(优选)药物基因组学与临床用药

• 杂合子（heterozygote）
复杂性
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/16, 2001
48 pages
2/15, 2001
62 pages
“The Sequence of the Human Genome” “Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
• 基因（gene）
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
• 等位基因(allele)
一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。
• 表型(phenotype)
药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特 征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
• 基因型(genotype)
与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传 特征。
力异常所致
•1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展
1990年10月美国正式启动人类基因组计划
(Human Genome Project， HGP)
大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于
X染色体上的隐性基因。
• 男性发病率高于女性。 • G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。
➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
2020/8/17
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医生开写处方时, 必须考虑
不同病人清除药物的固有能力是不同的
❖ 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗
浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药
❖ 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应wk.baidu.com可
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由 DNA或RNA所组成。
表型分型
通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。
药理学分支提出来
• Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决
定的酶缺损而引起的
• Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetcis）
”这一名词
遗传药理学的里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定 美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic variance）
是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病 按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传 性强。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性连锁(X连锁)显性遗传 • 性连锁(X连锁)隐性遗传
常染色体显性遗传
Treat with conventional drug or dose
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯 氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。
➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺 和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。
能需要较低的剂量和较少的给药次数
❖ 对于安全范围较窄的药物尤其重要
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
• 变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
等属于常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
（优选）药物基因组学与临床用药
Potential of Pharmacogenomics
All patients with same diagnosis
2
1 Non-responders
and toxic responders
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity