35影响制剂中药物降解的处方因素
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影响药物制剂稳定性的处方因素
• 由于处方组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方 设计。
• pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料 等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。
一.pH如何影响？如何确定最稳定pHm？
• 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属 酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药 物的水解速度，主要由pH决定。
最稳定pH
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
二、广义酸碱催化
有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸 碱催化(General acid-base catalysis)
如何考察广义酸碱催化？
缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系
六、处方中基质或赋形剂的影响
聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，产品变色 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提
高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度 加快。
LgkH+-pH=lgkOH-+lgkW+pH
pHm：溶液型制剂处方设计中首先要解决的问题
pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+
实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制不同pH值溶液，较 高温度下 加速实验 求出各种pH溶液的速度常数(k)， 以lgk对pH值作图， pHm 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。
对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头ห้องสมุดไป่ตู้噻吩钠 甲氧苯青霉素
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
pH对速度常数k的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中，k0--参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH---H+和OH-
离子的催化速度常数。
pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：
lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时：
四、离子强度的影响
lg k - lg k0
Lgk=lgk0+1.02ZAZB
k——降解速度常数； ko——溶液无限稀(=0)
以lgk对μ1/2 作图得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，外推 到=0可求得ko。
相同电荷,，k相 反电荷,，k
五、表面活性剂的影响
易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30C时t1/2增加 到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80可使VD稳定性下降。
设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1
反应速度常数与pH关系的图形，叫pH-速度图。
lgk
pH速度图
37C普鲁卡因pH-速度图
在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标 即为最稳定pH， 以pHm表示。
pHm的确定：
三、溶剂对药物制剂稳定性有何影响？
溶液中离子或药物所带电荷
lgk=lgk∞-k’ZAZB/e
适用于离子与带电荷药物 之间的反应
速度常数
溶剂 e=时 的速度常数
介电常数
药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/e作图,直线斜率将？ 在处方中采用e低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取e低的溶剂?
一般药物氧化作用，也受H+或OH-的催化
pH调节常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其他离子而 影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸 和碱。硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷
• 由于处方组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方 设计。
• pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料 等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。
一.pH如何影响？如何确定最稳定pHm？
• 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属 酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药 物的水解速度，主要由pH决定。
最稳定pH
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
二、广义酸碱催化
有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸 碱催化(General acid-base catalysis)
如何考察广义酸碱催化？
缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系
六、处方中基质或赋形剂的影响
聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，产品变色 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提
高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度 加快。
LgkH+-pH=lgkOH-+lgkW+pH
pHm：溶液型制剂处方设计中首先要解决的问题
pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+
实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制不同pH值溶液，较 高温度下 加速实验 求出各种pH溶液的速度常数(k)， 以lgk对pH值作图， pHm 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。
对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯
对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头ห้องสมุดไป่ตู้噻吩钠 甲氧苯青霉素
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
pH对速度常数k的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
式中，k0--参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH---H+和OH-
离子的催化速度常数。
pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：
lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高时：
四、离子强度的影响
lg k - lg k0
Lgk=lgk0+1.02ZAZB
k——降解速度常数； ko——溶液无限稀(=0)
以lgk对μ1/2 作图得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，外推 到=0可求得ko。
相同电荷,，k相 反电荷,，k
五、表面活性剂的影响
易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30C时t1/2增加 到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80可使VD稳定性下降。
设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]， lgk = lgkOH- + lgKw + pH
以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1
反应速度常数与pH关系的图形，叫pH-速度图。
lgk
pH速度图
37C普鲁卡因pH-速度图
在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标 即为最稳定pH， 以pHm表示。
pHm的确定：
三、溶剂对药物制剂稳定性有何影响？
溶液中离子或药物所带电荷
lgk=lgk∞-k’ZAZB/e
适用于离子与带电荷药物 之间的反应
速度常数
溶剂 e=时 的速度常数
介电常数
药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/e作图,直线斜率将？ 在处方中采用e低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取e低的溶剂?
一般药物氧化作用，也受H+或OH-的催化
pH调节常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其他离子而 影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸 和碱。硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷