微生物基础知识和无菌操作2017年
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微生物基础知识及厂 房洁净区规范操作
2017.06
目录
1.无菌及微生物定义及法规讲解 2.微生物来源 3.生产洁净区无菌操作 另外---.厂房洁净区及环境监控
疑问？？
▪ 什么是无菌药品?什么是注射剂？ ▪ GMP法规中无菌药品微生物控制什么项目？ ▪ 什么是微生物？ ▪ 为什么要对药品生产进行微生物控制？ ▪ 微生物污染的途径？ ▪ 微生物的控制措施？
三、 药典中使用的菌种介绍
大肠杆菌 [CMCC (B) 44102]---革兰氏阴性短杆菌。能发酵多种糖类产酸、产气，是人
和动物肠道中的正常栖居菌。大肠埃希菌的致病物质之一是血浆凝固酶。主要为致泻性。
乙型副伤寒沙门杆菌 [CMCC (B) 50094]---寄居在人类动物肠道内生化反应和抗原构
❖ 内毒素不是蛋白质，因此非常耐热。在100℃的高温下加热1小时也不会被破 坏，只有在160℃的温度下加热2到4个小时，或用强碱、强酸或强氧化剂加 温煮沸30分钟才能破坏它的生物活性。
❖ 由于内毒素是细菌死亡裂解或自溶引起的，因此环境中大量存在内毒素。内 毒素大量进入血液就会引起发热反应-"热原反应"。
二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降 低微生物、各种微粒和热原的污染。
❖ 生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素， 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的 无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括 无菌检查）。
❖ ❖ 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌
产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 ❖ ❖ 第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净
区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可 能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控 标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。 ❖ 第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌， 并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入 污染。 ❖ 第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物 污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求： ❖ （一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较 大偏差后的产品； ❖ （二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样； ❖ （三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次 灭菌设备中抽取。
❖
二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使 无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受 培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对 他们进行特别详细的指导和监督。 ❖ 第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取 纠偏措施的相关记录。 ❖ 第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中 应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。 ❖ 第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程 中，不得使用此类容器和物料。 ❖ 第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 ❖ 第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。
金黄色葡萄球菌 [CMCC (B)26003]---是革兰氏阳性菌的代表，可引起许多严重感染。
金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、 伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。
白色念珠菌[CMCC(F)98001]---白色念珠菌可侵犯人体许多部位，可引起：1.皮肤念珠
无菌、注射剂
❖ (一). 什么是无菌药品？ ❖ 无菌指没有或的微生物。
❖ 药品GMP指南中介绍，无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检
查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌 混悬剂等。
❖ (二). 什么是注射剂？
❖ 注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成供注入体内的无菌制剂。
❖ 注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。
造相似的革兰阴性杆菌。它是人类食物中毒的主要病原之一。肠道致病菌，常常因为误食 不洁食物引起，感染者出现严重腹泻。由沙门氏菌引起的疾病主要分两大类：一类是伤寒 和副伤寒，另一类是急性肠胃炎。
❖ 铜绿假单胞菌 [CMCC (B)10104]---原称绿脓杆菌。在自然界分布广泛，为土壤中存在
的最常见的细菌之一。铜绿假单胞菌有多种产物有致病性，其内毒素是引起脓毒综合征或 系统炎症反应综合征(SIRS)的关键因子。本菌为条件致病菌，是医院内感染的主要病原菌 之一。常引起术后伤口感染。本菌引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血 症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。
Βιβλιοθήκη Baidu生物
❖ 一). 什么是微生物 ❖ 微生物是一类肉眼不能直接看见，必须借助光学显微镜或
电子显微镜放大几百倍、几千倍甚至几万倍才能观察到的 微小生物的总称。 ❖ 微生物具有形体微小、结构简单；繁殖迅速、容易变异； 种类繁多、分布广泛等特点。
细菌内毒素
❖ 内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖。脂多糖 对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌 细胞后才释放出来，所以叫做内毒素。又称之为"热原"。单位Eu/ml。 其毒性成分主要为类脂质A。内毒素位于细胞壁的最外层、覆盖于细 胞壁的黏肽上。各种细菌的内毒素的毒性作用可引起发热、微循环障 碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等。
2017.06
目录
1.无菌及微生物定义及法规讲解 2.微生物来源 3.生产洁净区无菌操作 另外---.厂房洁净区及环境监控
疑问？？
▪ 什么是无菌药品?什么是注射剂？ ▪ GMP法规中无菌药品微生物控制什么项目？ ▪ 什么是微生物？ ▪ 为什么要对药品生产进行微生物控制？ ▪ 微生物污染的途径？ ▪ 微生物的控制措施？
三、 药典中使用的菌种介绍
大肠杆菌 [CMCC (B) 44102]---革兰氏阴性短杆菌。能发酵多种糖类产酸、产气，是人
和动物肠道中的正常栖居菌。大肠埃希菌的致病物质之一是血浆凝固酶。主要为致泻性。
乙型副伤寒沙门杆菌 [CMCC (B) 50094]---寄居在人类动物肠道内生化反应和抗原构
❖ 内毒素不是蛋白质，因此非常耐热。在100℃的高温下加热1小时也不会被破 坏，只有在160℃的温度下加热2到4个小时，或用强碱、强酸或强氧化剂加 温煮沸30分钟才能破坏它的生物活性。
❖ 由于内毒素是细菌死亡裂解或自溶引起的，因此环境中大量存在内毒素。内 毒素大量进入血液就会引起发热反应-"热原反应"。
二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降 低微生物、各种微粒和热原的污染。
❖ 生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素， 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的 无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括 无菌检查）。
❖ ❖ 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌
产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 ❖ ❖ 第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净
区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可 能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控 标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。 ❖ 第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌， 并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入 污染。 ❖ 第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物 污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求： ❖ （一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较 大偏差后的产品； ❖ （二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样； ❖ （三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次 灭菌设备中抽取。
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二、GMP法规对无菌药品微生物的控制
❖ 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使 无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受 培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对 他们进行特别详细的指导和监督。 ❖ 第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取 纠偏措施的相关记录。 ❖ 第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中 应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。 ❖ 第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程 中，不得使用此类容器和物料。 ❖ 第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 ❖ 第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。
金黄色葡萄球菌 [CMCC (B)26003]---是革兰氏阳性菌的代表，可引起许多严重感染。
金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、 伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。
白色念珠菌[CMCC(F)98001]---白色念珠菌可侵犯人体许多部位，可引起：1.皮肤念珠
无菌、注射剂
❖ (一). 什么是无菌药品？ ❖ 无菌指没有或的微生物。
❖ 药品GMP指南中介绍，无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检
查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌 混悬剂等。
❖ (二). 什么是注射剂？
❖ 注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成供注入体内的无菌制剂。
❖ 注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。
造相似的革兰阴性杆菌。它是人类食物中毒的主要病原之一。肠道致病菌，常常因为误食 不洁食物引起，感染者出现严重腹泻。由沙门氏菌引起的疾病主要分两大类：一类是伤寒 和副伤寒，另一类是急性肠胃炎。
❖ 铜绿假单胞菌 [CMCC (B)10104]---原称绿脓杆菌。在自然界分布广泛，为土壤中存在
的最常见的细菌之一。铜绿假单胞菌有多种产物有致病性，其内毒素是引起脓毒综合征或 系统炎症反应综合征(SIRS)的关键因子。本菌为条件致病菌，是医院内感染的主要病原菌 之一。常引起术后伤口感染。本菌引起的感染病灶可导致血行散播，而发生菌血症和败血 症。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。
Βιβλιοθήκη Baidu生物
❖ 一). 什么是微生物 ❖ 微生物是一类肉眼不能直接看见，必须借助光学显微镜或
电子显微镜放大几百倍、几千倍甚至几万倍才能观察到的 微小生物的总称。 ❖ 微生物具有形体微小、结构简单；繁殖迅速、容易变异； 种类繁多、分布广泛等特点。
细菌内毒素
❖ 内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖。脂多糖 对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌 细胞后才释放出来，所以叫做内毒素。又称之为"热原"。单位Eu/ml。 其毒性成分主要为类脂质A。内毒素位于细胞壁的最外层、覆盖于细 胞壁的黏肽上。各种细菌的内毒素的毒性作用可引起发热、微循环障 碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等。