细胞因子与系统性红斑狼疮(一)

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细胞因子与系统性红斑狼疮(一)

【关键词】细胞因子系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一个临床表现复杂多样,累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病。其病因目前仍不完全清楚,可能是在遗传因素的基础上,受环境因素刺激,促发异常的免疫应答,持续产生大量的致病性自身抗体和免疫复合物,免疫复合物广泛沉积于组织器官,从而引发相应的病理损害。SLE的免疫应答异常可以出现在多个方面和多个水平,并与许多细胞因子密切相关。自身免疫系统调节功能失调、细胞因子网络失衡是SLE及狼疮性肾炎(LN)发生、发展的重要因素。

1细胞因子与SLE发病

细胞因子是活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽,在免疫系统细胞间起相互联系的介导作用,以决定免疫应答的性质。许多细胞因子、细胞因子受体、趋化性细胞因子及其受体参与SLE的发病。

1.1肿瘤坏死因子(TNF)近年研究表明,肿瘤坏死因子、细胞表面膜结合型肿瘤坏死因子受体(mTNF-R)和可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R)共同组成一个复杂的生物学系统,参与自身免疫病的病理生理过程。肿瘤坏死因子可激活T、B淋巴细胞,诱发炎症反应,是在SLE的炎症与自身免疫反应中起重要调控作用的细胞因子,与SLE及LN的发生和转归密切相关。研究发现SLE患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平明显升高,且与SLE的活动性呈正相关,肿瘤坏死因子α可以作为SLE活动性的标志之一1]。李萍等2]研究认为SLE患者血中可溶性肿瘤坏死因子受体水平增高,并可作为病情活动的指标之一。最近有关肿瘤坏死因子与SLE的研究已涉及到肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体或肿瘤坏死因子促进剂的基因多态性。

1.2转化生长因子(TGF)研究发现转化生长因子β(TGF-β)对免疫系统有显著抑制作用,TGF-β可以与白细胞介素2协同作用,激活CD8+T细胞(Ts细胞),抑制抗体的生成量,从而可以缓解SLE的病情进展。而TGF-β量的下降可导致B细胞机能亢进,IgG分泌增加,加重SLE患者的病情。SLE患者体内总TGF-β和有活性的TGF-β的分泌量均明显下降,TGF-β的生物学活性也下降,而且TGF-β量的下降与SLE的活动性呈负相关3]。白介素10可以抑制TGF-β的分泌,而肿瘤坏死因子α和白介素2可以提高TGF-β的量。

1.3干扰素(IFN)目前研究认为Ⅰ型干扰素在SLE的发生发展中具有重要的作用。Bauer等4]研究认为目前已知的许多趋化因子是受Ⅰ型干扰素的诱导产生,并且它们的血清浓度与反映SLE活跃程度的临床体征和实验室指标有着显著的相关,是诊断狼疮病例疾病活跃程度的非常便利的生物标志物。有研究发现SLE患者的干扰素γ的产生量与SLE的活动性存在显著关联,在SLE患者的恶化过程中,其血清中的干扰素γ量大大增加,这可能与SLE的组织损害有关5]。

1.4白细胞介素(IL)

1.4.1白细胞介素1(IL-1)IL-1是人体重要的炎症介质,在SLE的免疫病理过程中起着一定的作用。有研究认为IL-1在SLE患者中的水平下降,导致IL-1受体兴奋剂(IL-1Ra)/IL-1的比值上升,这可能与SLE的肾脏病变有关。Sturfelt等6]的研究发现低水平IL-1Ra与SLE的肾脏损害存在着一致性,是有肾脏损害的SLE患者的特征之一。SLE患者活动期IL-1Ra的血清浓度升高,无肾脏损害的SLE患者的IL-1Ra水平明显高于有肾脏损害的患者。因此,高浓度血清IL-1Ra是活动期SLE患者的特征,而IL-1Ra的相对缺乏则是SLE发生肾脏损害的一个指标。

1.4.2白细胞介素2(IL-2)在SLE患者体内,IL-2通常是下降的,而其受体(sIL-2R)通常是升高的,并与SLE病情活动相关7]。IL-2可以对免疫球蛋白的分泌发挥明显的抑制作用,它即可以与TGF-β协同刺激Ts细胞,减少抗体的的产生量,也可以单独发挥作用,抑制自身抗体的分泌。但是在SLE的恶化过程中会产生大量的IL-2和干扰素,因此高水平的IL-2可能与

SLE的组织损害存在一定的关系。

1.4.3白细胞介素4(IL-4)研究表明IL-4在SLE患者中的水平明显高于健康对照组,IL-4在SLE的发病过程中有着一定的作用5]。IL-4可能是通过影响Th2细胞来对SLE发挥病理作用,IL-4在Th2细胞的发育过程中起着决定性的作用,并与IgG自身抗体的形成和狼疮性肾炎的形成有一定关系。如果用抗IL-4抗体来治疗SLE患者,则可以在一定程度上预防狼疮性肾炎的发生。

1.4.4白细胞介素6(IL-6)研究发现SLE患者中IL-6的水平显著升高,并且发现IL-6的水平与SLE的活动性呈显著正相关7]。IL-6促进SLE发病的机制在于IL-6能刺激B细胞导致B细胞机能亢进。另外,用抗CD4抗体治疗SLE可以使患者体内的IL-6的水平下降,随后导致自身抗体水平的下降,病情有所缓解,这从反面说明了IL-6在SLE的炎性病程中所起的促进作用。

1.4.5白细胞介素8(IL-8)IL-8对中性粒细胞和T淋巴细胞有强大的趋化作用,在炎症反应中起重要作用。有研究认为IL-8水平的下降与SLE的活动性显著相关,可作为SLE病情活动的参考指标8]。在活动期SLE患者的体内,自发性产生和脂多糖刺激后产生的IL-8的量都显著下降,因此IL-8的下降是SLE患者外周血单个核细胞有缺陷的标志,并可能与SLE的感染倾向有关。另外有肾损害的SLE病人血清中的IL-8明显升高,其原因不明。

1.4.6白细胞介素10(IL-10)IL-10是强有力的B细胞刺激因子。IL-10可以刺激B细胞的增殖和IgG的合成,故IL-10的增多可以造成SLE病人的抗-dsDNA抗体的滴度增高。IL-10与IL-6共同作用B细胞是造成SLE患者B细胞机能亢进的决定性因素,其中IL-10所起的作用可能更大一些。另外IL-10的水平与SLE的活动性呈正相关,IL-10越高则SLE疾病活动指数SLEDAI 评分越高,因此IL-10是衡量SLE的活动性的一个指标9]。

1.4.7白细胞介素12(IL-12)IL-12主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生,可促进Th0细胞向Th1细胞分化,分泌IL-2、IFN-γ;抑制T0细胞向TH2细胞分化和IgE合成。有研究发现SLE 患者血清中IL-12水平低于正常对照组,活动期患者的IL-12水平也比静止期患者低。张红娟等10]研究认为SLE患者外周血单核细胞分泌IL-12水平是降低的。在体外,SLE患者分泌IL-12水平降低是由单核细胞而不是B细胞的分泌能力降低引起的。IL-12水平可作为评价SLE患者病情活动程度的参考指标。

1.4.8白细胞介素13(IL-13)IL-13是一种Th2细胞因子,具有多效性的免疫调节功能,如抑制单核-巨噬细胞产生的炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等,诱导IL-1受体拮抗剂的产生。弓娟琴等11]研究发现IL-13在SLE患者中呈高水平表达,这可能与SLE患者外周血T 细胞高度活化、功能异常有关。

另外,还有SLE患者中IL-14、IL-15和IL-16水平升高,并与疾病活动性相关的报道。细胞因子的分泌和作用是一个非常复杂的网络系统,正常情况下,该网络中的各种细胞因子相互调节、制约,保持了细胞因子网络的平衡。一旦在SLE的发病过程中某一种或几种细胞因子出现异常,平衡即被打破,从而出现病理效应。

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