子宫内膜癌的新分类
一种实用的子宫内膜癌分子分型
第50卷第2期第266页2021年4月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .266A pr . 2021余 露,女,1990年生,住院医师,E -m a i l :369389072@q q .c o m ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :q i o n g r o n gc h e n @y e a h .n e t 一种实用的子宫内膜癌分子分型余 露1, 董钰婷2, 陈琼荣1ә1武汉大学中南医院病理科/武汉大学病理中心,武汉 4300712华中科技大学同济医学院基础医学院生理学系,武汉 430030摘要: 子宫内膜癌是一类异质性显著的常见恶性肿瘤,识别其分子生物学特征能更有针对性地治疗患者,改善患者预后㊂该文综述子宫内膜癌最经典的3种分类系统:B o k h m a n 二分法㊁癌症基因组图谱分子分类法,以及子宫内膜癌前瞻性分子危险分类法(P r o a c t i v e M o l e c u l a rR i s kC l a s s i f i e r f o rE n d o m e t r i a lC a n c e r ,P r o M i s E )㊂其中,P r o M i s E 分类系统将子宫内膜癌分成4个亚组:错配修复缺失亚组㊁D N A 聚合酶-ɛ核酸外切酶突变亚组㊁p 53突变型亚组和p 53野生型亚组㊂P r o M i s E 分子分类法适用于小活检和石蜡包埋组织,我国三甲医院能实施这种分子分类,该分类法的广泛应用将极大提高我国子宫内膜癌的精准诊治水平㊂关键词:子宫内膜癌; 分子分型; 错配修复; D N A 聚合酶-ɛ基因; p 53中图分类号:R 737.33 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.024AP r a c t i c a lM o l e c u l a r -b a s e dC l a s s i f i c a t i o n f o rE n d o m e t r i a l C a n c e r sY uL u 1,D o n g Y u t i n g 2,C h e nQ i o n g r o n g1ә1D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ,Z h o n g n a nH o s p i t a l o f W u h a nU n i v e r s i t y &W u h a nU n i v e r s i t y C e n t e r f o rP a t h o l o g y ,W u h a n430071,C h i n a 2D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y ,S c h o o l o f B a s i cM e d i c i n e ,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o fS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,Wu h a n430030,C h i n a A b s t r a c t E n d o m e t r i a l c a n c e r s ,a g r o u p o f c o n s p i c u o u s h e t e r o g e n e o u s m a l i g n a n t t u m o r s ,o c c u r r e d c o m m o n l y in w o m e n .H o wt od i s t i n g u i s h t h em o l e c u l a r f e a t u r e s a n d p e r s o n a l i z e t h e p a t i e n t sw i t hs u i t a b l e t r e a t m e n t i s a nu r g e n tm i s s i o n f o r o u r p a t h o l o g i s t s a n do n c o l o g i s t sn o w a d a ys .W e r e v i e w e d t h e p u b l i s h e d a r t i c l e s a s s o c i a t e dw i t h e n d o m e t r i a l c a n c e r s a n dm o l e c u -l a r c l a s s i f i c a t i o n ,a n d a n a l y z e d t h e p r o g r e s s a n d a d v a n t a ge s of d i f f e r e n t c l a s s i f i c a t i o n s .T h e r e a r e t h r e e c l a s s i c d i f f e r e n t c l a s s i f i c a -t i o n s :B o k h m a n sb i n a r y cl a s s i f i c a t i o n s ,T h eC a n c e rG e n o m eA t l a s (T C G A )-b a s e dm o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n s a n dP r o a c t i v eM o l e c -u l a rR i s kC l a s s i f i e r f o r E n d o m e t r i a l C a n c e r (P r o M i s E ).P r o M i s E i n c l u d e s f o u r s u b g r o u p s :m i s m a t c h r e p a i r -d e f i c i e n t ,p o l y m e r a s e -E p s i l o ne x o n u c l e a s e d o m a i nm u t a t i o n s ,p 53m u t a t i o n s a n d p 53w i l d t y p e .P r o M i s E i s a p r a c t i c a l c l a s s i f i c a t i o n s ys t e m w h i c hu s e s t h e f o r m a l i n -f i x e d a n d p a r a f f i n e m b e d d i n g t i s s u e s f r o mb i o p s y .T h eP r o M i s Es y s t e mc a nb e c a r r i e d o u t a t o u r p a t h o l o gi c a l l a b o -r a t o r y o fT e r t i a r y G r a d eA H o s p i t a l s ,w h i c hw i l l i m p r o v e t h e p r e c i s i o nm e d i c i n e f o r d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t .K e y wo r d s e n d o m e t r i a l c a n c e r s ; m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n ; m i s m a t c h r e p a i r ; P O L E ; p 53 子宫内膜癌(e n d o m e t r i a l c a n c e r ,E C )是全球女性常见的恶性肿瘤,近年来在我国女性中发病率有上升趋势㊂E C 是一类异质性显著的恶性肿瘤,大部分患者预后较好,但有少部分患者即使早期发现也预后不佳㊂因此,如何准确识别E C 的分子生物学特征并针对性处理具有重要的临床意义㊂本文将选取最经典的3种E C 分类体系,从最初的B o k h -m a n 二分类法,到癌症基因组图谱(T h eC a n c e rG e -n o m eA t l a s ,T C G A )分子分型,再到基于T C G A 而实用性更强的子宫内膜癌前瞻性分子危险分类法(P r o a c t i v e M o l e c u l a rR i s k C l a s s i f i e rf o rE n d o m e -t r i a l C a n c e r ,P r o M i s E )作简要综述,以期妇科肿瘤相关医务工作者了解并逐步实施P r o M i s E 分子分类,更好地为我国E C 患者提供精准的诊治服务㊂1 B o k h m a n 分类B o k h m a n 等[1]早在1983年就基于E C 的临床病理特征㊁新陈代谢和激素水平将其分为Ⅰ型和Ⅱ型(表1)㊂Ⅰ型E C 与雌激素过量㊁肥胖㊁激素受体阳性有关;Ⅱ型E C 在老年非肥胖妇女中更为常见,其发病与新陈代谢和激素水平关系不大㊂组织形态学上,Ⅰ型E C 大部分为预后较好的低级别子宫内膜样癌[2-3],而Ⅱ型E C 常常在萎缩的子宫内膜基础上发生,组织学类型多为高侵袭性的浆液性癌和透明细胞癌,预后通常较差㊂这二型E C 的治疗方案㊁预后均不同㊂随后的分子研究也揭示二者有着不同的分子机制:Ⅰ型子宫内膜样癌中P T E N㊁K R A S㊁C T N N B1㊁P I K3C A及MM R等基因常有突变[4-5];尽管W n t/β-c a t e n i n信号通路在子宫内膜样癌及浆液性癌中均可出现异常,但C T N N B1异常更多出现在Ⅰ型子宫内膜样癌中[6];T P53突变及H E R2扩增常见于Ⅱ型E C中,在高达90%左右的浆液性癌中可见T P53突变[7]㊂实践证明,B o k h m a n二分法能有效将E C分为不同预后和治疗方案的两组,并为此后的众多分子学研究提供了分类基础㊂然而,E C作为一个异质性明显的肿瘤,B o k h m a n二分法似乎过于简单,不能够完全体现E C的真实生物学特性,比如,高级别的子宫内膜样癌与浆液性癌在B o k h m a n二分法中分属于不同的两类,但实际上,它们有着众多相似的临床和分子病理特征[8]㊂此外,约20%的浆液性癌在临床行为上也与Ⅰ型子宫内膜样癌类似,侵袭能力并不强[9]㊂越来越多的分子研究表明,尽管Ⅰ型和Ⅱ型E C在分子突变上各有其特点,但有一些突变同时存在于子宫内膜样癌和浆液性癌中,例如,Ⅱ型浆液性癌中的T P53突变也可见于约10%的子宫内膜样癌中[7,10]㊂另外,多见于Ⅰ型E C中的P T E N缺失在浆液性癌中也扮演着重要的角色㊂更令人担忧的是,不同病理学家对E C组织学类型和分级的诊断可重复性并不高,特别是在高级别肿瘤中这种不一致性甚至达到28%左右[11-12]㊂因此,临床迫切需要更为精准的E C分子分类体系㊂表1 B o k h m a n二分法Ⅰ型㊁Ⅱ型子宫内膜癌的临床病理特征T a b l e1 T h e c l i n i c o p a t h o l o g i c f e a t u r e s o f t y p eⅠa n dⅡe n d o m e t r i a l c a n c e r o f B o k h m a n s d i c h o t o m y 特性Ⅰ型Ⅱ型主要组织学类型子宫内膜样癌浆液性癌㊁透明细胞癌背景子宫内膜状态增生萎缩临床进程进展较慢进展迅速血清雌激素水平升高一般不升高对激素治疗的敏感性+一般为-转移率较低较高肌层浸润通常浸润子宫肌层<1/2通常浸润子宫肌层>1/2 E R/P R一般为+一般为-P16<50%的肿瘤局灶+弥漫强阳分级G1~G2G3F IG O分期Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳ预后较好不佳主要分子改变P T E N㊁K R A S㊁C T N N B1㊁P I K3C A及MM R突变T P53突变及H E R2扩增2T C G A分子分型2013年,T C G A通过对373例E C(其中子宫内膜样癌307例,浆液性癌53例,子宫内膜样癌㊁浆液性癌混合型13例)全外显子区域进行二代测序,评估其基因组学㊁转录组学㊁蛋白组学㊁基因拷贝数㊁基因甲基化状态及基因表达谱的特征[13],首次将E C 分为4种不同的分子亚型(表2):D N A聚合酶-ɛ(D N A p o l y m e r a s ee p s i l o n,P O L E)超突变型㊁高突变型/微卫星不稳定型㊁低拷贝数/微卫星稳定型及高拷贝数/浆液样型㊂以下分述这4型E C的特征㊂2.1P O L E超突变型该型E C以体细胞极高的突变率为特征(232ˑ10-6/M b),其平均突变负荷是后文叙述的高突变型的10倍㊁低拷贝数型的100倍[13]㊂P O L E编码聚合酶-ɛ键的中央催化亚基,该聚合酶参与D N A损伤修复[14],因此P O L E基因突变可导致体细胞突变频率明显升高㊂此外,这型E C还发现P T E N㊁P I K3R1㊁P I K3C A和K R A S等190种显著突变基因,尤其是发现94.1%的这类E C组织中可检测到P T E N基因突变㊂T C G A研究数据表明,6.4%低级别和17.4%高级别子宫内膜样癌属于P O L E超突变型,该型没有浆液性癌和混合型子宫内膜癌㊂与其他亚型E C比较,本型患者有着相对较长的疾病无进展生存期,是预后最好的一类E C[15]㊂2.2高突变型/微卫星不稳定型该型E C以高频突变为特征(18ˑ10-6/M b),同时伴有体细胞低拷贝数改变,主要由D N A错配修复(m i s m a t c h r e p a i r,MM R)蛋白缺失引起的微卫星不稳定[13]㊂临床常规检测的4种MM R蛋白包括:M L H1㊁M S H2㊁M S H6㊁P M S2㊂MM R蛋白缺失最常见于M L H1基因启动子甲基化引起的M L H1表达缺失㊂T C G A数据显示,28.6%的低级别和54.3%的高级别子宫内膜样癌属于此型㊂此外,这型E C中还发现21个显著突变基因,包括之前从未被报道与E C致癌相关的11种基因(A R I D5B,C S-D E1,C T C F,G I G Y F2,H I S T1H2B D,L I M C H1, M I R1277,N K A P,R B M X,T N F A I P6,Z F H X3),以㊃762㊃余露等.一种实用的子宫内膜癌分子分型及与E C致癌相关的一些基因(P T E N,P I K3C A, P I K3R1,C T N N B1,K R A S,A R I D1A)㊂该型E C中P T E N突变率最高,其中P T E N-P I K3C A轴突变最常见,此外在大约35%的这型E C中可检测到K R A S突变㊂相较于微卫星稳定亚型E C,本型C T-N N B1的突变率略低(突变率20%左右)㊂更有趣的是,本型还观察到R P L22基因的缺失移码突变,这是本型E C的特征性突变[16]㊂表2 T C G A分子分型各型子宫内膜癌的分子病理特征T a b l e2 T h em o l e c u l a r p a t h o l o g i c f e a t u r e s o f e a c h t y p e e n d o m e t r i a l c a n c e r o fT C G A m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o n 特性P O L E超突变型高突变型/微卫星不稳定型低拷贝数/微卫星稳定型高拷贝数/浆液样型突变率(ˑ10-6/M b)232182.92.3组织学类型主要为子宫内膜样癌主要为子宫内膜样癌主要为子宫内膜样癌主要为浆液性癌分级G1~G3G1~G3主要为G1~G2G3预后最佳居中居中不佳显著分子改变P O L E(100.0%)P T E N(87.7%)P T E N(76.7%)T P53(91.7%) P T E N(94.1%)P I K3C A(53.8%)P I K3C A(53.3%)P I K3C A(46.7%)MU C16(94.1%)P I K3R1(41.5%)C T N N B1(52.2%)F B XW7(21.7%)R G D P13(94.1%)A R I D1A(36.9%)A R I D1A(42.2%)P P P2R1A(21.7%)P I K3C A(71.0%)R P L22(36.9%)P I K3R1(33.3%)P I K3R1(13.3%)P I K3R1(65.0%)K R A S(35.4%)C T C F(21.1%)C H D4(13.3%)K R A S(53.0%)Z F H X3(30.8%)K R A S(15.6%)P T E N(10.0%)A R I D1A(76.0%)A R I D5B(23.1%)F G F R2(13.3%)G P R112(94.1%)C T N N B1(20.0%)C C N B3(94.1%)F G F R2(13.8%)S L I T R K3(94.1%)D N A H5(94.1%)A P O B(94.1%)L AMA2(94.1%)N B E A(94.1%)2.3低拷贝数/微卫星稳定型该型以低频突变为特征(2.9ˑ10-6/M b),主要由微卫星稳定的E C组成[13]㊂T C G A数据表明, 60%的低级别及8.7%的高级别子宫内膜样癌属于这型,25%的混合型及2.3%的浆液性癌也属于该型㊂T C G A确认了该型中16种显著突变基因,包括之前从未被报道与E C致癌相关的7种基因(C S M D3,C T C F,B C O R,S O X17,M E C OM,M E T-T L14,S G K1),以及常见已知与E C致癌相关的9种基因(P T E N,P I K3C A,P I K3R1,A R I D1A,C T-N N B1,S P O P,C H D4,K R A S,F G F R3)㊂本型中, C T N N B1突变相当常见(突变率约52%),该突变可引起W n t/β-c a t e n i n通路调节异常㊂此外,在90%以上的本型E C中出现P I3K通路异常,而K R A S 突变率低(仅有16%的该型E C组织存在K R A S基因突变)[2]㊂2.4高拷贝数/浆液样型该型E C以低突变率(2.3ˑ10-6/M b)和高频的拷贝数改变为特征[13]㊂组织学类型上,本型主要由浆液性E C组成,还有1/4的高级别子宫内膜样癌属于此型㊂该型E C以T P53突变最为常见(突变率91.7%),亦有73%的浆液性E C患者P I K3C A-P I K3R1-P T E N信号通路出现异常,然而P T E N突变在该型E C患者中并不是常见事件㊂同样的,K R A S突变仅在不足10%的该型E C患者中出现㊂这型E C患者预后最差㊂但令人欣慰的是, 25%该型E C标本中还发现有E R B B2基因的扩增,这也可以指导临床对这类患者开展H E R2分子检测和赫赛汀的靶向治疗㊂2.5T C G A分子分型的利与弊T C G A分子分型提供了一种与患者预后及临床治疗更紧密相关的精准分子分类体系[13]㊂原来组织学诊断为浆液性癌的病例,分子检测发现高突变率㊁K R A S突变㊁T P53野生型,此时再复阅病理切片,却发现是高级别子宫内膜样癌㊂因此,综合分析分子检测结果和组织学形态,可以解决病理医师之间对高级别子宫内膜样癌和浆液性癌诊断一致性较低的问题㊂然而,由于分子测序经济成本高㊁耗时长以及仅适用于新鲜组织等原因使T C G A分子分型在临床实践中不易推广运用㊂另外由于其不适用于活检/刮宫等标本,使得该分类法无法在术前精准指导患者的治疗㊂此外,子宫内膜透明细胞癌㊁未分化癌㊁去分化癌和癌肉瘤等也没有包括在T C G A分子分型中,这也是有待完善之处㊂㊃862㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期3 P r o M i s E 分类系统P r o M i s E 分类系统[17-22]既保留了T C G A 分子分类的精准性,又克服其不足(不适用于小活检和石蜡包埋组织),将E C 分成4个亚组(表3):错配修复缺失(m i s m a t c hr e pa i r -d e f i c i e n t ,MM R -D )亚组,聚合酶-ɛ核酸外切酶突变(p o l y m e r a s e -E ps i l o ne x o -n u c l e a s e d o m a i nm u t a t i o n s ,P O L EE D M )亚组㊁p 53突变型(p 53a b n o r m a l ,p 53a b n )亚组和p 53野生型(p 53w i l d t y p e ,p53w t )亚组,它们分别与T C G A 的高突变型/微卫星不稳定性型㊁P O L E 超突变型㊁高拷贝数/浆液样型和低拷贝数/微卫星稳定型相似,但并不完全相同㊂3.1 MM R -D 亚组本组E C 行免疫组织化学检测M L H 1㊁M S H 2㊁M S H 6㊁P M S 2蛋白表达显示单个或多个MM R 蛋白有缺失[17-19]㊂临床病理特征上,该组E C 常伴子宫肌层浸润和脉管累犯,脉管累犯比例可与p 53a b n 亚组相当,远高于P O L EE D M 或p 53w t 亚组㊂这类患者MMR 蛋白缺失多见于以下两种情况:①因M L H 1基因启动子发生超甲基化引起的散发性E C ,免疫组化检测表现为M L H 1和P M S 2这一对蛋白完全缺失;②因MM R 基因胚系突变引起的L yn c h 综合征患者,免疫组化检测表现为M S H 6和M S H 2蛋白完全缺失,少数情况也可表现为P M S 2或M S H 6单独缺失㊂表3 P r o M i s E 分类系统T a b l e 3 P r o M i s Ec l a s s i f i c a t i o n s ys t e m 特点MM R -D 亚组P O L EE D M 亚组p53a b n 亚组p53w t 亚组对应T C G A 高突变型/微卫星不稳定型P O L E 超突变型高拷贝数/浆液样型低拷贝数/微卫星稳定型检测方法免疫组化检测MM R 蛋白表达测序P O L E 基因第9-14号外显子区域免疫组化检测p 53蛋白表达免疫组化㊁测序显示无任何其他亚组特征性改变预后第3最佳最差第2L yn c h 综合征是一种由MM R 基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病,女性发生E C 的概率为60%[23],是L y n c h 综合征患者肠外最常见的恶性肿瘤[24],患者多小于60岁,好发于子宫下段,肿瘤间质见较多淋巴细胞反应并常伴肿瘤异质性,肿瘤更易发生深肌层浸润[25]㊂为减低发病风险,对已完成生育且携带MM R 基因胚系突变的女性,可以考虑行子宫和双附件的预防性切除;对于未行预防性手术的突变携带者且无临床症状时,建议每1~2年行子宫内膜活检以早期发现子宫内膜癌[26]㊂最近有研究表明,服用阿司匹林能降低MM R 基因胚系突变携带者的癌症发病率[27],但是目前对服用阿司匹林的最佳剂量和服用时间尚不确定,且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊㊂3.2 P O L EE D M 亚组P r o M i s E 分子分类法通过对P O L E 核酸外切酶基因第9~14号外显子区域进行测序,发现突变者即归为此组[17-19]㊂P T E N 是P O L E 突变评估模型中最主要的一个指标,虽然T C G A 分子分类体系中微卫星不稳定型和低拷贝数型亦有一定频率出现P T E N 突变,但P T E N 和P O L E 突变几乎共存于所有T C G A 超突变型中㊂因此,T a l h o u k 等[18]最初提出了两种识别超突变型的方法,一种是只检测P O L E 突变状态,另一种是同时检测P O L E 和P T E N 突变状态㊂然而,P T E N 免疫组化染色模式的异质性导致其临床应用受限,并且P T E N 的免疫组化结果与分子改变并不完全一致[28-29],因此并不推荐P T E N 免疫组化来筛查这类E C ㊂与T C G A分子分类一致,本组E C 患者有着相对最佳的预后[30]㊂3.3 p 53a b n 亚组P r o M i s E 分子分类法通过免疫组化检测p 53蛋白的表达情况来判断[17-19]:p 53在超过70%的癌细胞中表达或完全缺失,判读为p 53突变型,归为p 53a b n 亚组;p53其他表达情况则判读为p 53野生型,归为p 53w t 亚组㊂p 53a b n 亚组患者年龄通常较大,身高体重指数低,组织学上多为浆液性癌,诊断时即为高分级和高分期,并表现出其他高侵袭性特征,如子宫肌层浸润㊁淋巴结转移及脉管累犯等㊂本组E C 患者预后最差[19]㊂3.4 p 53w t 亚组p53w t 亚组无上述任何亚组特征性改变(既无MM R ㊁P O L E 基因突变,又无p 53突变),组织学类型上几乎均为低分级㊁低分期的子宫内膜样癌,其预后较好,仅次于P O L EE D M 亚组[17-19]㊂3.5 P r o M i s E 分子分类法检测程序上面叙述的P r o M i s E 分子分类的顺序也是分子检测的先后程序[17-19](图1):即E C 患者的石蜡标㊃962㊃余 露等.一种实用的子宫内膜癌分子分型本在病理诊断明确后,第1步免疫组化检测4种MM R 蛋白,发现蛋白缺失者归为MM R -D 组,不需再做其他检测;如果MM R 无缺失,就行第2步检测:对P O L E 核酸外切酶第9~14号外显子区域进行测序,突变者归为P O L EE D M 组,不需再做其他检测;对P O L E 无突变者行第3步检测:免疫组化检测p 53蛋白表达,70%以上癌细胞表达p 53或发现癌细胞完全不表达而背景间质细胞有强弱不等的p53阳性者,判读为p 53突变型,归为p 53a b n 亚组,p 53野生型则归为p 53w t 亚组㊂这种检测程序经济简便,国内很多三甲医院的分子病理检测平台有能力开展这些业务㊂图1 P r o M i s E 分子分类步骤[19]F i g.1S t e p s i nm o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o nw i t hP r o M i s E [19]3.6 P r o M i s E 分子分类的利与弊首先,P r o M i s E 分子分类法因其精准㊁快速和适用于活检标本而被病理学家们广泛接受,并且该分类法与最终子宫切除术标本诊断的一致性很高(敏感度90%,特异度96%),从而可以在术前为患者提供关于手术时间和方式的参考信息[17-19]㊂其次,P r o M i s E 分子分类法适用于甲醛溶液固定㊁石蜡包埋的标本,其可操作性强,包括我国在内的很多病理实验室可以开展这些检测来实施E C 的精准分子分型[17-19]㊂第三,该分类法还筛选出了P O L EE D M 亚组和MM R -D 亚组E C 患者,这两组患者可能从免疫治疗中获益[31-32]:已有报道P D -1抑制剂对于一些进展期的P O L EE D M 亚组及MM R -D 亚组E C 患者有一定疗效[33]㊂总之,E C 最经典的3种分类体系各有优缺点(表4),以P r o M i s E 分子分类法更胜一筹,但目前P r o M i s E 分子分类法只单纯复制了T C G A 分子分型的预后生存曲线,未来还需选择性添加患者的各项临床病理指标㊁组织学形态及其他分子参数来加强分组的精准性并扩充其应用范围㊂本文查阅的文献绝大多数来自西方国家,但中国人有特定的遗传背景,我们更需要总结自己的数据来扩充㊁完善这一分子分类系统㊂庆幸的是,随着医学的迅速发展,我国很多三甲医院病理科实验室有能力开展这些检测业务㊂因此,我们呼吁国内病理科常规开展这些检测,获得我们自己的数据,然后更有针对性地为我国子宫内膜癌患者服务!表4 子宫内膜癌B o k h m a n 二分法㊁T C G A 分子分型及P r o M i s E 分类系统的特点和优㊁缺点T a b l e 4 T h e f e a t u r e s ,a d v a n t a g e s a n dd i s a d v a n t a g e s o fB o k h m a nd i c h o t o m y,T C G A m o l e c u l a r c l a s s i f i c a t i o na n dP r o M i s Ec l a s s i f i c a t i o n s ys t e mo f e n d o m e t r i a l c a n c e r 分类法特点优点缺点B o k h m a n 二分法基于EC 的临床病理特征分类有效将E C 分为预后不同的两组不能完全体现E C 的复杂生物学特性T C G A 分子分型依据E C 基因表达谱的特征分型①更精准②对预后及临床治疗指导意义更大③可避开E C 组织学类型诊断一致性较低的困扰①经济成本高㊁耗时长②仅适用于新鲜组织,不适用于活检/刮宫等标本③没有包含特殊组织学类型E C P r o M i s E 分类系统借助免疫组化和测序的方法分组①适用于活检及石蜡包埋标本②该分类法诊断性标本与最终子宫切除术标本病 理诊断一致性高③筛选出可能从免疫治疗中获益的P O L E E D M 亚组和MM R -D 亚组目前只单纯重复T C G A分子分型的预后生存曲线,未来还需要添加其他参数来提高分组精准性㊂㊃072㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期参考文献[1] B 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ER、PR、Ki—67在子宫内膜样腺癌中的表达及其与组织学分级的关系
ER、PR、Ki—67在子宫内膜样腺癌中的表达及其与组织学分级的关系目的：探讨ER、PR、Ki-67在子宫内膜样腺癌中的表达及其与组织学分级的相关性。
方法：应用免疫组织化学法回顾分析了114例子宫内膜样腺癌患者石蜡标本中ER、PR、Ki-67的表达，并对其组织学类型进行分析。
结果：ER、PR、Ki-67的阳性表达率分别为84.2%（96/114）、76.3%（87/114）、91.2%（104/114），ER、PR在在中-低分化组的阳性表达率明显低于高分化组，有统计学差异。
Ki-67在高分化子宫内膜样腺癌组织中阳性表达低于中-低分化，但无统计学差异。
子宫内膜样腺癌组织中，ER和PR表达具有相关性。
结论：ER、PR、Ki-67在子宫内膜样腺癌中的表达与子宫内膜癌的生物学行为有关，可联合应用作为子宫内膜癌的预后指标。
标签：子宫内膜癌雌激素受体（ER）孕激素受体（PR）细胞增殖核抗原（Ki-67）免疫组织化学子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤之一，目前以分段诊断性刮宫作为病理基础，以手术为主要的治疗方法。
现研究提示，与子宫内膜癌相关的病理因素有：病理组织学分类、组织学分级、肌层浸润深度及淋巴结转移等。
随着分子生物学的不断发展，对子宫内膜癌在分子水平致癌机制的研究逐步深入，通过与传统的手术病理因素联合检测，从而寻找各种能够准确预测子宫内膜癌发生发展及预后的相关因素。
其中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、细胞增殖核抗原（Ki-67）等均为国内外研究的热门之一。
本研究利用免疫组化技术检测子宫内膜样腺癌中ER、PR、Ki-67的表达，探讨其临床意义。
1. 资料与方法1.1 病例资料收集2010年1月至2014年10月在川北医学院附属医院手术切除病病理证实的子宫内膜癌120例，患者年龄32-79岁，平均年龄54.7。
组织学分类采用世界卫生组织（WHO）的标准，其中子宫内膜样腺癌114例，腺鳞癌3例，乳头状腺癌1例，透明细胞癌1例，腺棘癌1例，由于后四种例数较少，缺乏统计学意义，故只选取子宫内膜样腺癌作为分析：其中高分化92例，中分化17例，低分化5例。
子宫内膜癌新分类
三苯氧胺引起的子宫内膜癌
三苯氧胺（Tamoxifen）是一种类甾体 结构抗雌激素药物，并有微弱的雌激素样作 用。自从1970年此药问世以来，已被广泛用 于乳腺癌的治疗并提高了患者的生存率。而 且已发现Tamoxifen可降低对侧乳腺再发生肿 瘤的危险性。对易感妇女预防乳腺癌的发生 也起一定作用。近年来文献报道表明此药可 增加妇科肿瘤的危险性，特别是子宫内膜癌。 据报道服用Tamoxifen超过两年者其发生子宫 内膜癌的危险性比未用者高2.3倍（0.9~5.9）， 随着服用时间的延长以及剂量的积累，发生 子宫内膜癌的危险性有明显增加的趋势（Van Leeuwen, 1994）。
1994年WHO子宫内膜癌新分类
1．普通型子宫内膜样癌 (包括腺管型和绒毛管状型结构 )
2．分泌型子宫内膜癌 3．纤毛细胞型子宫内膜癌 4．伴有鳞状分化子宫内膜癌
（包括腺棘癌和腺鳞癌）
5．浆液性乳头状子宫内膜癌 6．透明细胞型子宫内膜癌 7．粘液型子宫内膜癌 8．单一鳞状细胞型子宫内膜癌 9．混合型子宫内膜癌 10．未分化型子宫内膜癌
2000年Clement和Young对于 内膜癌提出新分类
• 1．子宫内膜样癌( I 型癌）
– 经典型
– 亚型
•
绒毛管状伴鳞状分化
•
分泌型
•
纤毛型
ห้องสมุดไป่ตู้
•
嗜酸细胞型
•
伴滋养叶分化
•
伴巨细胞成分
•
伴嗜银细胞成分
• 2．浆液性乳头状癌（II型癌） • 3．透明细胞癌 • 4．粘液腺癌 • 5．鳞癌 • 6．移行细胞癌 • 7．肝样癌 • 8．淋巴上皮样癌 • 9．未分化癌（大细胞、小细胞） • 10．混合型
子宫内膜癌
子宫内膜癌(一)简介子宫内膜癌为女性生殖道常见得恶性肿瘤之一,发达国家中发病率居女性生殖道恶性肿瘤首位,死亡率居第二位。
多见于老年妇女,高发年龄50～60岁,年轻患者有增多趋势。
由于人类寿命延长与肥胖人群增多,近二十年间内膜癌发病率仍稳定居高不下,而死亡率却明显上升。
死亡率得上升除与老年、肥胖、内科并发症多等相关外,与晚期病例,高危组织类型增多,及一些患者未能受到适宜诊治相关。
目前对两种类型内膜癌得病理及基础研究已取得较大进展;临床手术、化疗、激素治疗亦积累了更多资料,临床研究更加深入;对年轻早期患者得保守治疗亦作了一定探索、但在治疗中对术前影像学评估价值,术中肉眼及病理冷冻切片检查对肌层受累程度得判断准确性,淋巴结清扫范围等均尚存争议。
为进一步改善预后,妇科肿瘤医师应进一步识别、区分高危内膜癌患者,进行适宜治疗,以期降低死亡率,达到最佳疗效、1、病史子宫内膜癌多见于绝经后妇女(7０%),围绝经期2０％～ﻫ(二)诊断ﻫ25％,＜40岁约5％,发病与肥胖、雌激素持续增高、遗传等因素相关,病史中应重视以下高危因素:ﻫ(1)肥胖、无排卵性不孕、不育、延迟绝经(5２岁以后绝经)。
ﻫ(２)与垂体功能失调相关疾病:糖尿病、高血压。
ﻫ(3)与雌激素增高有关得妇科疾病:多囊卵巢综合征、卵巢颗粒细胞瘤、子宫内膜增生或不典型增生史与子宫肌瘤有不规则出血者、(4)有使用外源性雌激素史者,特别就是无孕激素对抗雌激素替代治疗(ERＴ),或长期应用她莫昔芬(Ｔaｍoｘiｆeｎ)患者。
(5)有癌家族史、多发癌及重复癌倾向者(乳腺癌、卵巢癌等),LynｃｈⅡ综合征、遗传性非息肉样结肠直肠癌(ＨＮPCC)患者其内膜癌发病危险为40%～60%等。
有高危因素得患者应密切随访,若有月经过多、阴道不规则出血等症状出现应行分段诊刮,明确诊断。
LynｃhⅡ综合征者亦可在完成生育任务后行预防性子宫切除术、ﻫ２.症状ﻫ(1)阴道出血:①绝经后阴道出血:绝经后阴道出血,为子宫内膜癌患者得主要症状,子宫内膜癌患者多为绝经后妇女,90％以上有阴道出血症状,绝经时间愈长出现阴道出血者,发生内膜癌得几率愈高。
女性生殖系统WHO新分类解读
SBT伴微浸润性癌：组织与细胞形态与低级 别浆液性癌相同，病变的范围为最大径小 于5mm，其实质为“上皮内”低级别浆液性 癌；此时应广泛取材，除外其他部位有更 大范围的LGSC。
浆液性交界性肿瘤的非浸润性种植 与浸润性种植/低级别浆液性癌
浆液性交界性肿瘤可累及腹膜（包括淋巴结）， 约占15%, 大网膜、腹膜表面、子宫浆膜面、输卵 管表面
2014女性生殖系统 WHO新分类解读
张湘 2015.05.24
前言
2014年第四版女性生殖器官肿瘤WHO分 类 （以下简称新版)在2014年由WHO国际癌 症 研究机构出版。新版独立成册，依据 近10 年妇科肿瘤临床、病理、流行病以及分 子 遗传学研究进展，对女性生殖系统肿 瘤的 分类进行重新梳理与修订。
（5）增加实性假乳头状肿瘤，这一肿瘤形 态学与同名的胰腺肿瘤相同；
（6）在性索-间质肿瘤中增加了微囊性间 质瘤，这是一种罕见的良性卵巢肿瘤，可 能起源于卵巢间质，组织学上呈现明显的 微囊性特征。
新分类中更加强调一些客观指标在诊断中 的作用： （1）交界性肿瘤中的交界性成分应超过肿 瘤的＞10%或＞5mm ，不足者仍归入良性囊 腺瘤中，注明伴有灶状上皮增生。
占交界性浆液性肿瘤的51011经典型与微乳头型sbt的比较12仍有部分学者认为该肿瘤应该诊断为非浸润部分微乳头型sbt的浸润性种植成分形态上表现为低级别浆液性癌复发病例的形态多为低级别浆液性癌13微乳头型sbt与浸润性低度恶性浆液性癌在克隆上有相关微乳头型交界性浆液性肿瘤可能是浸润性低级别浆液性癌的非浸润性前期病变交界性浆液性肿瘤中的微乳头型和经典型在基因表达谱上不相通提示它们的分子生物学机制可能不同14浆液性交界性肿瘤非典型增生浆液性肿瘤serousborderlinetumoratypicalproliferativeseroustumorsbtapst2014版浆液性交界性肿瘤84421交界性肿瘤或生物学行为浆液性交界性肿瘤微乳头亚型非浸润性低级别浆液性癌84602为不能确的肿瘤原位癌和上皮内肿瘤原位癌和上皮内肿瘤15浆液性交界性肿瘤微乳头亚型非浸润性低级别浆液性癌新版who诊断标准
子宫内膜癌
子宫内膜癌概念又称为子宫体癌，是妇科常见的恶性肿瘤，发病率仅次于子宫颈癌。
镜下可分为腺癌、腺角化癌、鳞腺癌、透明细胞癌。
病因子宫内膜癌的真正发病原因迄今不明，但其发病的危险因素却长期被人们注意。
其危险因素有：一、肥胖脂肪过多将增加雌激素的储存，以及增加血浆中雄烯二酮转化为雌酮。
这种游离的具有活性雌酮增加，可能是子宫内膜癌的致癌因子，或促癌因子。
二、糖尿病糖尿病病人或耐糖量不正常者，其患子宫内膜癌的危险比正常人增加2.8倍。
三、高血压内膜癌伴高血压者较多。
肥胖、糖尿病与高血压三者并存于子宫内膜癌患者，称为“宫内膜的三联征”或“宫内膜癌综合征”。
三者可能与高脂饮食有关，而高脂饮食与子宫内膜癌有直接关系。
四、月经失调宫内膜癌患者，月经紊乱、量多者，比正常妇女高3倍。
五、初潮早与绝经迟12岁以前比12岁以后初潮者，宫内膜癌的发生率多60%。
宫内膜癌的绝轻年龄较正常妇女迟6年。
六、孕产次宫内膜癌发生于多产、未产、不孕症者较多。
七、多囊卵巢综合征表现为不排卵，而使子宫内膜处于高水平的、持续的雌激素作用之下，缺乏孕激素的调节和周期性的子宫内膜剥脱，而发生增生改变。
八、卵巢肿瘤分泌较高水平雌激素的颗粒细胞癌、卵泡膜细胞瘤等，可致月经不调，绝经后出血及子宫内膜增生和内膜癌。
九、子宫内膜不典型增生可为内膜癌发展的一个阶段或无此阶段。
而重度不典型增生，可视为子宫内膜原位癌。
十、外源性雌激素服用雌激素的妇女具有高度发生子宫内膜癌的危险，其危险与剂量大小、服用时间长短，及是否合用孕激素、中间是否停药，以及病人特点等有关。
停药后危险性在灰降低，但危险性仍继续古几年。
目前，雌激素与内膜癌之间的因果关系已有充分的证据。
雌激素中雌三醇（E3）不促使子宫内膜增生，而E2、E1、乙炔雌二醇或结合雌激素则易促使内膜增生，有增加子宫内膜癌变的危险。
病理（一）弥漫型：病变可累及全部或大部内膜。
其早期与增生的子宫内膜不易区别。
然而仔细检查癌肿部位，仍有一些特征，与正常的子宫内膜之间有界限可辨认，即癌肿的粘膜增厚、粗糙并有大小不规则的息肉样突起，而良性的子宫内膜增生则较软，表面光滑。
子宫内膜癌、子宫粘膜下肌瘤B超表现
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粘膜下肌瘤vs子宫内膜癌
粘膜下肌瘤呈圆形，边界清晰，内膜基底层变形； 子宫内膜癌内膜厚度及回声不均，没有明显的肿物边界，彩超显示 血流丰富，血流阻力指数<0.4
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ⅠB
肿瘤浸润深度> 1/2肌层
肿瘤侵犯宫颈间质，但无宫体外蔓延
肿瘤 局部和/或区域的扩散
ⅢA 肿瘤累及浆膜层和/或附件
ⅢB
阴道和/或宫旁受累
ⅢC
盆腔淋巴结和/或腹主动脉旁淋巴结转移
ⅢC1 盆腔淋巴结阳性
ⅢC2 腹主动脉旁淋巴结阳性伴（或不伴）盆腔淋巴结阳性
肿瘤侵及膀胱和(或)直肠粘膜，和(或)远处转移
癌已侵犯宫颈
癌扩散至子宫以外盆腔内（阴道或宫旁组织可能受累），
但未超出真骨盆
癌超出真骨盆或侵犯膀胱或直肠粘膜或有盆腔以外的播散
Ⅳa期
癌侵犯附近器官，如直肠、膀胱
Ⅳb期
癌有精远选处课转件 移
2
Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期
Ⅳ期
子宫内膜癌手术病理分期（FIGO，2009）
肿瘤局限于子宫体
ⅠA 肿瘤浸润深度<1/2肌层
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4
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5
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6
超声表现
早期癌组织局限于子宫内膜内时，子宫形态及 大小可正常或子宫体积稍增大，内膜增厚不明显， 与肌层分界清晰，仅见宫腔线紊乱、中断。
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子宫轮廓
病灶范围扩大，累及子宫浆膜、附件及宫旁组织 子宫增大、变形、轮廓模糊，与周围组织分 界不清。
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超声表现
子宫内膜癌、子宫粘膜下肌瘤 B超表现
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1
子宫内膜癌临床分期（FIGO，1971）
子宫内膜癌分子分型的研究进展
网络出版时间：h04)-3-2316：29网络出版地址：htt p s://ki.nePkcms/dePiA34.1073.R.20414324.0915.015.html子宫内膜癌分子分型的研究进展支文雪1,2,刘红刚0摘要:子宫内膜癌(endometriei carcinoma,EC)是常见的妇科恶性肿瘤，异质性大,传统组织病理学评价可重复性较低，各型之间组织学特点常存在重叠,在临床诊疗实践中的劣势日益凸显。
2010年美国癌症基因组图谱提出的TCGA分子分型,为预测患者预后及个体化精准治疗提供了重要信息，显示出良好的应用前景。
该文就近年来各分子亚型的研究进展和临床病理特征以及优化检测流程进行综述,以期将传统病理学诊断与分子分型相结合,为更精准指导临床个体化治疗、预后评估及疗效预测提供信息。
关键词:子宫内膜癌;分子分型;研究进展;检测流程中图分类号:R737.33文献标志码:A文章编号：001-7369(2041)03-036)-04doi：10.13315/ki.cjcep.2041.03.015子宫内膜癌(endometriei carcinoma,EC)是女性生殖系统常见的恶性肿瘤1］。
目前组织学分型和分级是EC分类的基石［］,是临床制定治疗方案的重要参考指标。
然而由于EC异质性大，传统组织学分型和分级可重复性低，各型之间组织学特点常存在重叠,有时不能完全满足临床对于预测预后和精准治疗的需求。
因此，寻求一种重复性更高、对治疗更有指导意义的分类方法成为近年研究的热点。
2010年美国癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)研究将EC分为POLE超突变型、微卫星不稳定(mhnswUho in-sPki/tp p MSI)高突变型、低拷贝数型(copy number kw, CNL)/微卫星稳定型(mic/wOeUito sPOlo,MSS)和高拷贝数型(copy number high,CNH)/类浆液样型［］,其中POLE超突变型预后最好，高拷贝数型预后最差。
子宫内膜癌的新分类ppt课件
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统计资料
• (刮宫)非典型增生 (切除标本)宫内膜癌
54例
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诊刮与手术切除标本病理诊断为子宫内膜癌的组织类型符合率为 91.17%（630/691）。
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• 切除子宫的标本鉴别诊断较容易 • 刮宫诊断宫内膜癌有时很难
1.肌层浸润无法观察, 2.约30%的宫内膜癌局限于子宫内膜,无浸润 2. 微小的癌变病灶
2.复杂融合的腺体和筛状结构或实性团块 3.广泛的乳头状结构 4.核的非典型性严重伴坏死 (这些结构特征改变的范围应该超过1/2低倍视野)
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复杂性非典型增生。A 腺体排列拥挤，细胞浆嗜酸，核增大，
极向消失，核仁明显。右侧可见残存的无非典型性的囊性扩张
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临床病理特点: 很少见 常发生在绝经后 妇女 大部分患者预后 差
必须与有明显鳞 状上皮 分化的子宫内膜 癌鉴别.
子宫内膜鳞状细胞癌。浸润的肿瘤组织形成分化好的
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鉴别诊断
转移性移行细 胞癌 (来自卵巢或 膀胱) CK7(+),CK20 (-) 提示来自 苗勒管
预后:不清楚. 术后经放疗可 以生存5年以 上
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不同的处理原则:
1.对绝经前或绝经后妇女的诊刮,鉴别非典型增生与癌只是学术上 的,不具有实际意义.
2.对需要保留生育能力的年轻妇女,应尽量避免因良性病变切除子 宫
3.提倡“交界性病变”这一术语.
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有助于诊断癌的特征: 1.腺体不规则成尖角或锥形浸润内膜间质,伴内膜间质纤维组织增生
子宫内膜癌的病理概述
子宫内膜癌的病理概述1 、子宫内膜癌的肉眼表现子宫内膜癌多来自子宫体的底部和宫角附近, 后壁比前壁多见。
生长方式可为局灶性或弥漫性性生长。
局灶型多为单个的结节、斑块、息肉或外生的乳头突向宫腔内, 表面可见糜烂或溃疡, 其下为灰白、质硬的肿瘤, 可以或浅或深地侵犯下面的肌层。
早期病变可因刮宫使病灶消失, 对切除的子宫标本应注意宫角处寻找病变和取材。
晚期病例肿瘤可穿透浆膜或向下扩展到宫颈管。
肿瘤也可以表现为子宫内膜弥漫性增厚而无明显的肿瘤结节, 瘤组织灰白、质脆、缺少光泽，常伴有出血、坏死和溃疡。
2、子宫内膜癌的组织学类型子宫内膜癌不是单一的肿瘤，它是由生物学和组织学各异的一组肿瘤细胞组成，包括了不同的亚型，每一亚型都具有其独特的病理学表现以及不同的生物学行为。
因此，准确的分型对于子宫内膜癌的诊断至关重要，临床医师将依据病理组织学类型来判断患者的预后，并且制定恰当的治疗方案。
然而，不同教科书所给出的子宫内膜癌的分类并不相同，目前比较公认的是第4版WHO女性生殖道肿瘤分类所给出的子宫内膜癌的分类方案（表1-1）(Kurman, International Agency for Research on Cancer., & World Health Organization., 2014);新版WHO分类在子宫体肿瘤的变化主要集中在子宫上皮性肿瘤及子宫间质肿瘤中。
表1-1 子宫内膜癌分类（WHO，2014）类型 ICD-10编码子宫内膜样腺癌 8380/3伴鳞状分化型8570/3绒毛腺型8262/3分泌型8382/2绒毛细胞型8383/3黏液腺癌8480/3浆液性腺癌8441/3透明细胞腺癌8310/3混合性腺癌8323/3鳞状细胞癌8070/3移行细胞癌8120/3小细胞癌8041/3未分化癌8020/32.1子宫内膜增生分类：将以前的分为四类简化为两类，同时将非典型增生（atypicalhyperplasia，AH）与子宫内膜样上皮内瘤变（endemetrioid intraepithelial neoplasia，EIN）并列，见表1。
子宫内膜癌PPTppt(共84张PPT)
但即使低剂量如长期应用仍不安全。 *低剂量0.3 mg×8年：内膜癌危险性增加9倍，但内膜增生的危险 性未增加。 （Cushing，1998）
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孕激素治疗预防
孕激素可使ERT妇女发生子宫内膜增生和 癌的几率大大下降。
PEPI：联合应用雌、孕激素使 单纯性增生（0.8%:27.7%）、 复杂性增生（0.8%: 23.7%）、 不典型增生（0:11.8%） 显著减少。
所有不正常的子宫出血的妇女均应做子宫内膜活检。常 用活检方法所取得的标本组织病理学具有及好的相关性 。
Stovall等：Pepille、Novak curet和刮宫术后再行 子宫切除术，发现用这些方法术前诊断的失败率分别为 5%、4%和6%。
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诊断
主要辅助诊断 （1）子宫内膜活检：分段诊断性刮宫 （2）术前B超 （最经济） 、
如果内膜>4 mm，且患者持续出血应做内膜活检。特 别是如果存在与内膜癌相关的高危因素（肥胖、长期无 排卵、乳腺癌、服用三苯氧胺或内膜、卵巢、乳腺、结 肠癌家族史）
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子宫内膜癌分期的意义
子宫内膜癌临床分期 （FIGO，1971） （Clinical staging)
用于单纯放疗/术前
15%-20%不能准确符合真实分期。
子宫内膜癌手术病理分期（FIGO，1988） （ Surgical pathological staging ） 组织学分级、肌层侵犯、子宫外转移、淋巴转移
连续两代或两代以上亲属中至少有3人一级亲属患 子宫内膜癌或结直肠腺癌（HNPCC），为常染色体显性遗传，至少有一患
者确诊时<50岁。
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病理特点 大体表现（1）
子宫内膜癌癌症基因组图谱分子分型临床价值2024
子宫内膜癌癌症基因组图谱分子分型临床价值2024在妇科三大恶性肿瘤中，子宫内膜癌（endometrialcarcinoma,EC）由于被临床医生普遍认为是恶性程度较低，预后较好的肿瘤，故关注度不如子宫颈癌和卵巢癌。
其实，子宫内膜癌在临床诊治中经常有"出乎意料"的情况。
传统组织学分型和分级存在重复性低、对应性差、未考虑肿瘤异质性，对临床指导性差，越来越不能满足临床诊治的需求。
随着基因检测技术的发展，以及对肿瘤分子特征研究的深入，临床医生逐渐认识到,每种肿瘤的分子特性是恶性肿瘤精准诊治及预后的重要指标物。
2013年子宫内膜癌癌症基因组图谱（TCGA）分子分型的提出，以及2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南第1版推荐了TCGA分子分型，推动了子宫内膜癌分子分型的临床应用。
国内相关的临床指南及专家共识也建议，在子宫内膜癌的病理报告、风险评估、诊疗流程中加入TCGA分子特征。
同时，分子分型还存在很多误区，临床实践中还存在诸多未厘清的问题。
因此，子宫内膜癌TCGA分子分型在临床应用中面临：机遇，挑战与突破。
1、子宫内膜癌TCGA分子分型在临床应用中面临的机遇1.1子宫内膜癌传统分型及病理学的局限性1983年Bohkman将流行病学、病理和临床特征联系起来，提出子宫内膜癌的两型分类模式,I型雌激素依赖型和II型非雌激素依赖型，二元分类成为过去30多年区分子宫内膜癌的重要框架。
但在实践中发现，根据子宫内膜癌组织形态学和免疫组化进行的I型和II型分类，患者预后与病理分型并不完全一致,给临床治疗带来很大困扰，比如：20%左右的肿瘤难以归纳到工型或者H型，另有约10%的肿瘤形态上是典型的子宫内膜样癌，但其生物学行为则是非子宫内膜样癌；透明细胞癌虽然在传统上被认为是口型子宫内膜癌,但是某些病例却表现出良好的预后和极低的复发率，而且，相当比例的透明细胞癌并无TP53的突变［1］β因此，二元分类法及组织病理学越来越显示出其局限性。
子宫内膜癌2009FIGO分期
0 原位癌 I 肿瘤局限于子宫体
IA 肿瘤局限于子宫内膜 IB 肿瘤浸润深度≤ 1/2 肌层 IC 肿瘤浸润深度>1/2 肌层 II 肿瘤侵犯宫颈但无宫体外蔓延 IIA 仅宫颈内膜腺体受累 IIB 宫颈间质浸润
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病例2
57F
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2、体质因素：易发于肥胖、高血压、不孕及绝 经延迟的妇女。
3、遗传因素：约20%患者有家族史
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临床表现
绝经后的无痛性阴道出血，需结合超声与刮宫活 检进行确诊。
疼痛：晚期侵犯周围组织及压迫神经 全身症状：晚期可出现贫血、消瘦等恶液质
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转移途径
生长缓慢，长时间局限于内膜 直接蔓延 淋巴转移：主要途径 血行转移：少见
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• T 原发肿瘤大小，与FIGO临床分期标准相同； • N 区域淋巴结
Nx 无法评估区域淋巴结的转移； N0 没有区域淋巴结转移； N1 有区域淋巴结转移；
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M 表示远处转移 Mx 无法评估远处转移； M0 无远处转移； M1 存在远处转移；
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病例4
57F
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• “全子宫切除标本”： • 1、子宫内膜腺癌，浸润肌层。 • 2、 “直肠表面结节”：转移性腺鳞癌， • 本例肿瘤分期：T4、NX、MX。
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2021年子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展(全文)
2021年子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展（全文）子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其中以腺癌最常见。
多年来，子宫内膜癌主要采用病理形态学进行分型及诊断。
然而，随着精准医疗的发展，传统病理形态学分型已经不能满足临床诊断与治疗的需要，而基因组学研究的进步及相关技术的推广，对子宫内膜癌进行分子分型以提供更多的肿瘤生物学信息，补充和完善单纯的病理形态学分型以提高诊断的精准率，对患者给予个体化治疗［1‐2］。
本文结合子宫内膜癌的传统病理形态学分型，对子宫内膜癌的分子分型及其对临床治疗的影响进行综述。
一、传统病理形态学分型目前，依据2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类（以下简称第4版WHO分类）将子宫内膜癌分为子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、未分化癌和去分化癌等。
2020 年新出版的第5 版WHO女性生殖系统肿瘤分类（以下简称第5版WHO 分类）中，子宫内膜癌的病理类型依然延续第4版WHO分类，增加了中肾腺癌及中肾样腺癌两种少见类型，并将子宫内膜发生的神经内分泌癌归入女性生殖系统神经内分泌肿瘤章节中［3］。
Bokhman［4］于1983年依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、发病机制等因素，把子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，主要包括子宫内膜样癌及黏液性癌，常发生于相对年轻、肥胖的患者，恶性程度低，预后较好；Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖性，包括子宫内膜浆液性癌及透明细胞癌，好发于老年患者，与肥胖无关，侵袭性较强，预后较Ⅰ型子宫内膜癌差，通常需要辅以化疗［5］。
目前，根据病理类型、病理分级、国际妇产科联盟（FIGO）手术病理分期进行的临床病理学诊断，虽然仍是临床制定治疗方案的主要依据，但具有一定的主观性，特别是在病理医师之间的可重复性存在挑战，并且诊刮标本与最终的手术切除标本之间的一致性也不令人满意；除此之外，即使相同的病理分级（如G3子宫内膜样癌），不同个体间的预后也可能会有显著差异［2］。
tcga分型分子生物学特点
tcga分型分子生物学特点
TCGA（The Cancer Genome Atlas）分型是一种基于分子生物学的肿瘤分型方法，其特点如下：
- POLE位点超突变型：在肿瘤的POLE区域具有大量突变（232×10-6/Mb），还常有PTEN、PIK3R、PIK3CA 和 KRAS等突变。
POLE超突变型一般具有较高的组织学分级，但该组在4个亚组中预后最好。
- MSI型：对应高突变型（18×10-6/Mb），通常由MLH1基因启动子甲基化、反复RPL22移码缺失（特征性突变）、KRAS和PTEN基因突变引起，可见于G1到G3级子宫内膜样癌，多数患者同时诊断Lynch综合征，具有癌症易感性。
据TCGA数据显示，28.6%的低级别和54.3%的高级别子宫内膜样癌属于MSI型，然而与POLE超突变型类型，该型患者也普遍预后较好。
- CNL型：是子宫内膜癌最常见的亚组，约占子宫内膜癌患者的65%，因此也称子宫内膜癌亚组。
该型以低频突变（2.9×10-6/Mb）、微卫星稳定为特征，主要由分化良好的内皮细胞组成，组织学分类多为G1和G2级子宫内膜样癌。
通常认为，CNL型预后介于MSI型和CNH型之间。
- CNH型：又称为浆液性癌亚组，主要由浆液性癌组成，还包括5.0%的低级别子宫内膜样癌、19.6%的高级别子宫内膜样癌（发病率显著增高，可达21.3%）。
CNH型患者常有重复的TP53（90%）、FBXW7和PPP2R1A突变，偶发PTEN和KRAS突变，具有低突变率（2.3×10-6/Mb）和高拷贝数的特征。
由于p53蛋白改变后，不仅丧失肿瘤抑制功能，而且致癌性（增殖、侵。
2023子宫内膜癌新分期要点解读(完整版)
2023子宫内膜癌新分期要点解读（完整版）近些年，随着子宫内膜癌（endometria1cancer,EC）的病理和分子学相关研究取得了巨大进展，尤其是癌症基因组图谱（TCGA）为代表的分子遗传学的快速发展,为EC多样性生物学特征及其不同的预后提供了重要的分层依据。
与此同时,与病理和手术相关的新治疗方法、临床试验结果、预后和生存数据已被大量报道。
因此,FIGO妇女癌症委员会对F1GO2009分期系统进行修改和更新，以更好的反映这些新的研究结果和进展（FIGO2023分期如下图I新的分期系统创建的目的是期望各个分期可以更好的代表不同的预后，并精准的指导后续手术和全身治疗的选择。
IA 肿他闰限于子宫内鼠或^侵袭性俎织类型侵JGm层＜1/2,无或同灶性1VS1或侵后副？IA1:肿幅闰限于子宫内腼肉，或同限于子官内膝IA2诽侵袭性姐织类型侵犯肌层＜1/2,无或局灶IHVS1IA3:同时存在局限于子宫和期果的低IR别子宫内Iie样麴IB 非侵袭性坦黑类型侵犯矶层Z1/2,无或同灶性1VS1IC 侵袭性组慎学类型，局限于子宫内股息肉或同限于子宫内膜HIA 肿痴累及子宫浆展面和或附件∣A1:Ir散到卵馍或特卵管，符合IA3期标准除外IIA2:肿修侵犯子宫浆膜或通过子宫浆熙向外扩散IIIB 肿商转移或直接蔓延到明道和/或至宫旁，或转移到盆腔BB膜HiB ‹κS9*araι南M11MAieffMHReiQCfB11INCWBHNEtkaiOBAMA1id ii*ιmwR*tNMMβr∙V2,UBnfHe■加2∙20πvw）IBCUAIMkWIMtt t MIIM＞10mmtIhQIMI告■,甫•■网M W<JUUmι!ffiW∙∣BQUm∣KII*MeffiaβO2)1K2iXWS<¼IMU,≡IIH>Z0mm|MkRMCMUQ<M≡AV4DW∙fWΠrv>R∙ns*eιwaIVC玩WCMHHWSU...ffMfHMr1 .病理学解读1.1 组织病理学类型组织病理学是2023年修订ECFIGO分期中的中心特征，也是分期的必要条件。
妇产科肿瘤WHO新分类变化
卵巢生发上皮包涵囊肿和浆液性囊腺瘤的区别也 是由肿瘤的大小所决定，前者<1cm，后者>1cm。
交界性肿瘤的微小浸润灶的最大径<5mm
腹膜肿瘤
基于对于输卵管病变的新认识，新版分类 取消了旧版的原发性腹膜癌、腹膜原发性 交界性肿瘤
如果在刮宫活检中无论是发现AH还是EIN： 随后立即或是一年内切除的子宫标本中，
大约1/4～1/3的患者可以发现子宫内膜样 癌 即使没有发现癌，且长期发生癌变的风险 也明显高于正常人群（AH为14倍，EIN为 45倍）
子宫内膜上皮内癌
新版中没有将子宫内膜上皮内癌（endometrial intraepithelial carcinoma, EIC）列入到子宫内膜 癌前病变中
浆液性交界性肿瘤微乳头亚型/ 非浸润性低级别浆液性癌
细长的 “微乳头”直接从囊壁或大的纤维性或水肿性乳头上 以无分支的形式产生，形成“水母头”样表现。纤细形乳 头的长至少是宽的5倍
浆液性交界性肿瘤微乳头亚型/ 非浸润性低级别浆液性癌
纤维血管轴心周围围绕筛状上皮或微乳头与筛状结构相混 合者也被归入微乳头型中。
输卵管肿瘤
STIC多位于输卵管远端，即伞端和漏斗部。 表现为核明显多型性，核仁明显，核浆比
增加。细胞黏附性差，常脱落入管腔，进 而播散到卵巢及盆腔 免疫组化染色呈现p53强阳性，Ki-67阳性 率为15%-50%。 不满足上述标准的病变可诊断为输卵管上 皮非典型性、低级别STIC
SEE-FIM取材
非典型增生性浆液性肿瘤（Atypical proliferative serous tumor, APST），更强 调其良性增生性的性质
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高分化子宫内膜样腺癌。A 浸润表现为腺体背靠背、复杂的乳头和间质消失。 B 肿瘤腺体被覆柱状上皮细胞，核相对一致。注意视野上方间质的变化
高分化子宫内膜样腺癌，纤毛细胞亚型。明显的纤毛细胞被覆肿瘤性腺体。
子宫内膜粘液腺癌。该视野中所有肿瘤细胞均含有丰富的细胞内粘液。预后: 相当于低级别的子宫内膜腺癌,它们几乎都是Ⅰ级,一般预后较好
鉴别诊断 转移性移行细胞癌 (来自卵巢或膀胱) CK7(+),CK20(-) 提示来自苗勒管 预后:不清楚.术后 经放疗可以生存5 年以上
移形细胞癌。肿瘤形成乳头，被覆低级别的复层移行上皮
小细胞癌。肿瘤由高核浆比例的小细胞组成 CK(+),神经内分泌标记(+),1/2病例Vimentin(+)
高分化子宫内膜样腺癌，绒毛腺型。绒毛有纤细的轴心并被覆复层细胞。
分泌亚型: 相当于月经期第16-1 Nhomakorabea天的内膜,有核下空泡
宫内膜癌分级
• 1级 ≤5%的肿瘤呈实性生长 • 2级6%-50%的肿瘤呈实性生长 • 3级50%以上的肿瘤呈实性生长 (核的异型明显并与结构分级不对称时提高1级, Ⅱ型宫内膜癌一般不分级)
WHO子宫内膜癌的新分类及病理特点
子宫内膜癌分型
Ⅰ型 子宫内膜样腺癌
伴鳞状分化亚型 分泌亚型 绒毛腺亚型 纤毛细胞亚型
Ⅱ型 浆液性腺癌 透明细胞腺癌
黏液性腺癌
少见类型 混合细胞腺癌 鳞状细胞癌 移行细胞癌 小细胞癌 未分化癌
发病机制
• Ⅰ型 雌激素依赖性肿瘤,与雌激素刺激有关 常伴发宫内膜增生症,特别是非典型增生; PTEN基因突变或缺失; • Ⅱ型 与雌激素关系较少,也缺少与子宫内膜 增生症之间的关系,而且肿瘤进展较快. p53基因突变或P53蛋白过表达．
子宫内膜透明细胞腺癌。肿瘤以实性片状为主，偶见分化差的腺管。肿瘤细胞胞浆透明， 细胞界限清楚。 预后:晚期病例预后差,限于宫体者比同期浆液性癌预后好.
临床病理特点: 很少见 常发生在绝经后妇女 大部分患者预后差 必须与有明显鳞状上皮 分化的子宫内膜癌鉴别.
子宫内膜鳞状细胞癌。浸润的肿瘤组织形成分化好的鳞状细胞角化珠
预后:临床Ⅰ期病例5年生存率约60%
类固醇受体
• ER: 子宫内膜癌阳性表达40-90%, 一般认为ER 浓度水平与预后无关, ERα /ERβ大于1预后好.
• PR:高分化癌浓度高于低分化癌,可以看作独立的 预后因素.
宫内膜非典型增生—高分化癌的鉴别
统计资料
• (刮宫)非典型增生 (切除标本)宫内膜癌 54例 35 19 诊刮与手术切除标本病理诊断为子宫内膜癌的组织 类型符合率为91.17%（630/691）。
• 切除子宫的标本鉴别诊断较容易 • 刮宫诊断宫内膜癌有时很难
1.肌层浸润无法观察, 2.约30%的宫内膜癌局限于子宫内膜,无浸润 2. 微小的癌变病灶
不同的处理原则: 1.对绝经前或绝经后妇女的诊刮,鉴别非典型增生 与癌只是学术上的,不具有实际意义. 2.对需要保留生育能力的年轻妇女,应尽量避免因 良性病变切除子宫 3.提倡“交界性病变”这一术语.
有助于诊断癌的特征: 1.腺体不规则成尖角或锥形浸润内膜间质,伴内膜 间质纤维组织增生性反应 2.复杂融合的腺体和筛状结构或实性团块 3.广泛的乳头状结构 4.核的非典型性严重伴坏死 (这些结构特征改变的范围应该超过1/2低倍视野)
复杂性非典型增生。A 腺体排列拥挤，细胞浆嗜酸，核增大，极向消失，核仁明显。 右侧可见残存的无非典型性的囊性扩张腺体。B 腺体扭曲伴上皮成簇（反映异常极 向）突入腺腔并显示细胞非典型性。
子宫内膜浆液性癌。 发病年龄较大，绝经后妇女多 占宫内膜癌的5-10%, p53突变, 肿瘤倾向于深肌层浸润和广泛 淋巴结转移, 诊断时常已有子宫外播散. 预后差,10年生存率＜14%
宽大的乳头轴心被覆次级微乳头伴大量肿瘤细胞脱落 可以见到沙粒体
A 肿瘤由紧密排列的乳头构成，大多数乳头无纤维轴心，衬覆细胞具有非典型 性核和高核/浆比。B 低分化浆液性腺癌显示无纤维血管轴心的实性乳头，散在 分布的奇异、多形性细胞核，有些细胞核内可见樱桃红色的核仁。