手性分子的拆分技术

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手性分子的拆分技术

郝婷玉 57 15级材料工程

摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。

关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物

手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有

30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。

单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多

数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有65% 的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。

迄今, 手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法

对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。这就是所谓的机械拆分法。机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。Wynbery 等[4]用（ - ）-α- 蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生产的意义不大。

接种结晶拆分法是机械拆分法的改进。在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中，加入适量的某一对映体的晶种，适当冷却，则相当量的这一旋光性的对映体从外消旋混合物中析出。交替加入两种对映体晶种，可以获得两种对映体分子。对于不生成外消旋混合物的化合物，将其转化成盐，往往可以满足要求，接种结晶拆分法工艺简单，成本较低且效果较好，因此是比较理想的大规模拆分方法，目前该法已经应用在大规模生产氯霉素、（ - ）- 薄荷醇以及抗高血压药甲基多巴等手性药物上。据统计，这种选择性接种结

晶法占规模等于或者大于1 kg 的生产总量的1/5 [5]。但是在生产过程中为了使外消旋混合物饱和，必须采用间断式结晶，这无疑延长了生产的周期，增加了生产成本。

2.化学拆分法

经典成盐拆分

化学拆分法是通过化学反应的方法，用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转化为非对映异构体，然后利用非对映体之间物理性质和化学性质的不同将两者分开。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。合适的拆分剂应该易与对映体生成非对映体，且溶解度差别较大，经拆分后，又易再生还原为原来的对映体。虽然这种方法一直被作为重要的拆分方法，但其局限性也很明显：（1）拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（ 3 ）适用于手性拆分的化合物的类型不多。近年来，随着主- 客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。

包结拆分

由日本化学家 Toda 教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。此法主要利用主- 客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一个对映异构体形成稳定的包结络合物（ inclusion complex ）而析出，从而实现对映体的分离[7]。由于主- 客体分子之间不发生任何化学反应，因而很容易通过溶剂交换过程以及逐级蒸馏等手段实现主体与客体的分离，使得溶剂可以重复使用。因此，包结拆分操作简单、成本低廉、易于规模生产、具有很高的生产价值。光学纯的联二苯酚的制备一直是一个难题，但最近 M erck 公司的Cai 等[8] 采用乙氰为拆分溶剂，使用略过量的氯化 N - 苄基辛可尼定作为手性主体，与 R -（ + ）- 联二苯酚形成包结晶体，留在母液中的S

-（ - ）- 联二苯酚的光学纯度可以达到99 % e .e ，包结晶体通过甲醇萃取不但可交换得到手性主体，还可以进一步提高 R -（ + ）- 联二苯酚的光学纯度（ >99 .8 % e .e ）。这种方法极易放大，具有良好的工业应用前景。

组合拆分

随着组合化学在药物先导化合物筛选中的作用日益显着，人们开始将组合方法引入手性拆分剂的设计和筛选之中。W ynberg[9]首次将组合方法应用于化学拆分中，他们设计了一系列芳香环取代的衍生物组成不同的拆分剂家族。研究表明这类拆分剂的组合几乎能以高的收率和近于100 % e .e 与所有的实验消旋体迅速地形成非对映体的结晶，这在拆分方法学上是一个重大的突破。

3.动力学拆分法

动力学拆分方法的原理是在手性试剂和催化剂的作用下，利用对映体反应速度的不同而达到手性化合物的分离目的[10]。尽管动力学拆分方法与结晶拆分方法相比有许多优点，但是其自身也存在着不足之处。传统的动力学拆分方法拆分得到的光学纯产物的最大收率只有50% ，另一半对映异构体废弃，造成原料的浪费，生产成本的提高，甚至对环境的污染。为了克服这些缺点，人们开发并研究了动态拆分法。该方法具有原子经济性、环境友好等优点。

动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手性中间体的动态平衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另外一种对映异构体，可以达到最大限度拆分得到单一手性化合物的目的。

动态动力学拆分(DKR)是将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合[11-17]。在拆分过程中利用某一反应底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点，在动力学拆