抗糖尿病药DPP_4抑制剂的研究进展及市场情况_张建忠
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of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as antidiabetic agents
ZHANG Jianzhong (Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd.，Shanghai 200020，China)
ABSTRACT Type 2 diabetes is one of the most common chronic diseases. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are a new class of drugs which were proved as an orally active and safe agent and have been used for the treatment of type 2 diabetes．Monotherapy or combination with either metformin or pioglitazone is efficacious, well tolerated, and safe in clinical application. The mechanism, foreign development status, sales and domestic research progress of DPP-4 inhibitors are reviewed.
通用名 地那列汀 (denagliptin) 酒石酸度格列汀 (dutogliptin tartrate)
卡格列汀 (carmegliptin)
瑞格列汀 (retagliptin)
表 2 2 期临床后有进展的 DPP-4 抑制剂情况
项目代号
研发公司
武田
MP-513
田边三菱
BI-1356+BI10773
2007 年 9 月诺华公司的维格列汀片（Galvus）获得 欧盟的批准。Galvus 是同类药物中唯一能与其它降糖药 物广泛联合使用的药物。欧盟批准 Galvus 与最常用的口 服降糖药二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU） 联合使用。诺华公司已向美国 FDA 递交该药品在肾功能 受损患者中耐受性的试验报告，但被驳回。
DPP-4 也称为 CD26[10]，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 属脯氨酰寡肽酶家族中的一员 [11]。它能够特异性地裂解 GLP-1 的 N 端二肽残基 ：Xaa-Pro 或 Xaa-Ala (Xaa 为任 意氨基酸 )，是体内、外主要促使 GLP-1 降解、失活的 关键酶之一。DPP-4 在体内分布广泛，不仅存在于血浆， 还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞、血管的 内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。因此选择性抑
胰岛素依赖型（1 型，即 IDDM）和非胰岛素依赖型（2 型，
近年来，全球糖尿病药物的市场增长势头强劲，这
即 NIDDM），其中 2 型患者占糖尿病病例的 90% 以上。 来自于层出不穷的糖尿病新药物，这些药物具有新的作
目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺 用机制，如胰高血糖素样肽 -1（glucagons-like peptide-1，
勃林格殷格翰
SK 0403
Sanwa Kagaku Kenkyusho
LG 生命科学
勃林格殷格翰
SYR-472 PF-00734200
武田 辉瑞（独家转让给德国 SatRx 制药）[13]
GRC 8200
Glenmark
DA-1229
Dong-A
KRP-104
Kyorin
表 3 2 期临床后停止或无进展报告的 DPP-4 抑制剂情况
酰脲类、D- 苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、α- GLP-1） 类 似 物、 二 肽 基 肽 酶（dipeptidyl peptidase，
葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物） DPP）-IV 抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体 -α、γ
等，这些药物具有良好的疗效，但长期使用时仍存在一 （peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR） 些问题 [2]。即使是新型的噻唑烷二酮类药物也有一些不 双重激动剂。PPAR 双重激动剂不但具有噻唑烷二酮类
制 DPP-4 能提高体内 GLP-1 的浓度，延长其作用时间， 同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长 GLP-1 刺激胰 岛素分泌的持续时间 [2]。
2 国外 DPP-4 抑制剂的上市开发现状
美国默克公司研制的磷酸西格列汀于 2006 年 8 月 8 日被墨西哥卫生部批准 1 次 /d 用药治疗 2 型糖尿病，上 市的商品名为 Januvia，成为治疗 2 型糖尿病的首个在全 球上市的 DPP-4 抑制剂。2006 年 10 月 17 日，美国食品 药品监督管理局（FDA）批准 Januvia 在美国上市。
2009 年 7 月美国 FDA 批准百时美施贵宝公司与阿 斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治疗成人 2 型糖尿病，成为继 Januvia 之后在美国上市的第 2 个（全 球第 3 个）DPP-4 抑制剂。
目前国内外已上市和在研的 DPP-4 抑制剂的研发进 展 [12] 见表 1~ 表 3。
良反应，如由华纳 - 兰伯特公司（后被辉瑞公司兼并） 药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还可改善脂质代谢
和日本三共公司（现与日本第一制药公司合并为第一三 过程，然而由于该类药物可能出现肾毒性或致癌的不
共公司）研制的首个该类药物曲格列酮（Rezulin）上市 良反应，目前由默克公司研制的首个代表药物莫格他唑
日本
2011 年 5 月 暂未上市
2 日，美国
备注
上市的还有西格列 汀 + 二甲双胍、西 格列汀 + 辛伐他汀 的复方制剂 维格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
沙格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
阿格列汀 + 吡格列 酮复方制剂已上市
日本田边三菱制药公司（田边三菱）与日本第一三 共公司（第一三共）于 2012 年 3 月 6 日发布消息称，双
2011 年 8 月，日本兴和制药公司与日本三和化学 研 究 所（Sanwa Kagaku Kenkyusho） 签 署 许 可 协 议， 获 得 了 该 研 究 所 研 制 的 糖 尿 病 治 疗 新 药“SK-0403” （anagliptin）在中国大陆和台湾的独家开发、生产和销售 权 。 [16]
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
55
·药物研发·
床结果 [6-8] 显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未 发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体 重增加和低血糖等不良反应，因此有关 DPP-4 抑制剂研 究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就 DPP-4 抑制 剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行 综述。
少等特点，近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点之一。本文就其作用机制、国外上市开发现状、国外销售情况及
国内研究开发进展等进行综述。
关键词 二肽基肽酶 -4 抑制剂 2 型糖尿病
中图分类号 ：R977.15
文献标识码 ：C
文章编号 ：1006-1533(2013)07-0055-05
Recent progress in research and market
江苏恒瑞医药公司
临床阶段 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2
研发状态 预登记 预登记 进行中 进行中 进行中 进行中 进行中 完成 进行中 进行中 进行中
临床阶段 3 3 2 2 2 2 2 2 2
研发状态 停止 停止 无进展 停止 停止 无进展 停止 停止 无进展
订了合同。田边三菱已于 2011 年 8 月申请了特力列汀在 日本的制造销售许可，它和第一三共将以 1 品牌 2 渠道 的方式来共同销售特力列汀 [15]。特力列汀具有独特的临 床治疗特点，得益于它的独特代谢行为，肾功能不全患 者服用特力列汀不需要调整剂量，有望成为第 6 个上市 的该类品种。而目前国际上市的其他 DPP-4 抑制剂对于 肾功能不全者需调整剂量。考虑到糖尿病性肾病是糖尿 病的主要并发症之一，该特点具有明显临床价值。
·药物研发·
抗糖尿病药DPP-4抑制剂的研究进展及市场情况
张建忠 （上海医药集团股份有限公司 上海 200020）
摘 要 2 型糖尿病是最常见的慢性病之一。二肽基肽酶 -4(DPP-4) 抑制剂是治疗 2 型糖尿病的新药，临床研究表明，
DPP-4 单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，具有治疗效果显著、服用安全，耐受性好，不良反应
通用名（英文名） 商品名
磷酸西格列汀 (sitagliptin phosphate)
捷诺维 (Januvia)
维格列汀 (vildagliptin)
佳维乐 （Galvus）
沙格列汀 (saxagliptin)
安立泽 （Onglyza）
苯甲酸阿格列汀 (alogliptin benzoate) 利格列汀 (linagliptin)
方已就田边三菱正在日本国内开发的口服 2 型糖尿病治 疗药 ——DPP-4 抑制剂特力列汀战略性销售合作事宜签
56
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
·药物研发·
通用名 阿格列汀 + 二甲双胍 特力列汀 (teneligliptin) 利格列汀 +empagliflozin 阿那列汀 (anagliptin) 格米列汀 (gemigliptin) 利格列汀 + 吡格列酮 曲拉列汀 (trelagliptin) 美罗列汀 (melogliptin)
Nesina Ondero
表 1 国内外已上市的 DPP-4 抑制剂（片剂）概况
首次上市时 规格（mg） 原研发公司 上市前代号
间与国家
25、50、 默克
MK-0431
2006 年 6 月
100
1 日，墨西
哥
中国上市 状况
2009 年 9 月 29 日获 批进口
50
2.5、5
6.25、 12.5、25 5
诺华
百时美施 贵宝和 阿斯利康 武田
勃林格殷格 翰和礼来
LAF-237 BMS-477118 SYR-322 BI-1356
2007 年 9 月 2011 年 8
26 日，欧盟 月 15 日获
批进口
2009 年 7 月 2011 年 5
31 日，美国、 月 5 日被
欧盟
批准进口
2010 年 6 月， 暂未上市
1 DPP-4 抑制剂的药理作用机制
目前已经证实 GLP-1 是在小肠和大肠黏膜 L 细胞 中分泌的胰高血糖素原肽 [9]，是肠促胰岛素家族中的一 种肽类激素，它呈葡萄糖依赖性作用于胰岛 β 细胞上 的 GLP-1 受体，具有促进胰岛素基因的转录、增加胰岛 素的合成和分泌及生长激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、 增加 β 细胞数量等作用。GLP-1 能抑制餐后胃排空、抑 制食欲及促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成等，从而 起到降低血糖，减少摄入及减轻体重的作用。
KEY WORDS dipeptidyl peptidase-4; inhibitors; type 2 diabetes
ຫໍສະໝຸດ Baidu
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对 胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合 性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿 [1]。糖尿病可分为
最终欧盟停止该药品上市许可而被迫撤出了欧洲市场， 且在美国也被加 “ 黑框 ” 列入严格限制使用药物 [4]，销 售额急剧下降。
项目代号
研发公司
GSK-823093
葛兰素史克
PHX-1149
Phenomix Corp
NVP-DPP728
诺华
P32/P98 PSN-9301
Probiodrug AG OSI 制药（现被 Astellas 收购）[14]
Ro-0730699
罗氏
R-1579
罗氏 & 中外制药
TA-6666
田边三菱
后因存在严重肝毒性而被迫退出市场 [3] ；葛兰素史克公 （muraglitazar）被美国 FDA 要求提交更多的安全性数据。
司研制的噻唑烷二酮类第二个上市药物文迪雅（罗格列
DPP-4 是治疗 2 型糖尿病的新靶点，它是体内、外
酮）在 2006 年全球销售额超过 30 亿美元达顶峰后，在 主要促使 GLP-1 降解、失活的关键酶之一。目前医学上 2007 年 5 月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病风险， 已经证实 DPP-4 抑制剂是一种新型的抗糖尿病药 [5]，临
ZHANG Jianzhong (Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd.，Shanghai 200020，China)
ABSTRACT Type 2 diabetes is one of the most common chronic diseases. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are a new class of drugs which were proved as an orally active and safe agent and have been used for the treatment of type 2 diabetes．Monotherapy or combination with either metformin or pioglitazone is efficacious, well tolerated, and safe in clinical application. The mechanism, foreign development status, sales and domestic research progress of DPP-4 inhibitors are reviewed.
通用名 地那列汀 (denagliptin) 酒石酸度格列汀 (dutogliptin tartrate)
卡格列汀 (carmegliptin)
瑞格列汀 (retagliptin)
表 2 2 期临床后有进展的 DPP-4 抑制剂情况
项目代号
研发公司
武田
MP-513
田边三菱
BI-1356+BI10773
2007 年 9 月诺华公司的维格列汀片（Galvus）获得 欧盟的批准。Galvus 是同类药物中唯一能与其它降糖药 物广泛联合使用的药物。欧盟批准 Galvus 与最常用的口 服降糖药二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU） 联合使用。诺华公司已向美国 FDA 递交该药品在肾功能 受损患者中耐受性的试验报告，但被驳回。
DPP-4 也称为 CD26[10]，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 属脯氨酰寡肽酶家族中的一员 [11]。它能够特异性地裂解 GLP-1 的 N 端二肽残基 ：Xaa-Pro 或 Xaa-Ala (Xaa 为任 意氨基酸 )，是体内、外主要促使 GLP-1 降解、失活的 关键酶之一。DPP-4 在体内分布广泛，不仅存在于血浆， 还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞、血管的 内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。因此选择性抑
胰岛素依赖型（1 型，即 IDDM）和非胰岛素依赖型（2 型，
近年来，全球糖尿病药物的市场增长势头强劲，这
即 NIDDM），其中 2 型患者占糖尿病病例的 90% 以上。 来自于层出不穷的糖尿病新药物，这些药物具有新的作
目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺 用机制，如胰高血糖素样肽 -1（glucagons-like peptide-1，
勃林格殷格翰
SK 0403
Sanwa Kagaku Kenkyusho
LG 生命科学
勃林格殷格翰
SYR-472 PF-00734200
武田 辉瑞（独家转让给德国 SatRx 制药）[13]
GRC 8200
Glenmark
DA-1229
Dong-A
KRP-104
Kyorin
表 3 2 期临床后停止或无进展报告的 DPP-4 抑制剂情况
酰脲类、D- 苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、α- GLP-1） 类 似 物、 二 肽 基 肽 酶（dipeptidyl peptidase，
葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类药物） DPP）-IV 抑制剂和过氧化物酶体增殖物活化受体 -α、γ
等，这些药物具有良好的疗效，但长期使用时仍存在一 （peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR） 些问题 [2]。即使是新型的噻唑烷二酮类药物也有一些不 双重激动剂。PPAR 双重激动剂不但具有噻唑烷二酮类
制 DPP-4 能提高体内 GLP-1 的浓度，延长其作用时间， 同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长 GLP-1 刺激胰 岛素分泌的持续时间 [2]。
2 国外 DPP-4 抑制剂的上市开发现状
美国默克公司研制的磷酸西格列汀于 2006 年 8 月 8 日被墨西哥卫生部批准 1 次 /d 用药治疗 2 型糖尿病，上 市的商品名为 Januvia，成为治疗 2 型糖尿病的首个在全 球上市的 DPP-4 抑制剂。2006 年 10 月 17 日，美国食品 药品监督管理局（FDA）批准 Januvia 在美国上市。
2009 年 7 月美国 FDA 批准百时美施贵宝公司与阿 斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治疗成人 2 型糖尿病，成为继 Januvia 之后在美国上市的第 2 个（全 球第 3 个）DPP-4 抑制剂。
目前国内外已上市和在研的 DPP-4 抑制剂的研发进 展 [12] 见表 1~ 表 3。
良反应，如由华纳 - 兰伯特公司（后被辉瑞公司兼并） 药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还可改善脂质代谢
和日本三共公司（现与日本第一制药公司合并为第一三 过程，然而由于该类药物可能出现肾毒性或致癌的不
共公司）研制的首个该类药物曲格列酮（Rezulin）上市 良反应，目前由默克公司研制的首个代表药物莫格他唑
日本
2011 年 5 月 暂未上市
2 日，美国
备注
上市的还有西格列 汀 + 二甲双胍、西 格列汀 + 辛伐他汀 的复方制剂 维格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
沙格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
阿格列汀 + 吡格列 酮复方制剂已上市
日本田边三菱制药公司（田边三菱）与日本第一三 共公司（第一三共）于 2012 年 3 月 6 日发布消息称，双
2011 年 8 月，日本兴和制药公司与日本三和化学 研 究 所（Sanwa Kagaku Kenkyusho） 签 署 许 可 协 议， 获 得 了 该 研 究 所 研 制 的 糖 尿 病 治 疗 新 药“SK-0403” （anagliptin）在中国大陆和台湾的独家开发、生产和销售 权 。 [16]
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
55
·药物研发·
床结果 [6-8] 显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未 发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体 重增加和低血糖等不良反应，因此有关 DPP-4 抑制剂研 究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就 DPP-4 抑制 剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行 综述。
少等特点，近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点之一。本文就其作用机制、国外上市开发现状、国外销售情况及
国内研究开发进展等进行综述。
关键词 二肽基肽酶 -4 抑制剂 2 型糖尿病
中图分类号 ：R977.15
文献标识码 ：C
文章编号 ：1006-1533(2013)07-0055-05
Recent progress in research and market
江苏恒瑞医药公司
临床阶段 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2
研发状态 预登记 预登记 进行中 进行中 进行中 进行中 进行中 完成 进行中 进行中 进行中
临床阶段 3 3 2 2 2 2 2 2 2
研发状态 停止 停止 无进展 停止 停止 无进展 停止 停止 无进展
订了合同。田边三菱已于 2011 年 8 月申请了特力列汀在 日本的制造销售许可，它和第一三共将以 1 品牌 2 渠道 的方式来共同销售特力列汀 [15]。特力列汀具有独特的临 床治疗特点，得益于它的独特代谢行为，肾功能不全患 者服用特力列汀不需要调整剂量，有望成为第 6 个上市 的该类品种。而目前国际上市的其他 DPP-4 抑制剂对于 肾功能不全者需调整剂量。考虑到糖尿病性肾病是糖尿 病的主要并发症之一，该特点具有明显临床价值。
·药物研发·
抗糖尿病药DPP-4抑制剂的研究进展及市场情况
张建忠 （上海医药集团股份有限公司 上海 200020）
摘 要 2 型糖尿病是最常见的慢性病之一。二肽基肽酶 -4(DPP-4) 抑制剂是治疗 2 型糖尿病的新药，临床研究表明，
DPP-4 单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，具有治疗效果显著、服用安全，耐受性好，不良反应
通用名（英文名） 商品名
磷酸西格列汀 (sitagliptin phosphate)
捷诺维 (Januvia)
维格列汀 (vildagliptin)
佳维乐 （Galvus）
沙格列汀 (saxagliptin)
安立泽 （Onglyza）
苯甲酸阿格列汀 (alogliptin benzoate) 利格列汀 (linagliptin)
方已就田边三菱正在日本国内开发的口服 2 型糖尿病治 疗药 ——DPP-4 抑制剂特力列汀战略性销售合作事宜签
56
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
·药物研发·
通用名 阿格列汀 + 二甲双胍 特力列汀 (teneligliptin) 利格列汀 +empagliflozin 阿那列汀 (anagliptin) 格米列汀 (gemigliptin) 利格列汀 + 吡格列酮 曲拉列汀 (trelagliptin) 美罗列汀 (melogliptin)
Nesina Ondero
表 1 国内外已上市的 DPP-4 抑制剂（片剂）概况
首次上市时 规格（mg） 原研发公司 上市前代号
间与国家
25、50、 默克
MK-0431
2006 年 6 月
100
1 日，墨西
哥
中国上市 状况
2009 年 9 月 29 日获 批进口
50
2.5、5
6.25、 12.5、25 5
诺华
百时美施 贵宝和 阿斯利康 武田
勃林格殷格 翰和礼来
LAF-237 BMS-477118 SYR-322 BI-1356
2007 年 9 月 2011 年 8
26 日，欧盟 月 15 日获
批进口
2009 年 7 月 2011 年 5
31 日，美国、 月 5 日被
欧盟
批准进口
2010 年 6 月， 暂未上市
1 DPP-4 抑制剂的药理作用机制
目前已经证实 GLP-1 是在小肠和大肠黏膜 L 细胞 中分泌的胰高血糖素原肽 [9]，是肠促胰岛素家族中的一 种肽类激素，它呈葡萄糖依赖性作用于胰岛 β 细胞上 的 GLP-1 受体，具有促进胰岛素基因的转录、增加胰岛 素的合成和分泌及生长激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、 增加 β 细胞数量等作用。GLP-1 能抑制餐后胃排空、抑 制食欲及促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成等，从而 起到降低血糖，减少摄入及减轻体重的作用。
KEY WORDS dipeptidyl peptidase-4; inhibitors; type 2 diabetes
ຫໍສະໝຸດ Baidu
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对 胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合 性疾病，其主要特点是高血糖及糖尿 [1]。糖尿病可分为
最终欧盟停止该药品上市许可而被迫撤出了欧洲市场， 且在美国也被加 “ 黑框 ” 列入严格限制使用药物 [4]，销 售额急剧下降。
项目代号
研发公司
GSK-823093
葛兰素史克
PHX-1149
Phenomix Corp
NVP-DPP728
诺华
P32/P98 PSN-9301
Probiodrug AG OSI 制药（现被 Astellas 收购）[14]
Ro-0730699
罗氏
R-1579
罗氏 & 中外制药
TA-6666
田边三菱
后因存在严重肝毒性而被迫退出市场 [3] ；葛兰素史克公 （muraglitazar）被美国 FDA 要求提交更多的安全性数据。
司研制的噻唑烷二酮类第二个上市药物文迪雅（罗格列
DPP-4 是治疗 2 型糖尿病的新靶点，它是体内、外
酮）在 2006 年全球销售额超过 30 亿美元达顶峰后，在 主要促使 GLP-1 降解、失活的关键酶之一。目前医学上 2007 年 5 月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病风险， 已经证实 DPP-4 抑制剂是一种新型的抗糖尿病药 [5]，临