酶抑制剂总结

β-内酰胺酶抑制剂
α，β－不饱和酸酯２，后
与酶分子的亲核基团反应
舒巴坦
他唑巴坦
•β-内酰胺酶与抗生素 形成酰基酶复合物，然 后被水解失活
伪不可逆抑制剂
介于可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂之间。 它和靶酶作用虽是以共价结合的方式形成复合物EI，似为
不可逆抑制，但共价复合物EI都有一相当的半衰期，故称 为伪不可逆抑制剂。功效主要取决于复合物EI的半衰期。 设法增长EI的半衰期，以达到其为最大限度或合适的范围， 则是设计这类抑制剂的主要目的。 方法可采用增加 EI形成的速率和减少水解或可逆反应的速 率。所以，伪不可逆抑制剂也应具有高亲和性才能增加其 功效。
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酶抑制剂的定义
酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止E•S的形成 或阻止E•S生成E•P来抑制酶的活性。
IC50 (1[S]/ Km)Ki
抑制常数Ki=Koff/Kon=[E][I]/[EI], Ki越小，抑制作用越
强。
酶抑制剂的特征
结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物
分子特征：分子大小相似、电子分布相似
与正常底物不仅结构相似，而且电性、立体因素亦 相似，因此与靶酶有较强的亲和力。
在常态下，反应性弱但具有潜在基团或结构片断； 在靶酶催化下，经激活可转化为强反应性基团或中 间体。
与酶的活性部位以共价键结合，使酶不可逆失活。 因此该类抑制剂具高度专一性，毒性较低。
基于机理的酶失活剂
产生亲电作用的亚铵离子1或
基于催化的机理，设计并合成的2’,4’－二硝 基苯基－2－脱氧－2－氟－β－D－吡喃葡糖为 一有效该类酶的抑优制良剂的离。去基
团，增加ＥＩ 形成的速率
增强共价中间 体的稳定性， 半衰期增加
不可逆性抑制剂
药物
抑制的酶
临床应用
色拉肼
多巴脱羧酶
帕金森病
新斯的明
乙酰胆碱酯酶
青光眼
青霉素类，头孢 菌素类
克拉维酸
转肽酶 β-内酰胺酶
抗生素
辅助青霉素和头 孢菌素
酶抑制剂的设计原理和方法
过渡态类似物可逆抑制剂 多底物类似物抑制剂 作用于活性位点的不可逆抑制剂 基于机理的酶失活剂 伪不可逆抑制剂
2.非竞争性抑
不可逆性抑制剂 制剂
3.反竞争性抑 制剂1.作用于活性位点的不可逆抑 •不可逆性抑制剂 制剂
2.基于机制的酶失活剂 3.伪不可逆抑制剂
可逆性抑制剂
1.竞争性抑制 剂化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位，
形成无活性的酶-抑制剂复合物（EI），减少了酶和底物的相 互作用。
受抑制常数（解离常数）Ki与浓度的影响
•氧化钒-尿苷复合物与过渡态十分 相似，为该酶促反应的抑制剂
过渡态类似物可逆抑制剂
4.四面体过渡态类似物
底物
四面体过渡态
稀碱溶液中形 成负离子四面 体加成物（B）
2-苯基乙烷硼酸
负离子四面体加成物（B）
有机硼酸类糜蛋白酶抑制剂
作用于活性位点的抑制剂
两个特征： 识别基团--与酶可逆结合的部分，结构上相似于底
形成复合物后再与其结合。
•同时改变酶促反应中的Km 和最大反应速率
可逆性抑制剂
通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性 酶抑制剂； 可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时 不断地给药，才能维持临床效果；
可逆性抑制剂实例
别嘌呤醇是XO的自杀性底物，其与XO底物竞争性结合XO活 性位点Mo·pt，它是黄嘌呤氧化酶的一种可逆竞争抑制剂。
可逆性抑制剂
2.非竞争性抑制剂
底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争 性抑制剂与酶-底物复合物结合，形成ESI，阻断复合物分解为 产物。
•一般不结合在活性部位 •仅改变酶促反应中最大反应 速率的参数，Km不变 •与底物浓度无关
可逆性抑制剂
3.反竞争性抑制 剂反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用
1.负碳离子样的过渡态类似物
烯醇离子
过渡态类似物可逆抑制剂
2.碳正离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸
碳正离子过渡态
二甲烯丙基二磷酸
与底物的碳正离
子样过ຫໍສະໝຸດ Baidu态在立
体形状上相似
2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸
异戊烯基二磷酸异构酶抑制剂
过渡态类似物可逆抑制剂
3.磷酰基转移的过渡态类似物
大多数磷酰基转移过程 的过渡态，都为五价磷 原子的三角形双锥性体
降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用 的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他 酶抑制剂。
酶抑制剂的类型
按抑制剂的类型分类
可逆性抑制剂：
以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。
不可逆性抑制剂：
以共价键与酶结合。
酶抑制剂的类型
可逆性抑制剂
1.竞争性抑制 •可逆性抑制剂 剂
可逆性抑制剂实例
1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
重要的限速 反应
•他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部分与 HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶底物的类似 物
可逆性抑制剂实例
2.5-还原酶抑制剂
5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸 酮转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。
依立雄胺
•解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性中心 结合 •为甾体5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞争性 抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元复合物
伪不可逆抑制剂
β-葡糖苷酶抑制剂 β－葡糖苷酶催化糖苷的水解反应，该反应是以立体专 一的双取代机理通过形成共价的酶－糖基的中间体进行的。 实质上中间体的形成和水解的过程都经过氧－碳鎓离子化 作用的过渡态完成。若在配基A的存在下则中间体也将发 生转糖基作用的变换途径。
配基A 糖基转化作用
伪不可逆抑制剂
酶抑制剂
酶
酶（enzyme）是机体内催化各种代谢反应的生物催 化剂，是由组织活体细胞合成分泌并对特异性底物 具有高效催化作用的天然蛋白质。
在目前已知的500多种药物作用靶标中，酶是最重 要的一类，约占45%。
酶促反应理论：
K1
K3
E+S
ES
K2
E+P
米氏常数：Km
Km= K2+K3 K1
Km值 10-1~10-6mol Km 衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数 Km值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小
物的某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性 部位。 反应活性基团—连接于识别基团上的有反应活性的 化学基团或原子,多为亲电试剂。
作用于活性位点的抑制剂
α-糜蛋白酶抑制剂TPCK
反应活 性基团
识别基 团
酶抑制剂
•磺酰胺基的a-NH与Ser214的羟基形成氢键，使其烷化 基团以底物酯基的类似方式定位，对His进行烷基化
基于机理的酶失活剂
分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶 催化过程中实现 作用方式：抑制剂被靶酶诱导激活后，产生亲电性 基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形 式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶 酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑 制剂。
基于机理的酶失活剂
特点与性能
不可逆性抑制剂
定义：具有反应性的官能团，可与酶上的功能基形成
共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致 酶失去活性的一类酶抑制剂。
特点：
具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用
不可逆性抑制剂
分类：
作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标记抑制剂） 基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂） 伪不可逆抑制剂
过渡态类似物可逆抑制剂
特异性的竞争性抑制剂
特点：具有底物过渡态的立体形状和电性特征。与 酶作用不易为底物浓度增大所逆转，因此与经典的 抑制剂比较作用更强、更持久。
设计原则：
选择合适的靶酶； 需确定所选择靶酶的反应机理和可能的过渡态结构； 测试该过渡态类似物的化学稳定性。
过渡态类似物可逆抑制剂
设计方法：代谢拮抗
抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓 度 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高 选择性
酶抑制剂的类型
按抑制剂的类型分类
按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶 抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成 酶抑制剂六大类
按对疾病治疗作用分类