中药制剂的有效性、安全性及风险控制

中药制剂的有效性、安全性及风险控制

以下文章来源于中国食品药品监管杂志，作者刘素彦梁爱华等

摘要

近年来，学术界和社会上对中药注射剂的有效性和安全性存在一定争议。自1985 年我国实施《新药审批办法》以来，相继出台了《中药注射剂研究的技术要求》《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药注射剂临床使用基本原则》等一系列旨在规范和指导中药注射剂安全性评价以及临床用药的指导原则和技术规范，为提高中药注射剂质量、降低用药风险提供了保障。2020 年，喜炎平注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂被纳入国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，为我国抗击新冠肺炎疫情做出了贡献。本文对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。

关键词

中药注射剂；有效性；安全性；不良反应；风险防控措施

基金项目

国家重大科技专项（2015ZX09501004）；中国中医科学院自选课题 ( ZZ-13-035-10，ZZ10025，ZZ13-YQ-055）；中国中医科学院中药研究所项目（ZXKT19014，ZXKT17060，ZXKT17022）

自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。2018年，国家药监局再次宣布将启动中药注射剂再评价，并制定再评价技术指导原则。虽然再评价工作迄今尚未全面展开，但相关一系列文件的出台和管理措施的推进，提高了中药注射剂企业对中药注射剂质量和安全性的重视程度，促使企业加强质量和安全性相关的基础研究，并加强生产过程中产品风险的控制。然而，由于中药注射剂安全性再评价在管理上以及方法学上的复杂性，目前该项工作仍未取得实质性进展，仍然无法消除人们对中药注射剂有效性和安全性的疑虑。新冠肺炎疫情暴发后，国家卫生健康委、国家中医药管理局联合发布并不断调整《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，推荐喜炎平注射液、血必净注射液、热

毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等用于重型气营两燔证、危重型内闭外脱证。中药注射剂在新冠肺炎患者的治疗中发挥了积极作用，再次引起了人们对中药注射剂的关注。本文收集了一些较高质量的临床试验和中药注射剂上市安全性集中监测数据，结合本课题组在中药注射剂安全性方面的研究工作，对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。

Part1

中药注射剂的有效性

目前已上市中药注射剂品种有130 多种，在临床中被广泛应用于心脑血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病等的治疗[1-3]。检索国内的文献数据库可以发现，关于中药注射剂临床疗效报道的文章很多，但是随机、双盲、对照的临床研究不多；多数是中药注射剂与其他常规治疗结合的临床观察或临床试验，而评价单独应用疗效的临床试验相对较少。本文收集了相对较高质量的多中心（或单中心）、随机、对照、双盲（或单盲）的临床试验数据，这些数据可以为中药注射剂临床疗效提供更为客观的依据（表1）。上述中药注射剂在单独使用或临床辅助治疗时，临床疗效均优于对照组，说明上述中药注射剂疗效确切。与对照组相比，中药注射剂治疗组并未增加不良反应或严重不良事件的发生，且两组不良反应发生率无统计学差异，说明中药注射剂不会产生额外的不良反应。

由于中药注射剂在临床上多应用于急、重症患者，一是很难避免联合用药，二是患者病情发展情况及相应的用药情况比较复杂，使得在临床试验过程中实现随机、双盲、安慰剂对照等试验方法存在一定的难度，因此高质量的临床试验相对较少。但是，从趋势来看，目前中药注射剂高质量临床研究工作正在逐渐增多。除上述中药注射剂外，临床常用品种如参附注射液、醒脑静注射液、谷红注射液等均已开始进行随机双盲对照的临床试验研究[17-19]。另外，基于大样本的随机对照临床试验、系统性评价或荟萃分析的循证医学研究也为中药注射剂的有效性提供了一定的证据。研究显示[20-28]，喜炎平注射液、清开灵注射液、参附注射液（或参麦注射液、参芪扶正注射液）、炎琥宁注射液、醒脑静注射液、艾迪注射液、痰热清注射液、注射用丹参多酚酸分别应用于手足口病、急性缺血性脑卒中、肺心病、社区获得性肺炎、脑梗死及意识障碍、非小细胞肺癌、急性支气管炎、急性脑梗死等疾病的治疗时，辅助常规治疗或与西药联用均表现出了比常规治疗更显著的症状缓解、疗效增强作用。

在抗击新冠肺炎疫情过程中，国家卫生健康委和相关专家在临床疗效的基础上不断调整优化诊疗方案，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第四版）》中首次引入中药注射剂的应用，并在第八版中推荐了喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂，应用于重型（气营两燔证）和危重型（内闭外脱证）新冠肺炎患者的治疗，上述中药注射剂在新冠肺炎的治疗中发挥了重要的作用[29-30]。在此之前，中药注射剂也已被写入多个诊疗方案或诊疗指南，

应用于传染性疾病、冠心病等的治疗（表2）。2018 年，中华中医药学会发布的中医优势病种如风温肺热病（重症肺炎）、登革热、颤病（帕金森叠加综合征）、水肿病（小儿原发性肾病综合征）、病毒性脑炎、卵巢癌、黄疸（淤胆型肝炎）的中医诊疗方案中均推荐了具有同类功效的中成药（包含中药注射剂）的使用，肯定了中药注射剂在临床应用中的有效性。加强中药注射剂的基础研究和系统性临床研究，继续推进中药注射剂的安全性再评价工作，能够为中药注射剂的有效性和安全性提供更多、更有力的证据。

Part2

中药注射剂的安全性

根据2016~2019 年《国家药品不良反应监测年度报告》，药品不良反应/ 事件报告总数逐年增多，其中注射剂总体报告占比较高，约占总不良反应的60% 以上。2016~2019 年中药注射剂引起的不良反应/ 事件占当年药品不良反应报告总数的百分比分别为8.93%、8.79%、7.19% 和5.78%，呈逐年下降趋势。具体到2019 年，全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应/ 事件151.4 万份，其中化学药品占84.9%，中药占12.7%。所有注射剂报告中，化学药品注射剂占86.9%，中药注射剂占9.1%，生物制品占1.6%，其他占2.5%。中药不良反应/ 事件报告中，注射给药占45.5%，口服给药占46.4%，其他途径给药占8.1%[31]。综合来看，中药注射剂引起的不良反应呈逐年减少趋势，说明中药注射剂的安全性得到了不断的提高，这与国