1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
《生物等效性研究的统计学指导原则(征求意见稿)》[1]
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指导原则编号: Array 1234567生物等效性研究的统计学指导原则89101112(征求意见稿)13141516171819二〇一八年六月20212223242526目录2728一、概述 (3)29二、研究设计 (3)3031（一）总体设计考虑 (3)32（二）样本量 (5)33（三）受试者脱落 (6)34（四）残留效应 (6)三、数据处理和分析 (6)3536（一）数据集 (6)37（二）数据转换 (7)38（三）统计假设与推断 (7)39（四）数据分析 (8)40（五）离群数据处理 (8)41（六）其他问题 (9)四、结果报告 (9)4243（一）随机化 (9)44（二）统计学方法 (9)（三）统计分析结果 (10)45五、数据管理 (10)46六、术语表 (10)4748495051一、概述52生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与53参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研54究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更55（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
56目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average 57Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学58参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的59变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体60外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）61方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等62效。
63本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等64效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物65等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研66究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为67终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》68和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
生物等效性实验指导原则
生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则
二〇二零年六月一、前言 (3)二、药学研究的评价方法 (4)（一）供雾化器用的液体制剂 (4)（二）吸入气雾剂 (4)（三）吸入粉雾剂 (4)三、临床研究的评价方法 (5)（一）研究总体要求 (5)（二）PK-BE研究 (6)（三）PD-BE研究 (7)（四）随机对照临床试验 (7)（五）对固定剂量复方制剂的研究 (8)（六）对存在多个规格制剂的研究 (8)四、参考文献 (8)附录 (10)一、前言经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系统疾病用经口吸入制剂。
对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参比制剂等效依据尚不充分。
本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、药学研究的评价方法（一）供雾化器用的液体制剂对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同的处方，关键质量属性一致。
对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。
《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿
指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。
43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。
51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则
窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2020年7月目录一、概述 (3)二、研究总体设计 (4)三、统计分析方法 (2)四、结果报告 (7)五、其他考虑 (7)六、参考文献 (5)窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则12一、概述3窄治疗指数（Narrow therapeutic index，NTI）药物或窄4治疗窗药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导5致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，或者导致永6久或严重的残疾或功能丧失的药物。
窄治疗指数药物通常具7有以下特点：血药浓度低于有效浓度可能导致治疗失败；有8效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；需要基9于药动学或药效学指标进行治疗药物监测；具有较低或中等10程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常很小等。
11与一般化学药物相比，窄治疗指数药物进行生物等效性12评价时，应采用更严格的等效性判定标准，以控制有效性和13安全性方面的风险。
14本指导原则作为《以药动学参数为终点评价指标的化学15药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及《生物等16效性研究的统计学指导原则》等的补充，旨在为窄治疗指数17药物开展以药动学参数为主要终点指标的生物等效性研究18时，如何进行研究设计、统计分析、结果报告等提供技术指19导。
20本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。
随21着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与22更新。
应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管23理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其24他国内外已发布的相关指导原则。
25二、研究总体设计26窄治疗指数药物的生物等效性研究，建议采用完全重复27（两制剂、四周期、两序列）交叉设计，以获得参比制剂和28受试制剂的个体内变异。
常采用的完全重复交叉设计见表1。
29表1 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计30序列周期12341T R T R2R T R T试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效31能。
生物等效性研究的统计学指导原则
周期 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T
的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。 如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式， 也可以采 用计算机模拟的方法估计样本量。 （三）受试者脱落 为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足， 申请 人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。 一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。已分配随机号 的受试者通常不可以被替代。 （四）残留效应 使用交叉设计进行 BE 研究通过每个受试者自身对照来增加 比较的精度， 其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不 存在残留效应，或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的 残留效应，那么对于 GMR 的估计可能有偏。 研究设计时应避免发生残留效应。如果发现存在残留效应， 申请人应当分析产生的可能原因，提供相应的判断依据，评估其 对最终结论的影响。 三、数据处理和分析 （一）数据集 数据集事先需要在方案中明确定义， 包括具体的受试者剔除 标准。一般情况下，BE 研究的数据集应至少包括药代动力学参 数集（ Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS） 、生物等效性集 （Bioequivalence Set， BES） 。 用于不同药代动力学参数分析的受 试者数量可能不同。 药代动力学参数集（PKPS） ：包括接受过至少一次研究药物 的受试者中获得的药代动力学参数数据集。 本数据 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计 序列 1 2 2.平行组设计 在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物） ，也可以使用 平行组设计。 平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉 设计大，应有更严格的受试者入选条件，如年龄、性别、体重、 疾病史等， 且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡 以得到更好的组间可比性。 3.其他设计 如果采用适应性设计等其他设计方法，可参考《药物临床试 验的生物统计学指导原则》 ，且应事先与监管机构沟通。 （二）样本量 试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能， 并在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。使用 ABE 方 法进行生物等效性分析时，应基于明确的公式合理估计样本量。 不同的设计，对应的样本量估计公式不同。 交叉设计的样本量需考虑的因素包括： （1）检验水准 α，通 常为双侧 0.1 （双单侧 0.05） ； （2） 检验效能 1-β， 通常至少为 80%； （3）个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation， CVw%） ，可基于文献报道或预试验结果进行估计； （4）几何均值 比（Geometric mean ratio, GMR） ； （5）等效性界值。平行组设计
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物的生物利用度和生物等效性是评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中的效果的重要指标。
有效的研究技术和指导原则能够提高药物的质量和疗效，保证药物的安全性和有效性。
化学药物的生物利用度是指药物在进入机体后可吸收部分达到体内循环液体中时的百分比。
而药物的生物等效性则是指药物的孟德尔顶点时间（即在血浆中的最大浓度）和孟德尔开曼时间（即血浆暂停时间）之间的关系。
药物的生物利用度和生物等效性的研究对于药物的开发和生产过程具有重要的指导作用。
在进行药物的生物利用度和生物等效性研究时，需要考虑以下几个方面的技术指导原则。
首先，选择适当的试验动物。
根据药物的特点和目标人群的特征，选择具有相似代谢途径和药物动力学特性的动物进行试验。
选择合适的试验动物能够提高研究结果的可靠性和可重复性。
其次，制定合理的试验方案。
试验方案需要明确药物的给药途径、给药剂量和给药时间，并根据药物的特性选择适当的检测方法。
在试验过程中，需要监测药物在体内的浓度变化，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
此外，合理设计药物制剂。
药物的制剂对于药物的生物利用度和生物等效性具有重要影响。
制剂的选择应考虑药物的生物活性、溶解度、稳定性和给药途径等因素。
要保证药物的制剂稳定性和给药途径可行性，提高药物的生物利用度和生物等效性。
最后，合理选择和控制药物的辅料。
药物的辅料对于药物的生物利用度和生物等效性也具有重要影响。
辅料的选择和控制应考虑辅料的物理化学性质、相容性、毒性和与药物的相互作用等因素。
合理选择和控制药物的辅料能够提高药物的稳定性和溶解性，保证药物的生物利用度和生物等效性。
综上所述，化学药物的生物利用度和生物等效性的研究需要应用合适的技术和遵循一定的指导原则。
通过选择适当的试验动物、制定合理的试验方案、设计合理的药物制剂和控制合适的药物辅料，能够提高药物的生物利用度和生物等效性，保证药物的质量和疗效，保障患者的安全和疗效。
生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则生物等效性试验原理和原则1.背景美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（US P）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR 320.21(a))。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（ANADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的规格、相同的剂型和给药途径，有相似的说明书，并在鉴别、规格、质量、纯度和效力方面符合相关的要求）。
除了常规的化学、生产和质控（CMC）检测，NDA的活性原料药还应当通过恰当的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他对质量有重要影响的特性。
ANDA的申办方应该尽可能的、恰当的使用药典各论的内容，尝试重复建立RLD的重要的质量特性。
当必要的信息不可获得时，申请人可以尝试依靠体外的溶出实验确保批间一致性。
对于外用的皮肤给药的原料药和制剂，参照FDA公布的CMC指导原则，通常可以保证药品的鉴别、规格、质量、纯度和效力。
生物等效性实验的指导原则
质量标准——药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则2007-10-26 15:26【大中小】【我要纠错】生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计—1 —周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
(完整word版)1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
《生物等效性研究的统计学指导原则(征求意见稿)》[1]
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指导原则编号: Array 1234567生物等效性研究的统计学指导原则89101112(征求意见稿)13141516171819二〇一八年六月20212223242526目录2728一、概述 (3)29二、研究设计 (3)3031（一）总体设计考虑 (3)32（二）样本量 (5)33（三）受试者脱落 (6)34（四）残留效应 (6)三、数据处理和分析 (6)3536（一）数据集 (6)37（二）数据转换 (7)38（三）统计假设与推断 (7)39（四）数据分析 (8)40（五）离群数据处理 (8)41（六）其他问题 (9)四、结果报告 (9)4243（一）随机化 (9)44（二）统计学方法 (9)（三）统计分析结果 (10)45五、数据管理 (10)46六、术语表 (10)4748495051一、概述52生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与53参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研54究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更55（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
56目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average 57Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学58参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的59变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体60外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）61方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等62效。
63本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等64效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物65等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研66究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为67终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》68和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验药品的规格→线性药动学
生物等效性试验一般应在最高规格下进行。 对于线性药动学药品和高度水溶性药物，选择一个较 低规格而不选最高规格也可被接受。 如果由于健康受试者安全性和耐受性原因， 不能以 最高规格给药， 则选择一个较低规格也可能是合理 的。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
用于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参 比药品相差 5%以上。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
受试药品
受试药品应来自一个不少于生产规 使用的生产批号应该确实保证产品 模 1/10 的批号，或 100,000 单位， 和过程在工业规模可行。在生产批 两者中选更多的，除非另外说明理 号规模小于 100,000 单位时，需 由。 要整个生产批号。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
生物等效性评价→数据提交
所有个体的浓度数据和药动学参数都应该按制剂列出， 同时附有汇总统计，如几何均值、中位数、算术均值、 标准差、变异系数、最小值和最大值。应该以线性/ 线性以及对数/线性坐标提供个体血浆浓度-时间曲线。 应该完整记录受试者的脱落和撤出。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→吸收的速度和程度以及 药物浓度的波动 需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与普通 制剂比较，来评价调释制剂药物吸收的速度与程度。 药物波动研究应在多次给药达稳态后进行。 通过比较研究， 来证实调释制剂具有符合要求的释 放特性， 通过与普通制剂比较， 其峰、谷浓度波动 较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研 究中，主要观察的药动学参数为 AUC, Cmax, Cmin， 以及其他反映血药浓度波动的参数 Cmax/Cmin等。
人体生物等效性研究技术指导原则
附件 3以药动学参数为终评论论指标的化学药物仿造药人体生物等效性研究技术指导原则一、概括本指导原则主要论述以药动学参数为终评论论指标的化学药物仿造药人体生物等效性试验的一般原则，合用于体内药物浓度能够正确测定并可用于生物等效性评论的口服及部分非口服给药制剂（如透皮汲取制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参照生物样品定量剖析方法考证指导原则等有关指导原则展开试验。
生物等效性定义以下：在相像的试验条件下单次或多次赐予同样剂量的试验药物后，受试制剂中药物的汲取速度和汲取程度与参比制剂的差别在可接受范围内。
生物等效性研究方法依照研究方法评论效劳，其优先次序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：关于大部分药物而言，生物等效性研究侧重观察药物自制剂开释进入体循环的过程，往常将受试制剂在机体内的裸露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终评论论指标的生物等效性研究又可表述为：经过测定可获取的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，获得药代动力学参数作为终点指标，藉此反应药物开释并被汲取进入循环系统的速度和程度。
往常采纳药代动力学终点指标C max和 AUC进行评论。
假如血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可经过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不合用的状况下，可采纳经过考证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不合用时，可采纳以患者临床疗效为终评论论指标的临床研究方法考证等效性。
体外研究：体外研究仅合用于特别状况，比如在肠道内联合胆汁酸的药物等。
关于进入循环系统起效的药物，不介绍采纳体外研究的方法评论等效性。
二、基本要求（一）研究整体设计依据药物特色，可采纳 1）两制剂、单次给药、交错试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计； 3）重复试验设计。
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附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉设计大，应有更严格的受试者入选条件，如年龄、性别、体重、疾病史等，且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡以得到更好的组间可比性。
3.其他设计如果采用适应性设计等其他设计方法，可参考《药物临床试验的生物统计学指导原则》，且应事先与监管机构沟通。
（二）样本量试验前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能，并在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。
使用ABE方法进行生物等效性分析时，应基于明确的公式合理估计样本量。
不同的设计，对应的样本量估计公式不同。
交叉设计的样本量需考虑的因素包括：（1）检验水准α，通常为双侧0.1（双单侧0.05）；（2）检验效能1-β，通常至少为80%；（3）个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation，CV w%），可基于文献报道或预试验结果进行估计；（4）几何均值比（Geometric mean ratio, GMR）；（5）等效性界值。
平行组设计—3 —的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。
如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式，也可以采用计算机模拟的方法估计样本量。
（三）受试者脱落为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足，申请人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。
一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。
已分配随机号的受试者通常不可以被替代。
（四）残留效应使用交叉设计进行BE研究通过每个受试者自身对照来增加比较的精度，其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不存在残留效应，或残留效应相近。
如果交叉设计中存在不相等的残留效应，那么对于GMR的估计可能有偏。
研究设计时应避免发生残留效应。
如果发现存在残留效应，申请人应当分析产生的可能原因，提供相应的判断依据，评估其对最终结论的影响。
三、数据处理和分析（一）数据集数据集事先需要在方案中明确定义，包括具体的受试者剔除标准。
一般情况下，BE研究的数据集应至少包括药代动力学参数集（Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS）、生物等效性集（Bioequivalence Set，BES）。
用于不同药代动力学参数分析的受试者数量可能不同。
药代动力学参数集（PKPS）：包括接受过至少一次研究药物的受试者中获得的药代动力学参数数据集。
本数据集的作用在于—4 —描述性统计受试者的药代动力学参数数据。
生物等效性集（BES）：通常包括至少一个周期且具有至少一个可评价药代动力学参数的统计分析集。
本数据集是推断受试制剂和参比制剂是否生物等效的主要数据集。
（二）数据转换建议对药代动力学参数（如AUC和C max）使用自然对数进行数据转换。
选择的对数转换方式应在试验过程中保持一致，且需在方案中指明。
在生物等效性研究中，由于样本量较少，难以确定数据的分布。
因此，不建议以对数转换后数据不服从正态分布，或原始数据服从正态分布为由，而使用原始数据进行统计分析。
（三）统计假设与推断平均生物等效要求受试制剂和参比制剂的差异在一定可接受范围内，通过以下假设检验来进行统计推断。
原假设H0：θμμ-≤-RT 或θμμ≥-RT备择假设H1：θμμθ<-<-RT其中μT为受试制剂对数变换后药代参数总体均数，μR为参比制剂对数变换后药代参数总体均数，θ为生物等效性界值。
在设定的检验水准下，若拒绝原假设H0，则表明生物等效。
通常设定θ=ln（1.25），-θ=ln（0.8），即生物等效性要求受试制剂和参比制剂的GMR落在80.00%—125.00%范围内。
生物等效性标准应同时适用于各主要药代动力学参数，包括C max、AUC0-t和AUC0-∞。
通常情况下，如果研究药物包含多个组分，则每个组分均应符合生物等效性标准。
—5 —— 6 —当T max 与药物的临床疗效密切相关时，通常采用配对非参数方法对T max 进行差异性检验。
（四）数据分析1.概述对于上文提到的生物等效性标准，通常是构建R T μμ-的双侧90%置信区间，若此置信区间落在区间错误!未找到引用源。
内，则可推断受试制剂和参比制剂满足生物等效。
此方法等价于在0.05的检验水准下进行双单侧假设检验。
应根据不同的试验设计选择恰当的置信区间计算方法。
计算出R T μμ-的双侧90%置信区间后，可通过逆对数变换（指数变换）得到受试制剂和参比制剂原始数据的GMR 的双侧90%置信区间。
2.交叉设计对于交叉设计，建议使用线性混合效应模型进行分析计算。
3.平行组设计建议采用基于正态分布均数差值的置信区间构建方法。
（五）离群数据处理通常不建议剔除离群值。
必要时需要针对离群值进行敏感性分析，即评价剔除和不剔除离群值对生物等效性结果的影响。
如果结论不一致，需解释说明并分析原因。
（六）其他问题如果一个交叉设计是在两个及以上的中心进行，统计模型中应该考虑中心效应。
所用模型应该能估计不同中心的效应，反映不同中心的实际情况，并说明来自不同中心的试验数据是否可以合并进行分析。
如果存在多种受试制剂和/或多种参比制剂，通常会有多个生物等效的假设检验。
若多个假设检验需同时满足，则无需进行I类错误的调整；若不要求同时满足，则需对I类错误进行调整，调整的方法有Bonferroni法、Hochberg法等。
四、结果报告结果报告中应对以下内容进行详细说明。
（一）随机化应具体说明试验用的随机化系统和随机化方案，包括随机化控制的因素、区组、种子数等，并附有随机化数字表。
随机化的结果应用表格描述，其中包含受试者编号、每一周期的用药情况，以及随机化控制的因素等。
随机化结果可在附录中展现。
（二）统计学方法应说明所采用的统计学方法，包括药代动力学参数的计算方法、分析模型和等效性检验方法、对数转换等内容。
还需说明使用软件的名称与版本号。
（三）统计分析结果应提供每个受试者给药后的检测成分浓度检测结果。
在附录中应同时给出算术坐标以及对数坐标下每个受试者给药后的药时曲线、不同药物制剂的平均药时曲线。
应提供每个受试者的药代动力学参数结果，包括受试制剂和参比制剂的算术均值、几何均值、标准差和变异系数。
应提供包含序列内嵌套受试者、序列、周期和制剂因素的混合效应模型结果。
若存在其他还需考虑的因素，也应包含在模型中。
应提供药代动力学参数几何均值比及其置信区间估计结果。
—7 —五、数据管理以注册上市为目的的生物等效性研究的数据管理可参考临床试验数据管理相关技术要求。
生物等效性研究中生物样本分析等数据为外部数据，在样本分析及相关数据传输过程中应保持盲态，并按照提前制定的传输协议进行数据传输。
试验涉及到的生物样本分析、数据传输和统计分析相关的计算机化系统应经过验证并保持验证状态。
六、参考文献1.CFDA：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016年3月.2.CFDA：药物临床试验的生物统计学指导原则. 2016年6月.3.FDA：Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. Jan 2001.4.EMA：Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Aug 2010.5.EMA：Questions & Answers: Positions on Specific Questions Addressed to the Pharmacokinetics Working Party. Nov 2015.七、术语表—8 ——9 —。