功能基因组学在益生菌的应用
益生菌科学研究的十大前沿领域
益生菌科学研究的十大前沿领域1. 基因组学研究：通过对益生菌的基因组进行测序和分析，研究人员可以了解不同菌株之间的遗传差异以及其对宿主的影响。
基因组学研究：通过对益生菌的基因组进行测序和分析，研究人员可以了解不同菌株之间的遗传差异以及其对宿主的影响。
2. 益生菌与宿主免疫系统关系：研究人员正在深入研究益生菌与宿主免疫系统之间的相互作用，探索益生菌如何调节宿主的免疫反应以及对疾病的影响。
益生菌与宿主免疫系统关系：研究人员正在深入研究益生菌与宿主免疫系统之间的相互作用，探索益生菌如何调节宿主的免疫反应以及对疾病的影响。
3. 益生菌与肠道菌群的相互作用：肠道菌群是人体内最丰富的微生物群落之一，研究人员正在研究益生菌与其他肠道菌群之间的相互作用及其对宿主健康的贡献。
益生菌与肠道菌群的相互作用：肠道菌群是人体内最丰富的微生物群落之一，研究人员正在研究益生菌与其他肠道菌群之间的相互作用及其对宿主健康的贡献。
4. 益生菌对肠炎和炎症性肠病的治疗作用：益生菌已被证明对肠炎和炎症性肠病具有治疗作用，研究人员正在深入研究其具体机制以及如何最大限度地利用这种治疗潜力。
益生菌对肠炎和炎症性肠病的治疗作用：益生菌已被证明对肠炎和炎症性肠病具有治疗作用，研究人员正在深入研究其具体机制以及如何最大限度地利用这种治疗潜力。
5. 益生菌与心理健康之间的关联：越来越多的研究表明，肠道菌群与心理健康之间存在着密切的关系，研究人员正在探索益生菌对抑郁症、焦虑症和其他心理疾病的潜在治疗效果。
益生菌与心理健康之间的关联：越来越多的研究表明，肠道菌群与心理健康之间存在着密切的关系，研究人员正在探索益生菌对抑郁症、焦虑症和其他心理疾病的潜在治疗效果。
6. 益生菌在肠道癌症预防中的作用：一些研究结果表明益生菌可能对预防和治疗肠道癌症具有一定的作用，研究人员正在进一步研究益生菌对癌症发生机制的影响。
益生菌在肠道癌症预防中的作用：一些研究结果表明益生菌可能对预防和治疗肠道癌症具有一定的作用，研究人员正在进一步研究益生菌对癌症发生机制的影响。
工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展
综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金青年项目(Ｎｏ.８２００３２９３)ꎻ江苏省自然科学基金青年项目(Ｎｏ.ＢＫ２０１８０５５３)作者简介:贺鼎元ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１１６０７７３８８７＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:何东升ꎬ男ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｓｈｅｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元１ꎬ２ꎬ何东升１ꎬ２ꎬ涂家生１ꎬ２(１.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路ꎬ主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统ꎮ本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用展开ꎬ重点关注了工程化益生菌在细菌感染㊁病毒感染㊁肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展ꎬ并展望了益生菌活菌制剂的未来发展ꎮ关键词:益生菌ꎻ活菌制剂ꎻ药物递送中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１５９－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＨＥＤｉｎｇｙｕａｎ１ꎬ２ꎬＨＥＤｏｎｇｓｈｅｎｇ１ꎬ２ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ１ꎬ２(１.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｕｓｅｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｓａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｄｅｓｉｇｎｉｄｅ￣ａꎬｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｕｓｅｓｔｈｅｕｎｉｑｕｅｂｉｏｓａｆｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｔｏｂｕｉｌｄａｎｅｗｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｔｕｍｏｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｌｏｏｋｓａｈｅａｄｔｏｔｈｅｆｕｔｕｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃａｓｌｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓꎻＬｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎꎻＤｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ㊀㊀益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂ꎬ与人们的生活关系密切ꎬ在食品㊁药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用ꎮ益生菌可在呼吸道㊁泌尿生殖道和肠道定植ꎬ并调控人体各部位菌群ꎬ进而调节乳糖代谢㊁钙吸收㊁维生素合成ꎬ以及抑制癌变等[１－２]ꎮ关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久ꎬ由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低ꎬ目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造ꎬ使其具有特定的治疗功能[３]ꎮ近年来ꎬ如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗[４]㊁基因工程改造乳酸乳球菌分泌β－内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染[５]等多种治疗策略的出现ꎬ都展示了益生菌制剂的广大前景ꎮ１㊀益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性ꎬ同时易于改造以发挥新功能ꎬ另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力ꎬ这让益生菌活菌制剂在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力[６－７]ꎮ１.１㊀基因组庞大ꎬ便于改造㊀益生菌具有庞大的基因组ꎬ便于进行基因工程改造ꎮ以嗜酸乳杆菌为例ꎬ其基因组大小在１.９９Ｍｂ左右ꎬ基因数目约１９２７~１９４８ꎬ蛋白数目约１８３２~１８４５ꎬ庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料[８]ꎮ除传统电激法㊁热激法质粒导入外ꎬ近年来ＣＲＩＳＰＲ等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷ꎮ通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造ꎬ可以直接验证这些新型微生物的遗传物质㊁蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变ꎮＺｈｏｕ等[９]利用外源性Ⅱ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系统和内源性Ｉ－Ｂ型ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系统进行了无缝基因组工程的研究ꎬ而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外ꎬ也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义ꎮ此外ꎬ益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件ꎬ使其成为更加多功能化的药物载体ꎮ在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道[１０－１１]ꎮ１.２㊀生长简单可控ꎬ培养技术成熟㊀益生菌的生长简单可控ꎬ具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点ꎮ目前益生菌的培养技术已经趋于成熟ꎬ益生菌繁殖迅速㊁成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得ꎬ在载体设计与前期预实验的进行上更为高效ꎮ而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂ꎬ对人体健康益处已在食品上得到验证ꎬ因此其在安全性方面具有明显的优势[１２]ꎮ１.３㊀对肿瘤微环境存在靶向性㊀在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中ꎬ存在乏氧或富氧的不同情况ꎬ而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌ꎬ这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性ꎮ以丁酸梭菌㊁鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质ꎬ而枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质ꎮ除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外ꎬ部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力ꎬ在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体[１３]ꎮ２㊀工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用㊀㊀工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体ꎬ作为益生菌还具有调控菌群的功能ꎬ同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分ꎬ因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔[３ꎬ１４－１５]ꎮ２.１㊀工程化益生菌用于治疗细菌感染㊀细菌感染通常使用抗生素进行治疗ꎬ然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强ꎬ经抗生素筛选后存活的具备耐药性的 超级细菌 的繁殖会导致肠道菌群失衡ꎬ进而导致乳糜泻㊁脓毒症㊁炎症性肠病㊁肝脏甚至胰腺相关炎症的产生[１６]ꎮ在面对类似问题时ꎬ工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路ꎮ艰难梭菌感染(ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＣＤＩ)一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的ꎬ其临床表现多样ꎬ从无症状的携带者状态ꎬ到不同程度的腹泻ꎬ再到最严重的威胁生命的结肠炎ꎬ最终导致死亡[１７]ꎮ常用的对ＣＤＩ的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测ꎬ然后结合万古霉素㊁非达霉素等抗生素进行治疗[１８]ꎮＣｈｅｎ等[１９]对布拉迪酵母菌进行了工程化改造ꎬ使其分泌一种单一的四特异性抗体ꎬ该抗体能有效和广泛地中和ＣＤＩ的主要毒力因子(ＴｃｄＡ毒素和ＴｃｄＢ毒素)ꎬ对抗疾病而不引起抗生素耐药性ꎮ在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验中ꎬ该工程菌证明对原发性和复发性ＣＤＩ具有保护作用ꎮ这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点ꎬ有作为ＣＤＩ风险预防药物和ＣＤＩ患者治疗药物的潜力ꎮ此外ꎬ已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时ꎬ可以使用口服给药ꎬ这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势ꎮ李斯特菌是最致命的食源性病原体之一ꎬ可造成二至三成的感染者死亡[２０]ꎮＢｈｕｎｉａ团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株ꎬ该菌株在小鼠肠道定植ꎬ竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播ꎬ保护小鼠免受致命感染ꎮ它们还可以通过聚集肠黏膜调节性Ｔ细胞㊁ＣＤ１１ｃ＋树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能[２１]ꎮ这种基于配体－受体结合机制来设计的抗感染策略更为直接有效ꎬ也具有更好的生物安全性ꎮ菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与宿主相互作用的机会ꎬ从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)ꎬ以发挥其预期的有益作用ꎮ２.２㊀工程化益生菌应用于病毒感染治疗㊀在病毒感染治疗方面ꎬ工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用ꎬ也得到了广泛的应用ꎮ针对ＨＩＶ感染ꎬＰｅｔｒｏｖａ等[２２]构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达ＨＩＶ抑制剂用于ＨＩＶ的治疗ꎮ他们首先分别在鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１中表达Ａｃｔｉｎｏ￣ｈｉｖｉｎ(ＡＨ)和Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ(ＧＲＦＴ)两种抑制ＨＩＶ的凝集素ꎬ分别用于胃肠道和阴道黏膜递送ꎬ并研究ＧＲＦＴ在胞内的表达情况ꎮ该研究成功构建了能够生产ＧＲＦＴ的重组鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１菌株ꎮ在ｎｉｓＡ启动子诱导下ꎬ观察到重组ＧＲＦＴ表达水平最高ꎬ证明了对Ｍ型和Ｔ型ＨＩＶ－１病毒株的抗ＨＩＶ活性ꎮ该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗ＨＩＶ－１药剂ꎬ使用鼠李糖乳杆菌ＧＧ和ＧＲ－１作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果ꎬ这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步ꎮ针对小鼠诺如病毒感染ꎬＨｏａｎｇ等[２３]构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究ꎮ该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的３Ｄ８单抗的编码序列进行密码子优化ꎬ将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌３Ｄ８单抗(３Ｄ８ｓｃＦｖ)ꎬ并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价ꎮ结果表明ꎬ新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的３Ｄ８ｓｃＦｖ保持了穿透细胞和核酸水解活性ꎮ使用提取的３Ｄ８ｓｃＦｖ来预处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡ꎬ降低病毒衣壳蛋白ＶＰ１ｍＲＮＡ的表达ꎮ小鼠模型中ꎬ在小鼠诺如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶ｍＲＮＡ的表达水平降低２０.１倍ꎮ综上所述ꎬ这些结果表明ꎬ可分泌３Ｄ８ｓｃＦｖ的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础ꎮ２.３㊀工程化益生菌应用于肿瘤治疗㊀工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能ꎬ如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点ꎬ为肿瘤的治疗提供了新的思路ꎮ为了实现治疗目的ꎬ工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内ꎻ二是将治疗性药物装载于益生菌内部ꎬ而将益生菌作为载体[２４]ꎮ将益生菌包括与载体材料中ꎬ可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能ꎮＺｈｅｎｇ等[２５]利用β－环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用ꎬ将葡聚糖包裹在丁酸梭菌孢子外部制备了益生菌孢子(孢子－ｄｅｘ)ꎬ并探究了其在结肠癌治疗中的应用ꎮ在肠道的厌氧环境中ꎬ孢子－ｄｅｘ会复活ꎬ分解葡聚糖ꎬ并特异性地富集在肿瘤组织中ꎮ葡聚糖的引入改善了肠黏附ꎬ促进了丁酸梭菌的发酵ꎬ进而产生大量的抗癌短链脂肪酸ꎮ此外ꎬ益生元的易修饰性也提供了与卡培他滨和双氯芬酸等负载药物联合治疗的可能性ꎮ重要的是ꎬ这项研究表明ꎬ孢子－ｄｅｘ能系统地调节肠道微生物群ꎬ从而将肠道微生物群从促肿瘤转变为抗肿瘤类型ꎬ可为胃肠道疾病的新疗法设计提供参考ꎮ益生菌的安全性和内部空间使其可以作为良好的药物载体ꎮＸｉｅ等[２６]构建了趋磁益生菌负载光热治疗剂并开展了用于肿瘤治疗的研究ꎮ他们提出了一种将药物加载到益生菌中的递送策略ꎬ通过电穿孔将化疗药物５－氟尿嘧啶和巨噬细胞表型调节剂唑来膦酸装入大肠杆菌Ｎｉｓｓｌｅ１９１７(ＥｃＮ)中ꎬ然后在ＥｃＮ表面装饰金纳米棒来构建工程化益生菌ꎮ在近红外照射下ꎬ金纳米棒的光热效应提高了局部温度ꎬ内部药物逐步释放ꎬ实现了由外部开关来控制药物的释放ꎬ也是实现通过活细胞来实现对药物的控释ꎮＥｃＮ的主动靶向促进了药物在肿瘤内渗出血管并蓄积的过程ꎮ这个治疗方案将化疗㊁免疫治疗和光热效应结合于一体ꎬ为益生菌作为靶向药物载体在肿瘤治疗中的研究提供了新思路ꎮ２.４㊀工程化益生菌应用于炎症治疗㊀在炎症治疗方面ꎬ工程化益生菌同样可通过原位表达特异性治疗分子以及肠道菌群的调节等方式来发挥作用ꎮ炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)分为两种亚型ꎬ即克罗恩病和溃疡性结肠炎ꎬ均与Ｔ细胞介导的对肠道细菌的免疫反应失调有关ꎬ是慢性复发缓解的胃肠道炎症性疾病ꎮＺｈｏｕ等[２７]开发了一种能够在胃肠道内原位产生过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的工程益生菌[ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２]ꎬ并考察了他们在ＩＢＤ中的治疗作用ꎮ他们设计了壳聚糖和海藻酸钠为组分的材料来包裹工程化益生菌ꎬ使口服工程益生菌具备胃肠道环境耐受能力ꎮ结果表明ꎬ口服ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２可有效上调结肠组织紧密连接相关蛋白的表达水平ꎬ保护结肠上皮细胞免受炎症诱导的凋亡ꎮ动物实验结果表明ＥｃＮ－ｐＥ(Ｃ/Ａ)２的治疗能显著减轻葡聚糖硫酸钠盐(ＤＳＳ)诱导的急性ＩＢＤꎬ具体表现包括体重恢复㊁结肠黏膜组织损伤恢复和结肠髓过氧化物酶活性降低ꎮ结果表明ꎬ口服这种包被的工程化益生菌对急性ＩＢＤ的治疗是安全有效的ꎮ在口腔炎症方面ꎬＳｉｌｖａ等[２８]使用分泌人三叶因子１(ｈＴＦＦ１)的基因对乳酸乳球菌进行了工程化改造ꎬ并在临床中配制成漱口液用于治疗口腔黏膜炎症ꎮ结果表明ꎬ局部给药工程化乳杆菌来原位分泌ｈＴＦＦ１为口腔黏膜炎的预防和治疗提供了一种安全有效的工具ꎮ值得一提的是ꎬ安全性研究结果也支持对有发生中性粒细胞减少风险的口腔黏膜炎患者安全给药ꎬ这将大大降低此类患者因口腔黏膜损伤诱发菌血症的额外风险ꎮ这项研究的结果对于口腔黏膜炎症这一重要且目前仍未被满足的医疗需求而言具有重大临床意义ꎮ２.５㊀工程化益生菌应用于其他治疗领域㊀除了细菌与病毒感染㊁肿瘤㊁炎症这些较为热门的治疗领域外ꎬ工程化益生菌活菌制剂还能为许多其他疾病的治疗提供方便和有益的平台ꎮ在代谢性疾病方面ꎬ随着高嘌呤饮食消费的增加ꎬ高尿酸血症已经成为继糖尿病之后的第二普遍的代谢性疾病ꎬ而人体内缺乏尿酸氧化酶ꎬ无法将尿酸进一步代谢ꎮ体内多余的尿酸通过肾脏和肠道排出ꎬ因此ꎬ肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式ꎮＺｈａｏ等[２９]构建了含有编码枯草芽孢杆菌尿酸盐代谢蛋白ＰｕｃＬ和ＰｕｃＭ㊁编码大肠杆菌尿酸盐转运蛋白ＹｇｆＵ和过氧化氢酶ＫａｔＧ以及编码透明颤菌细菌血红蛋白Ｖｈｂ的质粒ꎬ将质粒导入ＥｃＮ中ꎮ该工程化ＥｃＮ能够在常氧和低氧条件下快速降解尿酸ꎬ能够实现肠道的定植ꎬ且无论胃肠道给药还是血液注射给药的方式都能够显著降低高尿酸血症小鼠的血尿酸浓度ꎮ研究结果支持肠道中应用工程化ＥｃＮ菌株来治疗高尿酸血症的可行性ꎬ同时提出了直接向血液中注射工程化ＥｃＮ菌株的新疗法ꎬ为使用工程化益生菌治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路ꎮ肠－脑轴的发现已经证明ꎬ大脑功能会受到肠道微生物群代谢物的影响ꎬ因此利用工程化益生菌来调节肠道微生物群从而对大脑功能的调节具有重要意义ꎮ基于肠道微生物群的肠－脑轴调节可用于神经退行性疾病的治疗ꎮＰａｎ等[３０]设计了３种蓝光响应益生菌ꎬ它们分别通过上转换光基因分泌ＧＡＢＡ㊁ＧＣＳＦ或ＧＬＰ１等物质构建成微纳米系统ꎬ从而进行对递送系统的时空传递和控制ꎮ该微纳米系统可促进小肠靶向和肠内外源性乳酸乳杆菌的产生ꎬ实现由肠道对焦虑行为㊁帕金森病㊁迷走神经传入等脑功能的精准操控ꎮ已有研究表明ꎬ口服ＧＡＢＡ能够缓解小鼠的焦虑样行为[３１]ꎮ本实验设计并构建了光照下能分泌具有生物活性的ＧＡＢＡ的乳酸乳球菌ꎬ口服递送工程化益生菌并用上转化光照射后ꎬ结果表明ꎬ该实验成功利用基于微生物的肠－脑轴调节实现了对焦虑的精确调节ꎮ值得一提的是ꎬ这项设计中使用的上转化光照射触发响应的方法比起在肠道插入光纤的传统方法ꎬ避免了肠道组织的损伤ꎬ可控性也更强ꎮ此外ꎬ该实验还通过相同的原理构建了能通过光照触发响应分泌在ＰＤ恢复过程中的神经保护和神经功能恢复中发挥作用的ＧＣＳＦ㊁作用于肠神经系统(ＥＮＳ)中的ＧＬＰ１受体的ＧＬＰ１等多种工程化光照响应型益生菌ꎬ并取得了较为理想的治疗效果ꎮ这种无创㊁实时的益生菌干预策略使肠道菌群与宿主的交流更加可控ꎬ为工程微生物准确㊁有效地调口服活生物治疗剂的设计方案结合了纳米技术和基因工程的进展ꎬ在微生物治疗的临床应用方面有着巨大应用前景ꎮ３㊀总结与展望近年来ꎬ工程化益生菌领域的发展非常迅速ꎬ得益于ＣＲＩＳＰＲ等相关基因编辑技术的发展和工程菌基因编辑平台的构建ꎬ益生菌的工程化改造变得更加便捷高效ꎬ不断拓展了工程化益生菌的应用ꎮ但是ꎬ工程化益生菌活菌制剂仍然存在一定的局限性ꎮ例如ꎬ由于益生菌主要定植在肠道部位ꎬ目前其在疾病治疗中的应用仍以肠道部位疾病为主ꎬ将益生菌应用于人体其他部位疾病治疗仍有一定难度ꎮ虽然基于肠－脑轴调节的研究使基于工程化益生菌的生物治疗方案在神经退行性疾病的治疗中显示出巨大的潜力ꎬ为拓宽工程化益生菌的应用提供了有益的证据ꎬ但工程化益生菌与宿主相关大脑功能之间的远程调节关系仍有待进一步探索ꎮ目前ＦＤＡ仍将益生菌归类为膳食补充剂ꎬ对益生菌相关制剂的剂量㊁疗效㊁安全性的要求并不严格ꎮ但是ꎬ益生菌活菌制剂设计研发过程中常常涉及到对益生菌进行基因工程改造以使其具备治疗作用ꎬ在这一过程中获得抗生素耐药基因的益生菌有可能将耐药基因转移给邻近的病原微生物ꎮ因此ꎬ在制备得到益生菌活菌制剂后ꎬ有必要加强相关研究ꎬ对其制剂和微生物的稳定性㊁在肠道上皮中的定植㊁抗致病反应㊁免疫激活等重要功能指标进行相应检测ꎬ并进行深入探讨ꎮ此外ꎬ针对益生菌改善肠道菌群丰度的生物原理尚不明确ꎬ仍需结合蛋白组学相关研究以进一步实现益生菌作为治疗药物的应用ꎮ总之ꎬ工程化益生菌具有稳定性㊁特异性㊁选择性㊁成本低㊁相对安全等优点ꎬ可能成为癌症㊁炎症㊁感染等不同类型疾病治疗的新方法ꎬ同时在罕见疾病的诊断和治疗方面具有巨大潜力ꎬ有望成为疾病治疗和药物制剂领域新的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＩＬＬＣꎬＧＵＡＲＮＥＲＦꎬＲＥＩＤＧꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｏｃｕｍｅｎｔ.ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＰｒｏ￣ｂｉｏｔｉｃｓａｎｄＰｒｅｂｉｏｔｉｃｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｓｃｏｐｅａｎｄａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｕｓｅｏｆｔｈｅｔｅｒｍｐｒｏｂｉｏｔｉｃ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１１(８):５０６－５１４. 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[８]ＭＩＳＲＡＳꎬＲＡＧＨＵＷＡＮＳＨＩＳ.ＳａｆｅｔｙＣｏｎｃｅｒｎｓꎬＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓꎬＣｕｒｒｅｎｔＭａｒｋｅｔＴｒｅｎｄｓꎬａｎｄＦｕｔｕｒｅＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｔｈｅＵｓｅｏｆＰｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎＧｕｔ－Ｂｒａｉｎ－ＳｋｉｎＡｘｉｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰｒｏｂｉｏｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１:２４５－２６８.ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００７/９７８－９８１－１６－５６２８－６＿１０.[９]ＺＨＯＵＸꎬＷＡＮＧＸꎬＬＵＯＨꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｉｔｉｎｇｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓａｎｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣＲＩＳＰＲ－ＣａｓｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｇｅｎｏｍｅｅｄｉｔｉｎｇｉｎｔｈｅｐｒｏｂｉｏｔｉｃＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ[Ｊ].ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＢｉｏｅｎｇꎬ２０２１ꎬ１１８(７):２４４８－２４５９.[１０]ＨＯＵＷꎬＬＩＪꎬＣＡＯＺꎬｅｔａｌ.ＤｅｃｏｒａｔｉｎｇＢａｃｔｅｒｉａｗｉｔｈａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＮａｎｏｃｏａｔｉｎｇｆｏｒＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙＥｎｈａｎｃｅｄＢｉ￣ｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｍａｌｌꎬ２０２１ꎬ１７(３７):２１０１８１０.[１１]ＷＵＦꎬＬＩＵＪ.Ｄｅｃｏｒａｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２２(１８８):１１４４４３. [１２]ＺＨＡＮＧＣꎬＭＡＫ.ＮＩＥＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＲｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ:Ａｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌ"ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｂｉｏｔｉｃ"[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２(１３):９７３０４６.[１３]ＵＲＢＡＮＳＫＡＡＭꎬＢＨＡＴＨＥＮＡＪꎬＭＡＲＴＯＮＩＣꎬｅｔａｌ.Ｅｓ￣ｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ￣ｓｕｌａｔｅｄＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓｙｏｇｕｒｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＡｐｃ(Ｍｉｎ/＋)ｍｉｃｅ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５４(２):２６４－２７３.[１４]ＰＬＡＺＡ－ＤＩＡＺＪꎬＲＵＩＺ－ＯＪＥＤＡＦＪꎬＧＩＬ－ＣＡＭＰＯＳＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ[Ｊ].ＡｄｖＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４９－Ｓ６６.[１５]ＢＲＯＮＰＡꎬＶＡＮＢＡＡＲＬＥＮＰꎬＫＬＥＥＲＥＢＥＺＥＭＭ.Ｅ￣ｍｅｒｇｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏ"ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓａｎｄｔｈｅｈｏｓｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｉ￣ｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１０(１):６６－７８.[１６]ＴＡＲＲＡＮＴＣꎬＫＲＯＣＫＯＷＥＭ.Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｖｅｒｕｓｅ:ｍａｎ￣ａｇｉｎｇｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙａｎｄｍｉｔｉｇａｔｉｎｇａｇａｉｎｓｔｏｖｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＪＱｕａｌＳａｆꎬ２０２２ꎬ３１(３):１６３－１６７.[１７]ＣＡＳＳＩＮＩＡꎬＰＬＡＣＨＯＵＲＡＳＤꎬＥＣＫＭＡＮＮＳＴꎬｅｔａｌ.Ｂｕｒ￣ｄｅｎｏｆｓｉｘｈｅａｌｔｈｃａｒｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｎＥｕｒｏｐｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈｅａｌｔｈ:ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１３(１０):ｅ１００２１５０. [１８]ＪＯＨＮＳＯＮＳꎬＬＡＶＥＲＧＮＥＶꎬＳＫＩＮＮＥＲＡＭꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡ￣ｍｅｒｉｃａ(ＩＤＳＡ)ａｎｄＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ(ＳＨＥＡ):２０２１ＦｏｃｕｓｅｄＵｐｄａｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＭａｎ￣ａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅＩｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＡｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２１ꎬ７３(５):ｅ１０２９－ｅ１０４４.[１９]ＣＨＥＮＫꎬＺＨＵＹꎬＺＨＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｐｒｏｂｉｏｔｉｃｙｅａｓｔ－ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔＣｌｏｓｔｒｉｄｉｏｉｄｅｓｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１２(５６７):ｅａａｘ４９０５. [２０]ＳＨＡＨＢＡＮＳＡꎬＭＡＮＪＵＬＡＮꎬＳＩＤＤＩＱＵＩＳ.Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｅｐ￣ｔｉｃａｅｍｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｓｅｒｔｉｏｎｏｆａｄｙｎａｍｉｃｈｉｐｓｃｒｅｗ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＳｕｒｇＣａｓｅＲｅｐꎬ２０１２ꎬ３(９):４４８－４５０.[２１]ＤＲＯＬＩＡＲꎬＲＯＳＨＮＩＲＡꎬＶＡＬＥＲＩＥＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔａｒｇｅｔｅｄｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｍｉｔｉｇａｔｅｌｅｔｈａｌＬｉｓｔｅｒｉａｉｎ￣ｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１(１):６３４４.[２２]ＰＥＴＲＯＶＡＭＩꎬＶＡＮＤＥＮＢＲＯＥＫＭＦＬꎬＳＰＡＣＯＶＡＩꎬｅｔａｌ.ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧａｎｄＧＲ－１ｔｏｅｘｐｒｅｓｓＨＩＶ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓꎬ２０１８ꎬ５２(５):５９９－６０７.(下转第１７７页)[３３]石莉尧ꎬ房蕴歌ꎬ陈两绵ꎬ等.以蟾酥制剂为例ꎬ探讨一测多评法在中成药质量评价和控制中的应用研究[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０２１ꎬ４６(１２):２９３１－２９４１.[３４]马俊利ꎬ索炜ꎬ付玉环ꎬ等.基于一测多评法对复方蛤青片中１０个成分的质量控制[Ｊ].中药材ꎬ２０２２ꎬ４５(３):６６８－６７３.[３５]陈霞.动物药蜈蚣中蛋白质的分析方法研究[Ｄ].南京:南京中医药大学ꎬ２０１５.[３６]张冬梅ꎬ马慧萍ꎬ贾正平.纳升级反相液相色谱串联质谱法分析海马蛋白质组[Ｊ].药物分析杂志ꎬ２０１８ꎬ３８(１):１１８－１２３.[３７]陈霞ꎬ文红梅ꎬ刘睿ꎬ等.纳升级反相液相色谱－串联质谱法分析蜈蚣提取蛋白质[Ｊ].分析化学ꎬ２０１４ꎬ４２(２):２３９－２４３.[３８]房蕴歌.以蟾酥为例探讨 ＴＯＥ 思路下的动物药质量控制内涵研究[Ｄ].天津:天津中医药大学ꎬ２０２０. 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微生物生态学与功能基因组学研究
微生物生态学与功能基因组学研究微生物生态学和功能基因组学是现代生物学中重要的研究领域。
它们研究的对象是微生物及其在自然界中的分布、生态功能和它们的基因组结构和功能。
本文将从微生物生态学和功能基因组学的基础知识、研究方法、应用及前景等方面进行阐述。
一、微生物生态学的基础知识微生物是生命进化史上最古老的生物之一，它们占据着地球上大多数生命的生物量。
微生物包括细菌、古菌、真菌、原生动物等。
它们在地球上的分布极为广泛，可以存在于地表和地下的土壤、沉积物、水体、空气中，也可以和其他生物共生共存。
微生物生态学是研究微生物及其与生态环境之间相互作用和协同的学科。
微生物在生态系统内发挥着重要的作用，对物质循环、能量转化、病害防治等都有很重要的贡献。
微生物可以分解有机物，将其转化为无机物，进而为生态环境中其他生物提供养分；微生物可以对氮、磷等元素进行固氮和溶磷，促进农业生产和植物生长；微生物还可以分解有害物质，保护生态环境和人体健康。
二、功能基因组学的基础知识功能基因组学是研究基因组结构和功能之间的关系的学科。
基因组是一种生物体内平衡的体系，它通过基因的调控，控制着生物的发育、生长和代谢等各种生理过程。
基因组学是研究基因组的编码和组织方式、基因在发育过程中的表达和调控等问题的学科。
功能基因组学是基因组学的一个分支，它主要研究基因组中的基因和它们的功能之间的关系。
功能基因组学研究的关键是对基因功能的预测和验证，可以采用基因敲除、基因表达、蛋白质结构分析和分子遗传学等方法来验证基因预测的功能。
三、微生物生态学与功能基因组学的研究方法微生物生态学中，常用的研究方法包括细胞计数、培养和分离、PCR扩增、序列技术等。
细胞计数是用来测定微生物数量的方法，可以用法氏染色等染色技术对微生物进行计数。
培养和分离则是从环境样品中获得微生物的方法，可以通过培养菌落来分离不同的微生物，进而对微生物种类和数量进行研究。
PCR扩增和序列技术可以获得 DNA序列，从而确定微生物的种类和数量。
基因组学和转录组学在金针菇高产中的应用
基因组学和转录组学在金针菇高产中的应用作为异速生长的真菌，金针菇自然界中生长环境比较宽泛。
然而，其高产仍然受到许多条件的限制，其中包括温度、光照、水分等等。
在传统育种方法的基础上，近年来，随着基因组学和转录组学的进步，人们开始尝试从分子水平入手，探索那些说不清道不明的因素对于金针菇产量的影响，以期提高金针菇的产量和品质。
首先介绍基因组学。
以金针菇的基因组为例，研究人员通过对其二代测序技术的应用，得到了金针菇的基因组序列。
基因组序列的获得，可以为后续的相关研究提供有力的基础。
根据对于基因组的研究，可以确定金针菇有多少个基因，这些基因所编码的蛋白质，以及蛋白质与蛋白质之间相互作用的方式，这些都对于研究金针菇的生长和发育具有重要意义。
比如，根据金针菇基因组的研究，我们发现金针菇有五种酚类去氧酶（catechol oxidase），这五种酚类去氧酶在金针菇生长和褐变等方面都起着重要的作用。
其次介绍转录组学。
转录组学是在分子水平上研究基因调控的一门学科，可以通过高通量测序技术得到转录组序列信息，以揭示基因表达的特征，如基因表达水平、调节因子、作用途径等。
在金针菇高产的研究中，转录组学的应用也日益受到关注。
我们可以通过转录组学研究，发现一些在金针菇生长和发育过程中表达量变化比较明显的基因，从而更深刻地了解金针菇高产的调控机制。
例如，前人在转录组学研究中发现，金针菇在欠缺氮源的条件下，酚类去氧酶家族的基因表达会提高，从而加速褐变过程，这一研究为金针菇的提高产量和优化质量提供了新的思路。
基因组学和转录组学的应用，可以为我们对于金针菇这样的异速生长真菌的生长和发育提供更加深入和全面的认识，为其的高产和优化品质提供研究基础。
虽然目前相关研究仍处于探索阶段，受制于技术的发展和研究经费等各方面因素，但是，对于金针菇的研究必将得到更广泛而深入的发展。
基因工程乳酸杆菌及其应用_程小广
· 287 ·《生命的化学》２００９年２９卷２期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２００９，２９（２）● 知识介绍文章编号： １０００－１３３６（２００９）02－0287-04基因工程乳酸杆菌及其应用程小广 元冬娟 江黎明（广东医学院生物化学与分子生物学研究所，湛江 ５２４０２３）摘要：乳酸菌中的乳酸杆菌是一类具有较好应用前景的重要微生物。
近年来对乳酸杆菌的研究逐渐增多，发现很多种类中有质粒存在，并发展了相应的表达系统。
本文概述了乳酸杆菌基因组特点、乳酸杆菌质粒、以乳酸杆菌质粒为载体的外源蛋白表达系统研究进展，并介绍了乳酸杆菌作为微生态制剂、活菌疫苗等的潜在应用价值。
关键词：乳酸杆菌；质粒；外源蛋白中图分类号：Ｑ９３９．９收稿日期：２００９－０１－０７作者简介：程小广（１９８０－），男，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ： ｄｕｑｕａｎ２００７００３＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ；元冬娟（１９８０－），女，硕士，科研助理，Ｅ－ｍａｉｌ： ｙｕａｎｄｊ＠ｇｄｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ；江黎明（１９５７－），男，硕士，主任技师，硕士生导师，联系作者，Ｅ－ｍａｉｌ： ｌｍｊｉａｎｇ９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ乳酸杆菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）是一种常见的益生菌，它的应用已有上千年的历史，是一种公认的具有ＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ）的有益微生物。
近一二十年来，人们已致力于乳酸杆菌的生物学性质和分子机制的研究，并且建立和发展了一系列乳酸杆菌基因表达和呈递系统，乳酸杆菌作为肠道的微生态制剂和免疫接种的疫苗载体也显示了新的应用前景。
本文就乳酸杆菌基因组特点及外源蛋白表达系统的研究进展作一综述。
１． 乳酸杆菌基因组特点近年来，通过对比基因组学分析揭示出乳酸杆菌种属的多样性。
Ｃａｎｃｈａｙａ等通过对Ｌ． ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ． ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ． ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ 和 Ｌ． ｓａｋｅｉ五种已知序列的乳酸杆菌基因组进行对比分析，显示出它们的基因组序列间没有广泛的同线性［１］。
益生菌功效及活性的研究分析
益生菌功效及活性的研究分析作者：钟鸣上海交通大学生命学院研究生学号：5050809428引言在现代社会中，不健康的饮食结构和作息习惯给人们的身体健康，尤其是肠道健康带来了巨大的隐患。
而肠道健康与人体的其他方面健康息息相关，被认为是“万病之源”。
因此，身体健康应从肠道健康开始。
益生菌是肠道健康中起重要作用的微生物，本文将以益生菌为对象，在归纳总结其定义、分类、健康功效及其作用机理的基础上，重要就益生菌制品的活性指标，影响其活性的因素，以及目前对提高益生菌活菌数的相关研究进展进行归纳介绍。
1 益生菌及其功效1．1 益生菌的定义益生菌（Probiotics）是利用动物体内正常的有益微生物，通过鉴定、筛选、培养及干燥等系列工艺制成的活菌制剂。
其定义有很多，其中较为广泛承认的是Fuller（1989）的定义，即：益生菌是能改善肠道菌群平衡从而有益于宿主健康的额外补充的活性微生物[1]。
而联合国粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）在2001年将益生菌定义为：通过摄取适当的量、对食用者的身体健康能发挥有效作用的活菌[2]。
可见，益生菌是对人体具有健康促进作用，可作为功能性食品配料的活性微生物制品。
作为益生菌应具备以下条件：1）对宿主有益。
2）无毒性作用，无致病作用。
3）能在动物消化道存活。
4）能适应胃酸和胆盐。
5）能在消化道表面定植。
6）能产生有用的酶类和代谢物。
7）在加工和贮存过程中能保持活性。
8）具有良好的感官特性 [3]。
1．2 益生菌的分类益生菌主要来源于动物肠道内正常生理性菌和非肠道菌。
目前，常用的益生菌菌种有：双歧杆菌、乳酸菌和某些链球菌。
其中，双歧杆菌主要有青春双歧杆菌、短双歧杆菌、两岐双歧杆菌、婴儿双歧杆菌等；乳酸杆菌主要有嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、胚芽乳杆菌、短乳杆菌、纤维二糖乳杆菌和乳酸乳杆菌等。
链球菌主要有粪链球菌、乳链球菌、嗜热唾液链球菌和乙酸乳酸双链球菌。
产抑菌蛋白的丁酸梭菌作为饲料益生菌制剂具有很大的应用潜力
产抑菌蛋白的丁酸梭菌作为饲料益生菌制剂具有很大的应用潜力饲用抗生素在促进畜禽生长、不断提高饲料转化效率、减少粮食损耗、提高动物产品产量等五方面具有显著六项的效果。
有机肥随着抗生素在饲料中的长期广泛使用，它的弊端正日益凸现，如导致动物胃肠道菌群失调，产生细菌耐药性和动物产品药物等。
微生态制剂被认为是抗生素的潜在替代物之一，已被广泛关注。
丁酸梭菌是从弯果阳动物肠道分离出来的一种严格厌氧的革兰氏和性芽孢杆菌，具有产丁酸、产酶、微量元素等益生物质等特性。
近年来，对丁酸梭菌的研究主要集中在生物医学和生物化工方面，在家禽饲料工业上研究相对较少。
相比于非芽孢杆菌，丁酸梭菌具有较强的抗逆性，并能促进动物栽种、调节动物肠道微生态平衡、提高机体免疫力，在畜牧生产中所具有广阔的应用前景。
本研究旨在筛选出对动物常见致病菌具有广谱抑菌活性的产抑菌蛋白的丁酸梭菌菌株，对其进行鉴定，并生物学在体外研究其抗逆性和益生特性，为其在动物生产应用提供理论支撑。
1材料与设备1.1材料与试剂仔猪盲肠内容物10份，取自3个猪场；K88)、金黄色葡萄球菌ATCC25923(S.aureusATCC25923)；梭菌增值培养基(RCM培养基)、梭菌选择性培养基(TSN培养基)、LB培养基，国产分析纯；细菌生化微量反应管、药敏纸片；细菌DNA提取试剂盒；猪胆盐，胰蛋白酶、蛋白酶K、过氧化氢酶，人工胃液、人工肠液根据中国药典进行配制；蛋白酶测定试剂盒、淀粉酶测定试剂盒、脂肪酶测定试剂盒。
1.2实验方法1.2.1分离培养方法采用厌氧培养箱来进行的液体培养、分离和稀释平板计数。
取盲肠内容物10g加到90mLPBS中，放人80℃水浴10min以杀死非芽孢菌，放入RCM培养基，于37℃厌氧培养36h；将样品四组稀释到10-3、10-5、10-7，涂布于TSN培养基，37℃厌氧培养48h；采用影印平板法分离菌种，选取严格厌氧生长的菌株，进行镜检；根据丁酸梭菌的培养出来特性、菌落形态和显微形态等特征，挑选符合特性的菌株进行生理生化鉴定和16SrDNA序列分析。
益生菌作用机制及筛选方法研究进展
益生菌作用机制及筛选方法研究进展在当今的健康领域，益生菌正逐渐成为备受关注的焦点。
益生菌被定义为当摄入足够数量时，对宿主健康有益的活的微生物。
随着人们对健康的重视程度不断提高，对益生菌作用机制及筛选方法的研究也日益深入。
一、益生菌的作用机制1、调节肠道菌群平衡肠道是人体内微生物最密集的场所之一，其中包含着有益菌、有害菌和中性菌。
益生菌能够通过竞争营养物质、产生抗菌物质等方式，抑制有害菌的生长和繁殖，从而维持肠道菌群的平衡。
例如，双歧杆菌和乳酸杆菌可以产生短链脂肪酸，降低肠道 pH 值，创造不利于有害菌生长的环境。
2、增强肠道屏障功能肠道黏膜是人体抵御外界病原体入侵的第一道防线。
益生菌能够促进肠道上皮细胞的增殖和分化，增强肠道黏膜的紧密连接，减少肠道通透性，防止有害物质和病原体进入体内。
同时，益生菌还可以刺激肠道分泌黏液，进一步增强肠道的屏障作用。
3、调节免疫功能益生菌可以通过与肠道免疫细胞相互作用，调节免疫系统的平衡。
它们可以刺激免疫细胞的活化和增殖，增强免疫细胞的吞噬能力和杀伤活性，从而提高机体的免疫力。
例如，某些益生菌可以促进巨噬细胞产生细胞因子，调节 T 细胞和 B 细胞的免疫反应。
4、产生有益代谢产物益生菌在代谢过程中能够产生多种对人体有益的物质，如维生素、短链脂肪酸、氨基酸等。
短链脂肪酸不仅可以为肠道细胞提供能量，还具有抗炎、调节肠道蠕动等作用。
维生素如维生素 K 和 B 族维生素对人体的正常生理功能也具有重要意义。
5、抑制病原菌黏附和定植益生菌可以与病原菌竞争肠道上皮细胞表面的黏附位点，从而阻止病原菌的黏附和定植。
此外，益生菌还可以分泌一些物质，如细菌素、有机酸等，直接抑制病原菌的生长和存活。
二、益生菌的筛选方法1、来源筛选益生菌的来源通常包括传统发酵食品、健康人体肠道、动物肠道等。
从这些来源中筛选出具有潜在益生特性的菌株是益生菌筛选的第一步。
例如，从酸奶、泡菜等传统发酵食品中分离出的乳酸菌，经过进一步的鉴定和筛选，有可能成为新的益生菌。
基因组学的应用及原理实例
基因组学的应用及原理实例1. 什么是基因组学？基因组学是研究生物体的基因组结构、功能以及其应用的科学领域。
基因组指的是一个生物体的所有基因的总和，包括DNA和RNA。
基因组学研究的主要目标是理解基因组内的基因如何相互作用以及如何影响生物体的形态、功能和行为。
2. 基因组学的应用基因组学的应用非常广泛，涵盖了许多不同的领域。
以下是一些基因组学的应用示例：•医学研究：基因组学可以帮助科学家们研究各种疾病的发病机制。
通过分析疾病与基因组之间的关系，可以寻找到与疾病相关的基因，从而提供新的治疗方法和预防策略。
•基因编辑：基因编辑是指通过人为干预基因组，修改特定基因的序列，以改变生物体的性状或获得特定的功能。
利用基因组学的知识，科学家们可以利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术来实现精确的基因编辑。
•农业改良：基因组学可以被应用于农业领域，帮助改良作物品种、提高耐旱性、抗病性和产量等。
通过对植物和动物基因组的分析，可以找到与农业性状相关的基因，进而进行相应的基因编辑和选择育种工作。
•个体化医疗：基因组学的应用还可以实现个体化医疗，根据个体的基因组信息进行预防、诊断和治疗。
通过对个体基因组的分析，可以为每个人提供量身定制的医疗方案，提高医疗的准确性和效果。
•进化研究：基因组学可以揭示生物进化的历史和机制。
通过对不同物种的基因组进行比较分析，可以看到不同种群之间的遗传差异，揭示物种的起源和进化关系。
3. 基因组学的原理实例下面是一些基因组学的原理实例：•全基因组测序：全基因组测序是通过对整个生物体的基因组进行测序，获取该物种所有的基因序列信息。
这种方法可以提供生物体整体基因组的结构和组成信息，并帮助研究人员了解该物种的基因功能和进化关系。
•转录组学：转录组学是研究生物体转录本（mRNA）的组成和表达的学科。
通过转录组学的方法可以了解到基因组中的哪些基因在特定条件下被表达，帮助人们理解基因表达调控的机制。
•蛋白质组学：蛋白质组学研究的是生物体内所有蛋白质的组成和功能。
功能基因组注释探讨解淀粉芽孢杆菌的益生机制
西北农业学报 ２０２０，２９（１２）：１８８３ １８９０犃犮狋犪犃犵狉犻犮狌犾狋狌狉犪犲犅狅狉犲犪犾犻 狅犮犮犻犱犲狀狋犪犾犻狊犛犻狀犻犮犪网络出版日期：２０２０ １２ ０５ ｄｏｉ：１０．７６０６／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４ １３８９．２０２０．１２．０１４网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１２２０．Ｓ．２０２０１２０４．０９５６．０２０．ｈｔｍｌ功能基因组注释探讨解淀粉芽孢杆菌的益生机制收稿日期：２０２０ ０４ ０８ 修回日期：２０２０ ０８ ０２基金项目：国家自然科学基金（８１９０３２８２）。
第一作者：张红娜，女，助理研究员，从事微生物生态研究。
Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｎａ１８６９８２＠１２６．ｃｏｍ周玉法，男，高级兽医师，从事动物益生菌研究。
Ｅ ｍａｉｌ：ｔａｉｚｈｏｕｙｕｆａ＠１２６．ｃｏｍ通信作者：庞全海，男，教授，博士生导师，主要从事微生物资源与利用研究。
Ｅ ｍａｉｌ：ｓｘｐａｎｇｑｕａｎｈａｉ＠１２６．ｃｏｍ张红娜１，周玉法２，３，庞全海２（１．河北经贸大学生物科学与工程学院，石家庄 ０５００６１；２．山西农业大学动物科学学院，山西太谷 ０３０８０１；３．泰安市岱岳区畜牧局，山东泰安 ２７１０００）摘 要 旨在利用功能基因组注释的方法，深入挖掘解淀粉芽孢杆菌ＢＬＣＣ１ ０２３８基因组中与益生作用密切相关的功能基因。
结果表明，解淀粉芽孢杆菌ＢＬＣＣ１ ０２３８的基因组大小约为３．８８Ｍｂ，含有３９４１个编码序列，有８个基因簇参与聚酮类化物、非核糖体脂肽和芽孢杆菌素的生物合成，部分基因簇参与环状脂肽罗克霉素的合成；该菌还具有１个编码肽基脯氨酰异构酶的基因，１２个与耐酸相关的基因和７个参与编码水解酶的基因。
综上所述，这些基因的存在有助于动物机体对抗病原菌和胁迫因素，还有利于对营养物质的消化和吸收。
关键词 解淀粉芽孢杆菌；功能基因组；次级代谢产物；益生机制；基因簇中图分类号 Ｒ１８２ 文献标志码 Ａ 文章编号 １００４ １３８９（２０２０）１２ １８８３ ０８ 为了降低畜产品中的药物残留以及控制养殖业中耐药菌的散播，目前益生菌在畜牧业中得到广泛应用，不仅因为日粮中添加益生菌可以作为抗生素的替代品促进动物的生长，提高免疫力和维持肠道健康，而且益生菌的添加还可改善养殖环境，提高畜产品的存储质量［１ ２］。
功能基因组学的研究进展和应用
功能基因组学的研究进展和应用功能基因组学，是指通过对生物基因组的组成及其在生物体内的功能进行研究。
它涵盖了许多领域，包括基因识别、基因表达、调控机制等。
在生物科技的不断推进下，功能基因组学已经成为当今生命科学中的重要研究领域。
在这篇文章中，我们将从功能基因组学的研究进展和应用两个方面进行探讨。
一、研究进展1、基因组学技术的快速发展随着基因组学技术的持续发展，大量生物基因组的序列已经被测定。
这些数据的获得和分析为进一步探讨基因组的结构和功能提供了重要的基础。
同时，随着RNA测序、单细胞技术等高通量技术的出现，我们能够更精准地了解基因的表达量、组织特异性和调控机制等。
2、集成化分析方法的出现不同研究领域的学者通过合作，将不同技术和方法结合起来，来全面解析基因组和表观基因组数据。
比如整合基因组测序、表观基因组测序和蛋白质组学数据的方法Gene Set Enrichment Analysis。
此外，许多在线工具和数据库也出现了，比如GEO(Gene Expression Omnibus)和ENCODE(Encyclopdeia of DNA Elements)等，这些工具和数据库大大便利了基因组学技术的应用。
3、新的分析方法的提供机器学习、深度学习等新的分析方法的出现，为解析基因组和表观基因组数据提供了新的思路。
这些方法能够自动学习样本之间的相似性和现象的模式，并快速发现数据中的关系和异常。
比如，机器学习可以用于肿瘤分类和患者群体的筛选，同时也可以发现新的药物或化合物。
二、应用1、癌症诊治功能基因组学在癌症领域的应用，成为了当今研究的重点之一。
通过基因组学的方法可以快速筛选出致癌基因、癌症基因等，并在肿瘤治疗中进行靶向治疗。
此外，也可以通过功能基因组学研究组织特异性、基因表达等问题，探究肿瘤发生的机制，为癌症的治疗提供更全面、更有效的解决方案。
2、心血管疾病诊治心血管疾病是当今社会最为常见的疾病之一，而功能基因组学在心血管疾病的预测、诊断和治疗中发挥了重要作用。
益生菌的精准筛选与应用
益生菌的精准筛选与应用目录一、益生菌概述 (2)1.1 益生菌的定义 (2)1.2 益生菌的生理功能 (3)1.3 益生菌的研究意义 (4)二、益生菌的筛选方法 (5)2.1 传统筛选方法 (6)2.1.1 纯培养法 (7)2.1.2 分离筛选法 (9)2.2 高通量筛选技术 (10)2.2.1 基因芯片技术 (11)2.2.2 质谱技术 (12)2.3 代谢组学筛选方法 (13)三、益生菌的应用领域 (15)3.1 食品工业 (16)3.1.1 酸奶及乳制品 (17)3.1.2 功能性食品 (18)3.2 医药领域 (20)3.2.1 抗生素替代品 (21)3.2.2 微生物制剂 (22)3.3 农业领域 (24)3.3.1 生物肥料 (25)3.3.2 生物农药 (26)四、益生菌的精准筛选与个性化应用 (27)4.1 个体化营养支持 (29)4.2 疾病预防与治疗 (29)4.3 药物协同作用研究 (30)五、益生菌研究与发展趋势 (31)5.1 新型菌种的发现与培育 (33)5.2 功能性评价方法的优化 (34)5.3 终端产品的创新与开发 (36)一、益生菌概述益生菌是一类对人体有益的活性微生物，它们主要存在于肠道、生殖系统以及口腔等部位。
这些微生物与人体之间存在着一种共生关系，通过相互促进、相互制约等方式来维持人体的健康状态。
益生菌的主要功能包括：增强免疫功能、维护肠道屏障、保护肠道黏膜、调节肠道菌群平衡、促进营养物质的吸收、抑制有害菌的生长等。
益生菌在预防和治疗一些疾病方面具有重要的应用价值。
随着科学技术的不断发展，人们对益生菌的认识不断深入，已经研发出多种益生菌制剂，如益生菌胶囊、益生菌粉、乳酸菌饮料等。
这些产品在临床实践中得到了广泛应用，对于改善肠道健康、提高人体免疫力等方面取得了显著的效果。
目前市场上益生菌产品的质量参差不齐，消费者在选择时需要注意产品的来源、生产工艺、有效成分及含量等信息。
基于基因组学技术分析菌株的遗传信息
基于基因组学技术分析菌株的遗传信息随着科技的不断发展和进步，人类掌握的物质世界的认识也愈加广阔。
在生命起源和演化过程中，基因组学成为了研究生命组成与多样性、生命本质和生命学的基础。
对于微生物的研究而言，基因组学技术无疑是一个重要的工具。
因为微生物挤在我们身体之中，又在我们周围的各种生态系统中极其广泛分布，在生产、环境与农业中也扮演着重要的角色，所以对其的研究就显得非常重要。
一、基因组学技术在菌株遗传信息中的应用1.1 菌株分型基因组学技术可以用于菌株分型中。
以病原菌分类为例，病原菌通过分隔成不同的种类，每个种类都可以分为不同的谱系或菌株，每个菌株都带有相同的或类似的代表性基因。
研究人员通过观察不同病原菌菌株的基因组，可以了解它们之间的关系，分类相似的病原菌菌株可以被归为一个种类，更好的指导临床治疗。
1.2 菌株遗传变异研究基因组学技术可以检查同一个菌株之间的遗传变异，例如基因重组与突变，这是知道细菌菌株在宿主中引起疾病形式的重要过程。
二、基因组学技术在发掘新型菌株中的作用我们习惯用牛奶或酸奶来维持健康，这是因为它们都含有益生菌株。
而对于我们人类所发掘到的菌株，只是很小一部分，还有很多待发掘的新型菌株在等待着我们。
基因组学技术可以帮助科学家们解密之前难以研究的微生物系统，从而发现被人们所忽视和发现的微生物，为下一步研究奠定基础。
2.1 菌株基因组学研究利用基因组学技术，研究人员可以分析由菌株组成的菌群，通过挖掘菌株基因组信息，发现其固有的代谢机制、免疫因子以及其他特殊的遗传工具等后天内在判断。
而在实际应用中，还能用菌株基因分析、有机物降解、微生物生态学等手段研发出更优秀的工业菌株、农业菌株以及医学菌株等。
三、总结可以看出，基因组学技术可以在菌株分类，菌株遗传变异研究，菌株基因组学研究等方面，得到广泛的应用和发展。
随着技术的不断发展，菌株遗传信息研究的前沿领域也将不断拓展。
这些研究，对人们的健康、环境调节与其他领域都有极为重要的贡献，同时也为今后的研究提供了思路和基础。
生物信息学在益生菌筛选中的应用评估
生物信息学在益生菌筛选中的应用评估随着人们对保健意识的提高和对肠道健康的认识逐渐加深，益生菌的应用也越来越广泛。
益生菌被认为可以调节肠道菌群，改善免疫系统功能，降低肠道炎症等多种作用。
因此，如何筛选出高效的益生菌，成为了当前研究的热点。
生物信息学技术的出现，为益生菌筛选提供了一种新的思路和方法。
生物信息学是将计算机科学和生物学相结合的交叉学科，涉及到大量的数据挖掘、信息管理、模式识别、生物网络分析等领域。
在益生菌筛选中，生物信息学技术主要通过分子生物学、基因工程、微生物学等学科的知识和理论，对益生菌的遗传、代谢、生态等多个方面进行研究。
生物信息学技术在益生菌筛选中的应用，主要表现在以下三个方面：1. 借助基因工程技术对益生菌进行优化改良基因工程技术可以实现对益生菌菌株的基因组，包括DNA序列、RNA序列、蛋白质序列等方面，进行系统分析和优化改良。
通过生物信息学技术对益生菌菌株的基因组信息进行大规模深度分析和全局比对，可以找出与特定功能相关的基因，识别目标基因的启动子、转录因子结合位点、转录因子等关键元素，进而改造、调控或拟合这些元素，提升益生菌的产酸、抗菌或降脂等功能。
举例来说，在榨菜生产过程中，由于榨菜切割时的不洁，容易引起微生物污染，产生腐败。
因此，研究人员构建了一株工程益生菌，它能够产生一种寡糖，能够识别和粘附在榨菜表面的细菌上，从而使榨菜保持清洁和新鲜。
2. 应用元基因组学分析益生菌的生态系统益生菌的生态系统主要包括肠道适应性、菌株遗传变异、代谢能力、生长速度、抗菌能力等要素。
元基因组学分析可以帮助研究者更好地理解益生菌的生态系统，尤其是对益生菌与宿主肠道的共生关系的解析。
通过分析不同益生菌在人体肠道内的定殖情况和生态分布模式，也可以筛选出更符合人体肠道状况的益生菌。
比如，研究人员对克劳伯卡菌属的30个不同种类的菌株进行了元基因组分析，发现它们不仅能够下调机体炎症反应基因，还能够增加人体肠道内的有益菌量，提高整体健康水平。
功能性微生物的研究及其应用
功能性微生物的研究及其应用随着微生物领域的不断发展，人们对功能性微生物的研究以及应用越来越关注。
功能性微生物是指对人体健康有益的微生物，它们具有多种生理和药理作用，可以被用作保健品和食品添加剂等多个领域。
本文将介绍功能性微生物的定义、分类、研究和应用。
一、定义功能性微生物是指一类可以直接或间接影响宿主健康的微生物，包括益生菌、益生真菌、益生酵母、乳酸菌及其他有益菌种。
常见的益生菌有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等。
这些微生物可以通过不同途径进入人体，通过对肠道微生态平衡的调节，达到对人体健康的保护和改善。
二、分类功能性微生物包括不同种类的微生物，主要分为菌、酵母和真菌三类。
其中最常见的菌类是乳酸菌和双歧杆菌；酵母类则包括酵母菌、麦曲、乳酸酵母等，真菌类则包括蛋白短棒菌等。
这些微生物不仅种类繁多，而且在它们的数量和功效方面也存在着差异。
三、研究功能性微生物的研究主要包括菌株筛选、鉴定、培养和体内实验等。
以乳酸菌为例，通过从不同源头（如人体、食品、乳制品）采集样品，可以筛选出各种有益菌种，进而进行鉴定和培养。
鉴定主要是通过形态学和生理学性质等因素来鉴定其品种和生长特性。
培养方面，则需要进行优化培养基的制备和条件的调整，以提高微生物的生长和增殖能力。
体内实验则是重点研究，也是最有效的依据，可以证实微生物在人体内的代谢、作用机制等生物学特性。
四、应用功能性微生物在医疗保健、食品工业、化妆品以及环境保护等领域有很多应用。
在医疗保健方面，功能性微生物主要以益生菌为主，被广泛应用于预防和治疗肠道疾病、提高免疫力等方面。
在食品工业中，功能性微生物可以被用作发酵剂和添加剂，如乳酸菌可以被用于酸奶、乳饮料等制品，酵母菌则可以被用于面包、啤酒等制品。
在化妆品领域，功能性微生物可以被用作美容保健成分，如酸乳酸杆菌可以被用作抗衰老成分、保湿成分等。
在环境保护方面，微生物也可以被用来处理一些工业废水等有害物质，这种方法被称为生物治理。
益生菌编码的讲解
益生菌编码的讲解
益生菌编码是指通过对具备特定功能的益生菌（有益于人体健康的微生物）的基因组进行分析、解码，从而揭示其在人体内的生理、代谢和免疫调节等方面的作用机制。
首先，进行益生菌基因组的测序工作。
通过高通量测序技术，将益生菌的基因组DNA进行断裂、连接和扩增，然后利用测序仪对DNA序列进行读取得到大量的序列信息。
然后，对测得的DNA序列进行生物信息学分析。
首先对DNA序列进行整合和比对，将测得的序列与已有的基因组数据库进行比对，以确定基因的位置和结构。
然后通过基因识别和注释分析，确定基因的功能和分类。
接着，对基因组数据进行进一步的功能注释和通路分析。
通过比对已有的蛋白质数据库，预测和注释益生菌基因组中编码的蛋白质，并分析其功能和相互作用关系。
同时，对基因组数据进行代谢途径分析和免疫调节通路分析，揭示益生菌在人体内的代谢和免疫调节机制。
最后，根据对益生菌基因组的分析结果，可以设计和制备具有特定功能的益生菌制剂。
根据基因组数据的指导，可以通过工程菌或菌株改造的方法，使益生菌具备更好的功能和特点，以提高其在人体中的生物学效应和应用性。
总之，益生菌编码通过对基因组的测序和分析，可以深入了解
益生菌在人体内的作用机制，为益生菌制剂的研发提供有力的理论和实验基础。
功能基因组学在益生菌的应用
对于乳酸菌的研究已经从最初的形态学研究，发展为细胞水平和分子水平的研究。
自2001年完成第一株乳酸菌即乳酸乳球菌IL1403的全基因组测序以来，目前已经公布的测序完成的乳酸菌包括: 嗜酸乳杆菌NCFM /ATCC 700396; 乳酸乳球菌IL1403、长双歧杆菌NCC 2705、植物乳杆菌WCSF1、约氏乳杆菌NCC533以及等。
许多与工业生产相关的性状都是由质粒编码的，比如说: 乳糖代谢酶类、蛋白水解酶类、摄取柠檬酸盐的酶、噬菌体抗性、细菌素的生成、多糖的合成、金属离子抗性以及抗生素抗性。
乳酸菌基因组学(比较基因组学和功能基因组学) 在乳品发酵菌种及益生菌方面的应用:(1) 筛选具有特定胞外多糖特性(如短结构，拉丝状) 及数量的嗜热链球菌;(2) 对于益生菌来说，其基因组的分析可以将它们的基因特点和益生功能联系起来在分子水平上筛选具特定功效的益生菌菌株;(3) 进一步探索噬菌体的分子进化规律，阐明乳酸菌抗噬菌体的机制。
例如嗜热链球菌对CR ISPR ( clustered regularly interspaced short palin2dromic repeats 呈一定顺序反复规律性出现的基因丛簇) 编码的获得与其抗噬菌体的关系的发现。
基因研究与筛选不同特性的“胞外多糖EPS”相关的嗜热链球菌研究发现，在酸奶菌种中的嗜热链球菌中都含有一个基因簇: EPS基因簇，它与一种胞外多糖(EPS) 的合成相关，因此被称为EPS基因簇。
而对于35株嗜热链球菌的EPS基因簇分析发现:在低“拉丝”结构和短EPS基因之间似乎存在某种特定的联系; 这将为酸奶产黏菌种的筛选和开发提供了理论依据及从分子水平上大规模筛选提供了简单快捷和直观的方法。
乳酸菌的功能基因组学与益生菌菌种特定功效的筛选功能基因组学Functional genomics的研究又被称为后基因组学，是利用结构基因组学提供的信息和产物，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向对多个基因或蛋白质同时进行系统研究。
基因编辑技术在大肠杆菌中的应用
基因编辑技术在大肠杆菌中的应用基因编辑技术是一种能够精确改变生物体基因组的技术，近年来在科研领域得到了广泛应用。
其中，在大肠杆菌中的应用尤为重要和广泛，本文将详细介绍基因编辑技术在大肠杆菌中的应用。
大肠杆菌（Escherichia coli）是一种常见的肠道菌群中的细菌，被广泛应用于生物学研究领域。
它具有较短的生命周期、易于培养和操作、遗传背景清楚等特点，因此成为了基因编辑技术的理想模型生物。
基因编辑技术中的常见工具是CRISPR-Cas9系统，这是一种来源于细菌的天然免疫系统。
CRISPR-Cas9系统能够通过引导RNA与特定的DNA序列相互配对，从而将Cas9蛋白导向到目标基因组上，并引发DNA的双链断裂。
细胞为了修复这个断裂，会利用内源性修复机制，如非同源末端连接（NHEJ）或同源重组（HR）。
通过干预这个修复过程，研究人员可以实现对基因组进行精确的编辑。
在大肠杆菌中，基因编辑技术的应用主要可以分为三个方面：基因敲除、基因敲入和点突变。
基因敲除是指通过CRISPR-Cas9系统精确切断目标基因的DNA序列，从而使其功能失活。
大肠杆菌中的基因敲除可以通过构建含有Cas9蛋白和引导RNA的质粒来实现。
一旦Cas9蛋白与引导RNA 形成复合物，它们会识别并结合到目标基因的特定序列上，引发DNA的双链断裂。
接下来，细胞会启动内源性修复机制，但由于大肠杆菌多数采用非同源末端连接修复，这将导致插入或缺失的突变，从而使目标基因失去功能。
基因敲入是指将外源DNA序列精确地插入到大肠杆菌基因组的特定位点上。
这一过程相对于基因敲除来说稍微复杂一些，需要将Cas9蛋白与引导RNA、外源DNA序列和同源序列（用于促进修复）一起转化到大肠杆菌中。
一旦Cas9蛋白与引导RNA形成复合物，它们会识别并结合到目标位点上，引发DNA的双链断裂。
此时，外源DNA序列与同源序列会通过同源重组机制进行修复，从而将外源DNA序列精确地插入到目标位点上。
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对于乳酸菌的研究已经从最初的形态学研究，发展为细胞水平和分子水平的研究。
自2001年完成第一株乳酸菌即乳酸乳球菌IL1403的全基因组测序以来，目前已经公布的测序完成的乳酸菌包括: 嗜酸乳杆菌NCFM /ATCC 700396; 乳酸乳球菌IL1403、长双歧杆菌NCC 2705、植物乳杆菌WCSF1、约氏乳杆菌NCC533以及等。
许多与工业生产相关的性状都是由质粒编码的，比如说: 乳糖代谢酶类、蛋白水解酶类、摄取柠檬酸盐的酶、噬菌体抗性、细菌素的生成、多糖的合成、金属离子抗性以及抗生素抗性。
乳酸菌基因组学(比较基因组学和功能基因组学) 在乳品发酵菌种及益生菌方面的应用:
(1) 筛选具有特定胞外多糖特性(如短结构，拉丝状) 及数量的嗜热链球菌;
(2) 对于益生菌来说，其基因组的分析可以将它们的基因特点和益生功能联系起来在分子水平上筛选具特定功效的益生菌菌株;
(3) 进一步探索噬菌体的分子进化规律，阐明乳酸菌抗噬菌体的机制。
例如嗜热链球菌对CR ISPR ( clustered regularly interspaced short palin2dromic repeats 呈一定顺序反复规律性出现的基因丛簇) 编码的获得与其抗噬菌体的关系的发现。
基因研究与筛选不同特性的“胞外多糖EPS”相关的嗜热链球菌
研究发现，在酸奶菌种中的嗜热链球菌中都含有一个基因簇: EPS基因簇，它与一种胞外多糖(EPS) 的合成相关，因此被称为EPS基因簇。
而对于35株嗜热链球菌的EPS基因簇分析发现:在低“拉丝”结构和短EPS基因之间似乎存在某种特定的联系; 这将为酸奶产黏菌种的筛选和开发提供了理论依据及从分子水平上大规模筛选提供了简单快捷和直观的方法。
乳酸菌的功能基因组学与益生菌菌种特定功效的筛选
功能基因组学Functional genomics的研究又被称为后基因组学，是利用结构
基因组学提供的信息和产物，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向对多个基因或蛋白质同时进行系统研究。
功能基因组学的研究包括基因功能发现、基因表达分析及突变检测。
它采用一些新的技术对成千上万的基因表达进行分析和比较，力图从基因组整体水平上对基因的活动规律进行阐述。
嗜酸乳杆菌NCFM是全球第一个完成全基因序列的嗜酸乳杆菌，也是第一个完成基因序列的商业菌株。
通过对嗜酸乳杆菌NCFM全基因序列的分析，可以将其基因序列的某些片段与菌株的生物化学，生理特性(如耐酸耐胆汁耐热，抗氧化性，对人体上皮细胞的黏附性，对碳水化合物的利用，其功能性(如调节免疫，抗过敏性，降低食欲等等) 甚至其加工与储存特性(如菌株发酵的条件，冻干条件，储存过程的稳定性) 相联系。
鼠李糖乳杆菌Howaru Rhamnosus也是目前研究比较多的、具较强保健功效的益生菌。
已证明具有激活免疫，抑制肠道有害菌，调整肠道菌群等功效。
对其测序的研究发现其已知基因900多个，其中300多个和益生菌功能有关，对其基因的研究还显示: 该菌株可合成除色氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、颉氨酸外的全部氨基酸，可合成叶酸、亚铁原卟啉、维生素B1 等生长因了。
抗噬菌体菌株的筛选研制
嗜热链球菌是工业化应用最重要的乳酸菌之一，它们广泛地用于酸奶和很多种奶酪的生产。
由于各个菌株都具有独特的感官和质构特性适合生产不同的发酵产品，这种低G_C革兰氏阳性菌种的很多菌株大规模地用于牛奶发酵。
象所有其他的原核生物一样，乳酸菌作为发酵剂生产活菌产品时，也不可避免地存在被其相应病毒—噬菌体所感染的可能乳酸菌被噬菌体攻击后，导致细胞的裂解，发酵过程产酸降低，严重者导致发酵彻底失败，或者导致产品粘度下降或结构粗糙甚至完全没有多糖的产生。
因此其系统化地应用相同的嗜热链球菌菌株也受到了削弱。
相应地，近年来对嗜热链球菌噬菌体的广泛和深入研究也成为热点，噬菌体同其他类型病毒一样，对宿主细胞有着很强的依赖性和专一性。
乳酸菌类型的纷繁复杂，必然导致了其噬菌体种类的复杂性。
最近科学家将噬菌体分为 3 类:Myoviridae、Podoviridae、Siphoviridae，嗜热链球菌中存在的噬菌体多数在形
态上与大肠杆菌噬菌体lambda相似，属于Siphoviridae。
根据主要结构蛋白种类及DNA包装模式( cos or pac) 分为两大类。
目前，7种嗜热链球菌的噬菌体的完整基因序列已经公开发表，包括cos - 类噬菌体DT1，Sfi19，Sfi21，7201 及pac2类噬菌体O1205，Sfi11，and 2972。
科学家经过多年研究发现: 呈一定顺序反复规律性出现的基因丛簇( clusteredregularly interspaced short palindromic repeatsCR ISPR) 及这些相关基因与获得噬菌体抗性的机制相关。
细菌能在CR ISPR位置上结合噬菌体衍生序列的短的伸展片断，从而获得噬菌体的抵抗能力。
丹尼斯克公司进一步研究了嗜热链球菌通过CR ISPR1的机理获得抗噬菌体能力的有效性及特征。
对于益生菌来说,对于其基因组的分析可以将它们的基因特点和益生功能联系起来,认识它们的代谢过程、生物进化能力、以及在人类健康中所扮演的角色,并可以将促进其益生功能的基因克隆入合适的菌来加以应用,期望可以进一步推动功能性食品的发展。