
(1)加入掩蔽剂法常用的掩蔽剂有甲醛或丙酮。
注射剂中加入亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂时，主药测定采用碘量法、银量法、铈量法或重氮化法时，使用上述掩蔽剂可与抗氧剂发生加成反应从而排除其干扰。
例如，当采用碘量法测定维生素C注射液含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠也会消耗碘液而产生干扰，使用丙酮作掩蔽剂可消除其干扰。
又如，采用碘量法测定安乃近注射液含量时，由于焦亚硫酸钠抗氧剂的存在会对测定产生干扰，使用甲醛作掩蔽剂可消除其干扰。
(2) 加酸加热使抗氧剂分解注射剂中如有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂存在时．可加入酸并加热。
使之分解为二氧化硫逸出。
如亚硝酸钠测定盐酸普鲁蕾因胺注射液的含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠也能消耗亚硝酸钠滴定液而产生干扰，采用加入盐酸并迅速加热煮沸的办法可使抗氧剂分解从而消除其干扰。
(3)加弱氧化剂氧化法注射剂中的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等抗氧剂可被一些弱氧化剂氧化，常用的弱氧化剂有过氧化氢或硝酸。
但使用本法必须注意加入的弱氧化剂不能氧化待测组分，也不能消耗滴定液。
(4)选择适当测定波长法注射液中如使用了维生素C做抗氧剂，其最大吸收波长为243 nm，若主药的测定波长也在此波长附近，就会产生干扰。
通常采用选择其他波长作测定波长的方法使主药有吸收，而维生素C几乎没有吸收。
如盐酸氯丙嗪注射液中含有维生素c抗氧剂，而主药盐酸氯丙嗪在紫外区的254 nm和306 nm波长处有两个最大吸收峰，由于维生素C在254 nm处也有强吸收，但
在306 nm波长处无吸收．故选择3()6 nⅢ为测定波长。
2．等渗溶液的干扰及排除
注射剂中常用氯化钠作为等渗调节剂，但氯化钠的存在对用银量法或离子交换法测定主药含量会产生于扰，应根据不同的情况采用不同的方法予以排除。
例如，复方乳酸钠注射液中加有氯化钠作为等渗调节剂，当用离子交换法测定主药含量时，氯化钠会干扰测定。
先用强酸性阳离子交换树脂处理时，氯化钠会参与交换生成盐酸。
继续用氢氧化钠标准溶液
滴定时。
上述反应生成的盐酸也会消耗标准溶液，对测定结果产生干扰。
解决的办法是先用银量法测得氯化钠消耗硝酸银的物质的量，再从离子交换法中所消耗的氢氧化钠总物质的量中减去由氯化钠所消耗部分的物质的量，即银量法测得的氯化钠所耗硝酸银的物质的量，从而求得供试品中主药的含量。
3．助溶荆的干扰及排除
某些注射剂中可能添加帮助主药溶解的助溶剂，这些助溶剂的存在也常影响主药的含量测定。
如葡萄糖酸钙注射液中加有氢氧化钙作助溶剂．当用配位滴定法测定含量时，就会使测定值偏高。
为此．常在制备过程中控制钙盐的用量，《中国药典》中规定添加的钙盐按钙(Ca)计算．不得超过葡萄糖酸中含有钙量的5．0％。
4．溶剂水的干扰及排除
注射液一般是以水作为溶剂的，当采用非水溶液滴定法测定主药时，溶剂的水存在对测定有干扰，必须先除水，再进行测定。
除水的方法取决于主药的热稳定性。
如果主药对热稳定．测定前．可在水浴上加热蒸发或在105℃下干燥，除去水分后，再按非水溶液滴定法测定，如乳酸钠注射液的含量测定。
如果主药遇热易分解，则在适当pH条件下，用有机溶剂提取后，荐按原料药的方法进行测定·如盐酸氯胺酮注射液的含量测定。
5．溶剂油的干扰及排除
对于脂溶性的药物，一般将其注射液制成油溶液，因为油溶液进行肌肉注射时可延长作用时间。
注射用植物油，我国多采用麻油、茶油或核桃油，植物油中往往含有蕾醇及三萜类物质，它们有可能对主药测定产生干扰。
排除干扰的办法常有下列几种。
①有机溶剂稀释法对主药含量较高，而测定应运中时规定取样量较少的注射液，经有机溶剂稀释后，可使油溶液对测定结果影响减小。
②有机溶剂提取后再测定法加入有机溶剂，将主药从油溶液中提取出来，再按不同方法测定。
如黄体酮注射液，先加乙醚溶解，再用甲醇分次提取黄体酮，然后采用高效液相色谱法测定含量。